专利名称:新的苯并二氢吡喃衍生物和其制备方法
本发明涉及新的5-羟基-3-氨基苯并二氢吡喃及其对映异构体和盐，以及制备这些化合物及其用于制备5-羟基-3-氨基苯并二氢吡喃新的中间体的工艺。本发明还涉及含有所指化合物的药物制剂以及所指化合物在治疗中的应用。
本发明的任务之一是提供具有治疗价值的化合物，特别是对中枢神经系统(CNS)具有治疗作用地化合物。本发明的另一任务是提供对包括人在内的哺乳动物体内5-羟基色胺受体具有选择性作用的化合物。
在文献J.Med.Chem.Vol.27，1340-1343(1984)中，公开了6，7-二羟基-3-氨基苯并二氢吡喃，并指出该化合物在中枢神经系统具有多巴胺样作用。
欧洲专利0041488描述了结构式如下的萘满类化合物
式中Y为羟基，R1为具有1至8个碳原子的烷基，苄基或苯乙基，R2为氢或具有1至5个碳原子的烷基。经证实，这些化合物可作用于哺乳动物体内的5-羟基色胺神经元。
现已发现当把式Ⅰ化合物和对映异构体及其生理上可以接受的盐用于治疗中枢神经系统疾病时，可以收到意想不到的药理作用，对5-羟基色胺系统以及与之密切相关的系统尤其如此。式Ⅰ为
式中R1为具有1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基，或苯基烷基(其中苯环可以是取代的或未取代的，以及烷基有1-4个碳原子，R2代表氢或具有1-5个碳原子的烷基，或者R1和R2一起形成含有1至2个杂原子(选自N，O，S)的饱和或不饱和5-或6-元环。
因此，本发明提供了可用于治疗与5-羟色胺调节有关的症状和疾病的化合物，对映异构体及其生理上可以接受的盐，上述症状和疾病包括抑郁症，焦虑，厌食，老年性痴呆，早老性痴呆，高血压，termoregulator和性功能紊乱。本发明的另一方面涉及上述化合物及其盐在止痛中的应用。
式Ⅰ中烷基代表含1-5个碳原子的直链，支链和环烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，环丙基，环丁基，环戊基，烯丙基，丁烯基或戊烯基。
式Ⅰ中可取代的苯基烷基代表取代的或未取代的苯基烷基，式中烷基为含1-4个碳原子的直链或支链烷基，芳香环可由一个或多个下列基团，最好是在间位和/或对位取代氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，羟基，甲氧基或乙氧基。
由R1，R2和氮原子形成的以及含N，O，S的适宜的5-或6-元环结构的实例有哌嗪和吗啉。
本发明化合物在其含氧环上有一不对称碳原子，即与氮原子相邻的环内碳原子。因此，这些化合物以两个旋光异构体，即，对映异构体存在。纯净的对映异构体两者，外消旋混合物(各对映异构体分别为50%)，以及两者的不均等混合物均属本发明范围之内。这些化合物的治疗作用可归因于所存在的对映异构体两者或其中任何一个，但在程度上有大有小。
有机酸和无机酸两者均可用来形成本发明化合物在生理上可以接受的非毒性酸加成盐。具体的酸有硫酸，硝酸，磷酸，草酸，盐酸，溴氢酸，柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸双羟萘酸(pamoic acid)，乙烷二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，环己基氨磺酸，富马酸，马来酸，苯甲酸。以本领域众所周知的方法，很容易制得这些盐。
可取的化合物为式中R1是具有2-3个碳原子烷基，R2是氢或具有2-3个碳原子烷基的那些化合物。式中R1为正丙基，R2为氢，乙基或正丙基的化合物则更佳。
