专利名称：从反应活性的有机酸衍生物制备头孢菌素化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备作为抗菌素的头孢菌素化合物的新方法。更明确地说，是涉及制备头孢烯衍生物的新方法。该衍生物由在头孢烯核的7-位上有2-[氨基噻(二)唑基]-2甲氧基亚氨基乙酰氨基的下列通式(Ⅰ)代表该新方法的特征为具有下列通式(Ⅱ)(在下文内被称作为“活性有机酸衍生物)的，活性的噻(二)唑乙酸的硫代磷酸酯与7-ACA(7-氨基头孢菌酸)衍生物进行酰化反应
其中，R1代表羧基或被保护的羧基，该基团可与碱金属离子(M+)如钠成为-COO-M+盐，或者当R2有一个带正电荷取代基，如吡啶鎓，嘧啶鎓或噻唑鎓时表示-COO-基团。
R2代表氢，酰氧甲基，杂环甲基或杂环硫代甲基，且这些基团可带有适当的取代基，R3代表氢或氨基保护基，R4代表C1-C4烷基或苯基，或与其可连接的氧或磷原子一同构成五元或六元杂环，并且Q代表N或CH。
在以前的出版物及专利说明书中已描述了许多种制备β-内酰胺抗菌素的方法。这些方法通常是从下列通式(A)所代表的有机酸来制备β-内酰胺抗菌素的;
其中R3及Q的定义同前所述，该方法是将该酸转化为相应的反应活性衍生物，随后与β-内酰胺核上的氨基进行酰化反应。
上述以前的方法中已知的反应活性衍生物包括酰氯，活性酯，活性酰胺，混合酸酐等等。然而，酰氯或混合酸酐形式的活性衍生物是在剧烈的反应条件下制备的，并且是不稳定的，因而最好是不经分离而在原反应器中进行酰化反应，这或许是产生副产物的主要原因。另外，活性酯和活性酰胺也有缺点，即制备的收率低，反应性低而需很长的反应时间，还有反应的副产物，例如，羟基衍生物如1-羟基苯并三唑及硫醇衍生物，如2-巯基苯并噻唑很难被除去。
因此，本发明人继续研究，以求找到一个方法来克服上述已知活性衍生物所遇到的难题，并且能成功地制备具有合适的反应性和稳定性的新颖活性衍生物，该方法为高收率的和高纯度的，是从硫代氯磷酸酯衍生物的式(A)有机酸按便利的方法制备的(见Korean Patent Application No.93-6008，Lucky有限公司申请，日期为1993年4月10日)。进一步地，我们现在已发现可以从所述的活性有机酸衍生物很经济地制备作为抗菌素的式(Ⅰ)头孢烯衍生物，并由此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一个新颖的制备上述定义的通式(Ⅰ)所代表的头孢烯衍生物的方法。
本发明进一步地目的是提供一种新颖的制备上述定义的头孢烯衍生物的方法，该方法是从上述定义的具有通式(Ⅱ)的活性噻(二)唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物作为开始物的。
上文概括了本发明的某些更为恰当的目的。这些目的应作为仅仅是对本发明某些恰当的特性及应用所作的说明。通过以不同的方式来应用公开的本发明或在公开的范围内对本发明进行改良，将会获得许多其它的收益。相应地，本发明中其它的目的及对其更全面的理解也可认为是本发明的公开部分，而这些是在本发明的权利要求所定义的范围之外的。
在一个方面，本发明涉及新的制备由下列通式(Ⅰ)所表示的头孢烯衍生物的方法，其特征在于将具式(Ⅱ)的活性噻(二)唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物与式(Ⅲ)7-ACA衍生物在溶剂及碱的存在下，按下列方案进行酰化反应反应方案
在上述反应方案中，R1代表羧基或被保护的羧基，该基团可与碱金属离子(M+)如钠成为-COO-M+盐，或者当R2有一个带正电荷取代基，如吡啶鎓，嘧啶鎓或噻唑鎓时表示-COO-基团。
R2代表氢，酰氧甲基，杂环甲基或杂环硫代甲基，且这些基团可带有适当的取代基，R3代表氢或氨基保护基，R4代表C1-C4烷基或苯基，或与其可连接的氧或磷原子一同构成五元或六元杂环，并且Q代表N或CH。
在本发明说明书中使用的术语“酰氧甲基”中“酰基”的定义包括任何在β-内酰胺领域中公认的酰基，例如，氨甲酰基，脂肪性酰基，具有芳环或杂环的酰基等，较可取的酰基实例包括C1-C4烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等，特别是C1-C2烷酰基。
在术语“杂环甲基”及“杂环硫甲基”中，“杂环”的定义可以包括饱和的或不饱和的含有至少一个选自氮，氧和硫的杂原子的3至7员单环，或由一个或多个上述定义的单环稠合成的多环。所述杂环的典型实例有吡咯烷基，咪唑啉基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉基，噻唑烷基，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，咪啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基等)，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，(例如，1，2，4-恶二唑基，等)，噻唑基，噻唑啉基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基)，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，中氮茚基，苯并三唑基，四唑吡啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并恶唑基，苯并噻唑基等，在它们的环中可有一个正电荷，如有可能，可为吡啶鎓，咪啶鎓，噻唑鎓等，其也可被1-4个合适的取代基所取代。在此情况中，合适取代基的实例包括C1-C4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，等)，C2-C4链烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1，3-丁二烯基等)，C2-C4炔基(例如，乙炔基，1-或2-丙炔基等)，C3-C6环烷基(例如，环丙基，环戊基等)，卤素(例如，氯，氟，碘等)，取代的或未取代的氨基(例如，氨基，甲氨基，乙氨基，N，N-甲氨基，N，N-二乙氨基，等)，苯基(未取代的或被羟基所取代的)等。