前文提及的某些作为起始原料的中间体及其制备方法是已知的。但是，某些作为起始原料的中间体则是新化合物，由此构成了本发明的另一方面。因此，从这一角度来看，本发明涉及下式ⅠA新化合物，所说化合物的对映异构体和它们的盐，以及制备所说化合物或盐的方法，式ⅠA为
式中R4是氢或含有1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基或者是由取代的或未取代的苯环及含1-4个碳原子的烷基组成的苯基烷基，R3是氢或含有1-5个碳原子饱和或不饱和烷基或是由取代的或未取代的苯环和含1-4个碳原子烷基组成的苯基烷基，R2是氢或含1-5个碳原子的烷基，或R2和R3一起形成含有1或2个杂原子(选自N，O，S)的5-或6-元环，其前提是当R4为氢时R3为氢。可取的中间体是式中R4为甲基的化合物。
某些式ⅠA化合物可作用于CNS中的5-HT系统，并同样可用来治疗对于式Ⅰ化合物所限定的那些疾病。
采用构成本发明的另一方面的下列方法之一即可制得本发明化合物。
a)使式Ⅱ醚断键形成式Ⅰ化合物。用酸性亲核试剂(如含水HBr，或HBr/CH3CO2H，BBr3，AICI3，吡啶-HCl或(CH3)3SiI)，或者用碱性亲核试剂(如CH3C6H4-S-或C2H5-S-)处理式Ⅱ化合物便可实现这一断键。式Ⅱ为
式中Ra代表烷烃残基，最好是含1-5个碳原子的烷基，苄基或丙烯基并且R1和R2的定义同式Ⅰ所述。当R4为苄基时，通过还原反应，最好是以pd或pto2作催化剂的氢化反应，也可实现这一断键。
b)用适宜的烷化剂将氮原子烷基化，即将式Ⅲ化合物烷化成为式Ⅱ化合物。式Ⅲ为
式中Ra定义同式Ⅱ，Rb或是R1或是R2，并且R1和R2定义同式Ⅰ所述。因此，可以在有机溶剂(如乙腈或丙酮)中，在碱(如K2CO3或NaOH)存在下，用下列试剂处理式中Rb为R2的起始化合物，这些试剂有卤代烷，卤代苄或苯乙基卤或对甲苯磺酸R1X1，其中X1代表Cl，Br，或I
或者可以用羧酸NaBH4复合物ReCOOHNaBH4(式中Re的定义由Re-CH2-等于R1的关系式所限定)处理所说的起始化合物。欲得到式中R1和R2至少有一个为甲基的式Ⅰ化合物时，用甲醛-Na(CN)BH3混合物，或者用甲醛和甲酸，处理式Ⅲ化合物便可完成该烷基化反应。c)式Ⅳ酰胺的还原反应，即，在醚或四氢呋喃中用氢化物还原剂如
LiAlH4，或者在四氢呋喃中用BH3，处理式Ⅳ酰胺使之成为式Ⅰ或LA化合物，式Ⅳ为
式中R4是氢或R1，Rc是氢或R1(R1的定义如式Ⅰ中所述)，Rd是氢或具有1至4个碳原子的烷基。d)用如H2/pd处理式Ⅴ化合物，使之经催化还原成式Ⅲ化合物，式Ⅴ为
式中R4和Rb定义如前。当R4和Rb为适宜的取代基时，所得产物也可满足式Ⅰ或ⅠA的要求。
e)通过将X基团取代成羟基使式Ⅵ化合物转化成式Ⅰ化合物，式Ⅵ为
式中X代表SO3H，Cl，或NH2，R1和R2定义如前。当X是SO3H或Cl时，用强碱在加热条件下处理式Ⅵ化合物，所说的反应即可完成，更准确地说，当X为SO3H时，用碱金属如KOH，当X是Cl时，用强碱水溶液如NaOH或KOH。
当X是NH2时，用亚硝酸水溶液处理式Ⅵ使之形成中间体重氮化合物，然后在水中进行水解，前述反应即可完成。f)通过还原反应将式Ⅶ转化成式Ⅰ或ⅠA化合物，式Ⅶ如所示带有或
C1-C2或C2-C3双键的烯胺，或亚胺碱(没有R2)或带有C2-N双键的鎓盐(immonium salt)如ClO4或BF4-)，最好是用PtO2或Pd作催化剂进行催化氢化，式Ⅶ为
式中R4，R1和R2定义如前。
所形成的游离碱可随后转化成它们的酸加成盐，所形成的酸加成盐又可以随之转化成相应的碱或其他酸加成盐。
由下文所述方法或本领域公知的方法，可以得到具有通式ⅠA结构的新的中间体。
ⅰ)用下述特定的方法可制得用于方法a)的结构式Ⅱ所示起始原料
式ⅡA化合物与L-或D-氯代胱氨酸进行酚烷化反应形成ⅡB化合物，后者与邻苯二甲酸酐反应形成式ⅡC化合物。化合物ⅡC经费一克酰化反应，最好是用氯化铝和亚硫酰氯(AlCl3/SOCl2)，环合成式ⅡD化合物，后者经催化氢化，最好使用H2/pd，还原成化合物ⅡE。然后用肼(H2N-NH2)使ⅡE化合物经去邻苯二甲酰化反应形成L-或D-型化合物ⅡF。鉴于要求得到仲胺或叔胺，最好用卤化烷的溴化烷将化合物ⅡF烷基化，成为化合物Ⅱ。
用下述方法可制得伯胺型式Ⅲ中间体。用卤代烷(如溴代烷)将式Ⅲ伯胺烷基化制得相应的仲胺或叔胺，由此形成所要求的胺，或者按下述方法制备
式ⅢA化合物在三氯乙酸(作为催化剂)存在下，与烷基乙烯基醚(如乙基乙烯基醚)反应，形成式ⅢB化合物，后者与在二甲基甲酰胺中的丁基锂(BuLi/DMF)反应，形成式ⅢC化合物，后者与HCl反应去掉保护基。化合物ⅢD在DABCO
中与丙烯腈进行1，4-加成，继之进行分子内缩合，形成式ⅢE化合物，然后将该化合物在碱性条件下水解成化合物ⅢF，并将其用RgOH酯化(式中Rg为适宜的烷基)，继之最好用H2/pd还原，形成化合物ⅢH。然后最好在三烷胺存在下，使用二苯基磷酸叠氮酯，使化合物ⅢH进行Curtius重排反应，继之加入苄醇并还原(H2/pd)为式Ⅲ伯胺。
式ⅢAa化合物经溴化成为式ⅢJ化合物，后者经费一克酰化反应(例如与ClCOCH2CH2Cl)形成式ⅢK化合物。然后化合物ⅢK在碳酸钾存在下环合成化合物ⅢL，后者在t-BuO-K+存在下与亚硝酸叔丁酯反应形成式ⅢM化合物，继之还原(最好用pd/BaSO4，LiAlH4)成为式1A伯胺。另外，化合物ⅢL用如异丙醇钠和LiAlH4，经Neber反应，直接形成式1A化合物。
ⅳ)
式ⅢJ化合物与一克分子比的乙烯腈进行1，4-加成反应形成化合物ⅢN，后者经水解(NaOH/KOH)成为化合物ⅢO。化合物ⅢO用PCl5/AlCl3进行费-克酰化反应形成式ⅢL化合物，后者随后与叔丁基腈和叔丁醇钾反应，继之进行还原或进行方法ⅲ)中所述的Neber反应，形成式ⅠA伯胺。
ⅴ)
式ⅢP化合物与一克分子比的氯化亚硝酸乙酯(ClCH2CH2NO2)反应形成式ⅢQ化合物，后者经催化氢化形成式1A伯胺。
ⅵ)
在亚硫酰氯存在下，使用重氮甲烷使式ⅢR化合物重氮化，形成式ⅢS化合物，后者与C2H5OBF3反应形成化合物ⅢT，将化合物ⅢT还原氨化形成式Ⅲ伯胺。
ⅶ)
在碱化期间用TL3+盐处理式ⅢO化合物，使之形成加合物ⅢU，后者环合成ⅢY，并通过甲苯磺酸酯和叠氮化合使之转化成ⅠA。
Ⅷ)
式ⅧA化合物经硝化形成式ⅧB化合物，将后者还原成式ⅠA伯胺。
式中L为离去基团(如氯，溴，或对甲苯磺酸根)的式ⅧC化合物经过与邻苯二甲酰亚胺钾的反应，随后用肼和H2/pd处理，形成式ⅠA伯胺。ⅹ)式Ⅳ所示用于方法c)的起始原料可由下述方法制得
式ⅣA化合物分三步反应经Neber重排形成式ⅣB化合物，该三步反应为a)与NH2OHXHCl反应，b)与甲苯磺酰氯反应，c)与C2H5ONa，HCl反应，然后用酰卤将式ⅣB酰化成化合物ⅣC，化合物ⅣC经催化氢化(H2/pd)形成式Ⅳ化合物。
Ⅺ)
式ⅢT化合物在乙酸或分子筛存在下与胺(如RcNH2)，或者在NaoH存在下与盐酸甲胺反应，形成亚胺中间体，后者经催化还原，最好使用PtO2或pd作催化剂，形成式ⅠA伯胺或仲胺。当要求叔胺时，化合物ⅠA在三乙胺存在下用羧酸氯化物酰化，继之还原，形成式Ⅳ化合物。
ⅹⅱ)式Ⅴ所示用于方法d)的起始原料可按上述方法制得，或者用苄基卤(如溴苄或氯苄)将式ⅠA伯胺苄基化，继之用LiAlH4将所得产物还原制得。ⅹⅲ)式Ⅶ所示用于方法f)的起始原料可用前文方法ⅹⅰ)所述方法制得。