本发明方法的特色是采用具有适当的反应性和稳定性的式(Ⅱ)化合物，作为活性有机酸衍生物，并因此能广泛地用于合成目前已知的在头孢烯核7-位上有2-[氨基噻(二)唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰氨基基团的头孢菌素化合物。
在本发明方法的反应中，采用相对于式Ⅲ化合物稍微过量的式(Ⅱ)活性有机酸衍生物对于使反应完全是十分有利的。通常，可以采用相对于式(Ⅲ)化合物1.0-1.5当量的式(Ⅱ)活性有机酸衍生物。然而，从促使反应完全和经济价值的角度而言，较可取的是采用相对于式(Ⅲ)化合物1.0-1.2当量的式(Ⅱ)活性有机酸衍生物。
本发明的反应中所用的碱，既可是无机碱也可是有机碱，为此，可用的无机碱包括碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾等;有机碱有三级胺如三乙胺，三正丁胺，二异丙基乙基胺，吡啶N，N-二甲基苯胺等。其中，较可取的有碳酸氢钠，三乙胺，三正丁基胺等。
尽管碱的用量取决于取代基R2的类型，通常碱用量为式(Ⅲ)化合物的1.5-3.5当量，较可取的为2.0-3.0当量。
关于本发明在反应中所用的溶剂，可分别采用下列任意的极性或非极性溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二恶烷，四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，醇如甲醇，乙醇，异丙醇，水等。特别是上述醇类之一可被有效地利用。然而，为了调节反应性和分离反应产物，也可有效地采用上述溶剂中的二或多种溶剂组成的混合溶剂，例如，醇-水，四氢呋喃-水，N，N-二甲基乙酰胺基-二氯甲烷等混合溶剂。
尽管溶剂的用量未作苛求，但通常采用8-50ml的量(相对于10mmol起始物)，较可取的为10-30ml。
在本发明中对反应温度不应加以限制，除非所选择的温度明显地不利而影响了本发明的反应。然而，反应通常是在0-30℃下进行2-6小时后完成的，特别是在20-25℃的室温范围内能较容易地制备所需的化合物。
在上述反应方案中，当R3为氨基保护基时，如有必要，在制得酰化化合物后，可经去保护反应除去保护基，获得所需的R3为氢的式(Ⅰ)化合物。
可用韩国专利申请(Korean Patent Aplication)No.93-6008中所述方法很容易地制备在本发明中作为起始化合物式(Ⅱ)的活性有机酸衍生物。式(Ⅱ)化合物具有独特的物理化学性质，因而在极性或非极性溶剂中具有良好的溶解性。式(Ⅱ)化合物还有高度的稳定性，因而在溶于上述溶剂而成溶液状态时，即使用酸，碱或中性水洗涤也不会分解为有机酸。另外，当用活性有机酸衍生物(式Ⅱ)与β-内酰胺核上的氨基进行酰化反应时，可在温和的条件下进行，所产生的副产物硫代磷酸酯衍生物是溶于水层中的，因而，可以很容易地将其除去。
另外，在本发明的反应中，尽管式(Ⅱ)化合物在R3基团被氨基保护基保护后可以被酰化，但是在式(Ⅱ)化合物未被氨基保护基保护的情况下也可进行酰化反应，而没有任何限制。因此，根据本发明当此方法被用于工业规模制备式(Ⅰ)化合物时，其具有极大的优点，即最终的β-内酰胺抗菌素很容易地被合成，且收率好，纯度高。
根据本发明可制备的典型化合物有3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟);7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢噻肟嗪);7-[[α-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟唑);7-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢去甲噻肟钠)，7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，3-双环戊烯并吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(Cefpirome);7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基-3-(1-甲基吡咯鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(Cefepime);7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-1-甲基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-1-甲基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-1-乙基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，4，6-三氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-1，5-二甲基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基-1-甲基嘧啶翁-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基-1-乙基嘧啶鎓-4-基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯，7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基-3-乙基嘧啶鎓-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基-3-甲基嘧啶鎓-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基-1-甲基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基-1-甲基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4-氨基-1-甲基嘧啶翁-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4-氨基-1-甲基嘧啶翁-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4-氨基-1-氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，4，5-三氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(4-氨基-1-甲基-6-(N，N-二甲基)氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(1，4，5，6-四氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，4-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，4-二氨基-5-乙基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，4-二氨基-6-(N-甲基)氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，4-二氨基-6-(N-甲基)氨基嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(3，4-二氨基-3，5，6，7-四氢环戊并嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2-氨基-1-甲基1，5，6，7-四氢环戊并嘧啶翁-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1，2-二氨基-1-甲基1，5，6，7-四氢环戊并嘧啶鎓-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(7-氨基-1-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-C]嘧啶翁-5-]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;或7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1-甲基[1，3]咪唑并[1，2-C]嘧啶翁-5-基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。
在下文中，将用实例来更明确的描述本发明。然而由于本发明的特征在于如何使用具式(Ⅱ)的化合物的活性有机酸衍生物来制备所需的前述化合物，因此，本发明的技术范围不应仅限于下列实例，除非本发明的这种特性构成改变了。
制备实例二乙基硫代磷酰基(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯的制备将(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨乙酸(20.1g)，三正丁基胺(24.10g)及1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(0.11g)悬浮于干燥的CH2Cl2(200ml)中，然后，维持溶液温度0-5℃，在有氮气存在下，于20分钟内将二乙基硫代氯磷酸酯(24.52g)加入其中。混合物继续搅拌2小时。反应完毕后，加入蒸馏水(300ml)，混合物再搅拌5分钟，分出有机层，依次用5%NaHCO3溶液(300ml)，饱和盐水(300ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸馏，向浓缩液中加入正己烷(400ml)固化产品，过滤，用正己烷(100ml)洗涤，干燥，得33.2g(产率94.0%)标题化合物，其为灰黄色固体。
熔点87-88℃NMR(δ，CDCl3)1.38(t，6H)，4.05(S，3H)，4.31(m，4H)，5.49(bs，2H)，6.87(S，1H)。