本发明化合物的药物制剂构成了本发明的另一方面。
就临床应用而言，本发明化合物一般是以其药物制剂形式通过口服，直肠或注射给药，其制剂包括活性成份(或是游离碱，或是药物上可以接受的，非毒性的酸加成盐，如盐酸盐，乳酸盐，乙酸盐，氨基磺酸盐等)和与之相混合的药物上可以接受的载体。
因此，无论概括还是特指，凡是涉及本发明新化合物的术语都意味着包括游离胺碱和该游离碱的酸加成盐两者，采用这些术语的上下文(如在特定实施例中)与这一广域概念不符者除外。载体可以是固体，半固体或液体稀释剂或胶囊。这些药物制剂构成本发明的另一方面。通常，活性物质占制剂的0.1-99%(重量)，更特定的是用于注射剂时占注射剂的0.5-20%(重量)，在适于口服给药的制剂中占0.2-95%(重量)。
在用于口服的单位剂量固体剂型中含有本发明化合物的药物制剂最好含有2-95%(重量)的活性物质，在这些制剂中，所选化合物与固体细颗粒载体混合，然后冲压成片。这些载体包括乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉(如土豆淀粉，玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物，或明胶和润滑剂(如硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇蜡等)。如要求包衣片剂，可用糖浓缩液将按前述方法制得的片芯包衣，该糖浓缩液可以含有，如阿拉伯胶，明胶，滑石粉，二氧化钛等。另外，也可以用溶解在易挥发有机溶剂或有机溶剂混合物中的硝基纤维素给片剂包衣。
为了便于区别含不同活性物质或含不同量活性化合物的片剂，在包衣过程中可加入着色剂。
对于由明胶和，如甘油组成的软明胶胶囊(珍珠形密封胶囊)或相似的密封胶囊而言，可将活性物质与植物油预混合。硬明胶胶囊可以含有与固体细颗粒载体混合的细颗粒活性物质，这种载体包括乳糖，蔗糖，山梨醇糖，甘露醇糖，淀粉(如土豆淀粉，玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶。
用于口服的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂，例如，含有约0.2-20%(重量)本文所述活性物质的溶液，并用糖和乙醇，水，甘油及丙二醇的混合物调匀。这样的液体制剂可以任意地含有着色剂，增香剂，糖精以及作为增稠剂的羧甲基纤维素。
将活性物质的水溶性药物上可以接受的盐制成水溶液，其浓度最好是约0.5-10%(重量)，由此制得用于肠道外给药的注射液。这些溶液还可以含稳定剂和/或缓冲剂，并且可方便地制成各种剂量单位的针剂。
就治疗应用而言，本发明化合物适宜的日剂量为口服，100-5000mg，最好是500-3000mg。肠道外给药，0.5-500mg，最好是25-250mg。
下列实例对本发明作了进一步说明。
实例1 2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(4)
将3-甲氧基苯酚(1)(114.5g，0.92mol)，乙基乙烯基醚(99.8g，1.38mol)，三氯乙酸(3.01g，0.18mol)和氯仿(550ml)的混合物于室温搅拌20小时。用醚稀释该反应混合物，用0.5M的NaoH抽提两次，用盐水抽提一次。将有机层干燥(K2CO3)，蒸馏。所得1-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-3-甲氧基苯(2)无需进一步纯化。