实例13-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)的制备将蒸馏水(200ml)和四氢呋喃(200ml)装入1l圆底烧瓶中，搅拌下依次加入7-氨基头孢菌酸(54.46g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(77.74g)。加入三正丁基胺(74.15g)后，反应混合物搅拌3小时，其间保持温度20-25℃，然后用12%的Na2CO3溶液(453g)和乙酸乙酯(100ml)提取，除去有机层，分出的水层再用乙酸乙酯(100ml)提取，除去有机层。水层用20%的硫酸调pH至6。向此中性溶液中加入活性炭(10g)，混合物搅拌30分钟，过滤。滤液用NaCl饱和，加入20%的硫酸水溶液使上述饱和溶液的pH达到4。加入小量标题化合物后，混合物再用20%的硫酸溶液调pH至2.5，结晶完全析出，用水洗涤，干燥，得83.8g(产率92%)标题化合物，其为灰黄色固体。
HPLC纯度98.5%实例23-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)制备将蒸馏水(200ml)，7-氨基头孢菌酸(54.46g)和NaHCO3(33.6g)加到1l圆烧瓶中，搅拌下使之于室温下完全溶解。向此溶液中加入THF(200ml)以及二乙基硫代磷酸基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(77.74g)。混合物于20-25℃下搅拌5小时。反应混合物用乙酸酯(100ml)提取，除去有机层，分出的水层再用乙酸乙酯(100ml)提取，除去有机层。水层用20%的硫酸调pH至6。向此中性溶液中加入活性炭(10g)，混合物搅拌30分钟，过滤。滤液用NaCl饱和，加入20%的硫酸水溶液使上述饱和溶液的pH达到4。加入小量标题化合物后，混合物再用20%的硫酸溶液调pH至2.5，结晶完全析出，用水洗涤，干燥，得81.07g(产率89%)标题化合物，其为灰黄色固体。
HPLC纯度98.6%实例33-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)的制备按照与实例2相同的方法，除了用三乙胺(40.48g)代替NaHCO3外，得77.43g(产率85%)标题化合物。
HPLC纯度98.4%。
实例43-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)的制备按照与实例1相同的方法，除了用N，N-二甲基乙酰胺(100ml)和CH2Cl2(400ml)代替蒸馏水和THF，以及用CH2Cl2(100ml)代替乙酸乙酯作提取溶剂外，得82.03g(产率90%)标题化合物。
HPLC纯度98.6%。
实例53-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)的制备将95%的乙醇(400ml)装入1L圆烧瓶中，搅拌下向其中依次加入7-氨基头孢菌酸(54.46g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(77.74g)。加入三乙胺(40.48g)后，将混合物温度保持在20-25℃下，搅拌3小时，然后加入用95%乙醇(200ml)稀释的浓盐酸(31.25g)。混合物剧烈搅拌1小时，使结晶完全析出，过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得83.9g(产率92%)标题化合物，其为白色固体。
HPLC纯度98.6%实例63-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基]-乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)的制备按照与实例5相同的方法，除了用蒸馏水(100ml)和异丙醇(400ml)代替乙醇外，得82.0g(产率90%)标题化合物。
HPLC纯度98.4%。
实例77-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[1，2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟)的制备将蒸馏水(200ml)和四氢呋喃(200ml)装入1L的圆烧瓶中，然后于搅拌下依次加入7-氨基-3-[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(37.1g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三正丁基胺(55.7g)。使之温度保持在20-25℃下，搅拌3小时，然后加入甲苯溶液(200ml)除去有机层，水层用20%的硫酸调pH至3。含有沉淀产生的溶液在冰浴冷却下彻底搅拌1小时，反应产物经过滤，水洗，然后干燥，得50.7g(产率91.5%)标题化合物。
HPLC纯度99.3%实例87-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻三嗪)的制备将95%乙醇(400ml))装入1L的圆烧瓶中，搅拌下依次加入7-氨基-3-[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(37.1g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三正丁基胺(30.36)。将混合物温度保持在20-25℃下搅拌3小时，然后加入用95%乙醇(200ml)稀释的浓盐酸(26.04g)，于冰浴下含有沉淀产物的溶液彻底搅拌1小时，过滤产品，用水洗涤，干燥，得50.7g(产率91.5%)标题化合物。
HPLC纯度99.3%实例97-[[2-(2-氨基-4-噻唑-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟唑)的制备将蒸馏水(100ml)，7-氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(32.8g)和NaHCO3(16.8g)加到1L圆烧瓶中，混合物于室温搅拌下完全溶解。然后将溶于THF(100ml)中的二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)加入其中，混合物于20-25℃下搅拌5小时。向其中加入乙酸乙酯(2×100ml)，分出有机层，水层用2N盐酸调pH至3.1，冰浴下搅拌1小时，过滤生成的沉淀，水洗，干燥得46.3g(产率90.6%)标题化合物。
HPLC纯度99.4%实例107-[[(2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟唑)的制备将95%乙醇(400ml)加入1L圆烧瓶中，然后于搅拌下依次加入7-氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(32.8g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)以及三乙胺(20.24g)。反应混合物于20-25℃下搅拌5小时。然后加入用95%乙醇(200ml)稀释的浓盐酸(15.63g)。反应混合物于冰浴下搅拌1小时，过滤生成的沉淀，水洗，干燥得46.3g(产率90.6%)标题化合物。
HPLC纯度99.4%实例117-[[(2-(2-氨基亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟唑)的制备向1L圆烧瓶中加入蒸馏水(100ml)，7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(20g)，以及NaHCO3(16.8g)，混合物于室温下搅拌使之完全溶解。然后将溶于THF(100ml)中的二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)加入其中，混合物于20-25℃下搅拌5小时，加入乙酸乙酯(2×100ml)，分出有机层，水层用2N盐酸调至pH3，冰浴下搅拌1小时，过滤生成的沉淀，水洗，干燥得35.8g(产率93.4%)标题化合物。
HPLC纯度98.4%实例127-[[(2-(2-氨基亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻肟钠)的制备将95%乙醇(400ml)装入1L圆烧瓶中，搅拌下依次加入7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(20g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三乙胺(20.24g)。混合物于20-25℃下搅拌5小时，加入用95%乙醇(200ml)稀释的浓盐酸(15.63g)，混合物于冰浴下搅拌1小时，过滤生成的沉淀，水洗，干燥得35.8g(产率93.4%)标题化合物。
HPLC纯度98.4%实例137-[[2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，3-环戊烯吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(Cefpirome)硫酸盐的制备将蒸馏水(100ml)和THF(100ml)加入1L圆烧瓶中，然后于搅拌下依次加入7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(45.9g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三乙胺(37.2g)。保护温度在20-25℃之间，温度物搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯(2×100ml)，除去有机层，用20%的硫酸溶液调水层pH至1.2，向此溶液中慢慢加入乙醇(300ml)，其间温度保持在0-5℃，混合物再搅拌1小时。过滤生成的沉淀，水洗干燥得47.1g(产率76.9%)标题化合物。
HPLC纯度98.1%实例147-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，3-环戊烯吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(Cefpirome)硫酸盐的制备将95%乙醇(400ml)加入1L圆烧瓶中，然后于搅拌下依次加入7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(45.9g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三乙胺(20.2g)。将温度保持在20-25℃之间，温度物搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯(300ml)，稀释的浓硫酸(12.25g)，混合物再于0-5℃下搅拌1小时，过滤生成的沉淀，水洗干燥得47.1g(产率76.9%)标题化合物。