于室温下，1小时内，将BuLi(1.6M于己烷中;76ml，0.122mol)滴加到1-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-3-甲氧基苯(2)(12.0g，0.061mol)的无水乙醚(120ml)混合物中，充氮下将该混合物搅拌2小时。于10℃，在1小时期间，缓慢地加入于无水醚(25ml)中的二甲基甲酰胺(14.3g，0.02mol)，并连续搅拌2小时。将该反应混合物倒在碎冰上，用醚提取3次，将有机层干燥(Na2SO4)，蒸馏，得到油状2-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-6-甲氧基苯甲醛(3)。将所得油(11.9g，53mmol)置于甲醇中，搅拌下滴加2-M的HCl。滤出沉淀产物2-羟基-6-甲氧基苯甲醛，在己烷中重结晶，m.p.72-73℃，收率10.6g(78%)。
实例2 3-氰基-5-甲氧基-1，2-苯并吡喃(5)
将2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(4)(1.0g，6.6mmol)，丙烯腈(1.74g，33.0mmol)和DABCO
(0.16g，1.5mmol)的混合物回流2小时，用氯仿(10ml)稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3提取两次，用稀HCl提取一次，用水提取一次。有机层用Na2SO4干燥，蒸馏，得到所需化合物，用EtOH-H2O(1∶1)重结晶，得0.73g(60%)，m.p.70.5-72.0℃。
实例3 5-甲氧基-1，2-苯并吡喃-3-羧酸(6)
将3-氰基-5-甲氧基-1，2-苯并吡喃(5)(25.0g，0.0133mol)置于60ml 10% NaOH水溶液中，充氮下，将该混合物回流2小时。将该溶液冷却，继之用盐酸(6M)酸化，得到25.1g(92%)所需化合物，用乙醇-H2O重结晶，得到黄色针状结晶产物m.p.220-222℃。
实例4 5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸(7)
5-甲氧基-1，2-苯并吡喃-3-羧酸(6)(30g;0.145mol)于乙醇(400ml)中，加入硫酸(5ml)作为催化剂，煮沸使之酯化。蒸掉过量的乙醇，用醚提取所得到的酯。经干燥，蒸馏后，用NMR将所得5-甲氧基-1，2-苯并吡喃-3-羧酸乙酯定性，并不经纯化用于下一步骤。然后在室温，常压下，用5%的pd/C将所得酯的溶液(10%乙醇溶液)进行氢化。当计算量的氢吸收完毕时(4小时)，将该温合物过滤，蒸除溶剂。将该酯用煮沸KOH(12g;0.213mol乙醇/水50+50)处理1小时。将该碱性溶液酸化，分离到白色结晶状所指饱和酸(7)，总收率为60%，(24g)，m.p171-173℃(从EtOH-H2O结晶)。
实例5 3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(8)
将5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸(7)(10.0g;0.048mol)，二苯基磷酸叠氮酯(16.6g，0.0603mol)，三乙胺(6.10g;0.0603mol)于苯(150ml)中的混合物回流下搅拌2小时。加入苄醇(6.52g;0.063mol)，再连续回流24小时。将混合物蒸馏，残余物溶解在甲苯中。将该溶液依次用5%柠檬酸，水，饱和NaHCO3，盐水洗涤。干燥，蒸馏，得到一油状物，用乙醚溶液结晶。将3-苄氧基羰基-5-甲氧基苯并二氢吡喃的结晶(6g;0.0192mol)溶于甲醇中。加入盐酸气甲醇(33ml;0.58M)溶液，和催化剂5%pd/C(3g)，将该混合物于室温，常压下氢化3小时。经过滤，蒸馏后，剩下的产物为无色粘油物。将该产物溶解在水中，经碱化后，用二氯甲烷提取游离碱。将该二氯甲烷溶液干燥，蒸馏后，将该油转化成其盐酸盐，用乙醇-醚重结晶，m.p.237-238℃，得6.0g(70%)。