HPLC纯度98.1%实例157-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，3-环戊烯吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(Cefpirome)硫酸盐的制备将蒸馏水(100ml)和THF(100ml)加入1L圆烧瓶中，然后于搅拌下依次加入7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(45.9g)，二乙基硫代磷酰基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三乙胺(20.2g)。温度保持在20-25℃之间，混合物搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯(2×100ml)，除去有机层。向水层中加入活性炭(5g)，混合物搅拌30分钟后过滤，用20%的硫酸溶液调水层pH至1.2，向此溶液中慢慢加入乙醇(400ml)，其间温度保持在0-5℃，混合物再搅拌1小时。过滤生成的沉淀，水洗干燥得47.1g(产率78%)标题化合物。
HPLC纯度97.1%实例167-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1-甲基吡咯鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(Cefepime)硫酸盐的制备将95%乙醇(400ml)加入1L圆烧瓶中，然后于搅拌下依次加入7-氨基-3-(1-甲基吡咯翁甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯氢碘酸盐(43.4g)，二乙基硫代磷酸基-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸酯(38.8g)和三乙胺(20.2g)，混合物于20-25℃搅拌4小时，加入活性碳(5g)，然后再搅拌30分钟，过滤，向滤液中加入用95%乙醇(400ml)稀释的浓硫酸(12.25g)，混合物搅拌1小时，其间温度保持在0-5℃，过滤生成的沉淀，水洗，干燥，得45.1g(产率78%)标题化合物。
HPLC纯度97.1%尽管以较好的形式并带一定的特殊性对本发明作了叙述，在本发明所公开的技术方面的可取形式，被技术熟练者所赏识，这种可取形式仅通过实例的办法，在叙述部分的结构，组合和排列细节上的无数变化可被采用，而不背离本发明的精神和范围。
权利要求
1.制备具下列式(Ⅰ)的头孢烯衍生物的方法 其中R1代表羧基或被保护的羧基基团，其可与碱金属阳离子(M+)，例如钠，形成盐-COO-M+，或当R2具有带有正性电荷的取代基时，如吡啶鎓，嘧啶鎓或噻唑鎓时，为-COO-基团，R2代表氢，酰氧甲基，杂环甲基或杂环硫甲基，其任何一个可被合适的基团取代，R3代表氢或氨基保护基团，R4代表C1-C4烷基或苯基，或与相邻的氧或磷原子一起构成5-或6-元杂环，且Q代表N或CH，其特征为在有溶剂和碱存在下，具有下列通式(Ⅱ)的活性噻(二)唑乙酸硫代 磷酸酯衍生物，其中R3，R4和Q的定义同上，被具下列通式(Ⅲ)的7-ACA衍生物酰化 其中R1和R2的定义同上。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，具式(Ⅰ)的头孢烯衍生物为3-乙酰氧甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸;7-[[α-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烯-4-羧酸;7-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸;7-[[2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(2，3-双戊环烯吡啶翁甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯;或7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-(1-甲基吡咯翁甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。
3.权利要求1所述的方法，其特征为溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二恶烷，THF，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，醇类和水，或上述两种或多种溶剂的混合物。
4.权利要求3所述方法，其特征为溶剂是醇性溶剂或醇-水混合溶剂。
5.权利要求4所述方法，其特征为醇为甲醇，乙醇，异丙醇。
6.权利要求1所述方法，其特征为碱选自碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及叔胺。
7.权利要求6所述方法，其特征为碱为碳酸氢钠，三乙胺或三正丁胺。
8.权利要求6所述方法，其特征为相对于式Ⅲ化合物，所用碱的量为1.5-3.5当量。
9.权利要求8所述方法，其特征为相对于式Ⅲ化合物，所用碱的量为2.0-3.0当量。
10.权利要求1-9中任何一个方法，其特征为反应温度在0-30℃之间。
11.权利要求10所述方法，其特征为反应温度在20-25℃之间。
12.权利要求1-9中任何一个方法，其特征在于相对于式(Ⅲ)化合物，式Ⅱ化合物的活性衍生物的用量为1.0-1.2当量。
全文摘要
本发明提供了制备具有上列通式(I)的头孢烯衍生物的方法，式中各基团定义及该方法的详细描述见说明书。
文档编号A61P31/04GK1111633SQ9410655
公开日1995年11月15日 申请日期1994年6月9日 优先权日1993年6月10日
发明者金圣谦, 林钟灿, 金星年, 吴熙明, 金禹顕 申请人:株式会社乐喜