实例6 5-甲氧基-3-丙胺基苯并二氢吡喃(9)
将碳酸钾(11.6g;0.084mol)和催化量的NaI加到3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(8)(2.0g;0.028mol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。于50℃，搅拌下，滴加1-溴丙烷(2.05g，0.017mol)。于50℃，连续搅拌5小时。将该混合物冷却，用水(300ml)稀释，该溶液用醚提取两次，经干燥(Na2SO4)后，蒸除有机溶剂，得到所需产物，收率为89%(6.6g)。使该产物以盐酸盐的形式沉淀，从乙醇/乙腈中重结晶。m.p.194-195℃。
实例7 3-二丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(11)
由3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(8)(2.8g;0.0156ml)，以与实例6所述相同的方法，得到了这一化合物。收得3.28g(碱)(80%)，其盐酸盐m.p.137-139℃(由乙醇-醚结晶)。
实例8 5-羟基-3-丙胺基苯并二氢吡喃(10)
用10分钟的时间，将BBr3(500mg;10mmol)的CH2Cl2溶液滴加到冰冷却的5-甲氧基-3-丙胺基苯并二氢吡喃(g)(150mg;0.5gmmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。再于0℃连续搅拌1小时，将该混合物倒在冰上，依次加入NaCl，浓NH4OH，NaCl，然后用CH2Cl2提取两次。收集有机相，干燥，蒸馏。将剩余的无色油状物制成其盐酸盐晶体。得量90mg(76%)(从乙醇-乙醚中结晶)m.p.172-174℃。
实例9 3-二丙基胺基-5-羟基苯并二氢吡喃(12)
由3-二丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(11)(1.85g;0.007mol)，以与实例8所述相同的方法，制得了该化合物，于0℃，搅拌5分钟后完成去甲基化反应，得量1.5g(碱)(86%)，其盐酸盐m.p.208-210℃(由乙腈结晶)。
实例10 (-)-3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(13)
将等克分子量的L(+)酒石酸(溶解于150ml甲醇中)加到溶解在150ml甲醇中的外消旋3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(8)(12g，0.067mol)中。滤出沉淀，并在水中进行5次重结晶，得到旋光纯度为97%的(-)酒石酸盐异构体3.5g。碱化，提取(CH2Cl2)，干燥(Na2SO4)，蒸馏，得到1.9g(16%)(13)的游离碱，〔α〕25D＝20.8°〔c＝0.833，CH2-Cl2〕。
实例11 (+)-3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(14)
收集由(13)所得母液，提取成游离碱，得到旋光纯度为65%(+)的8g游离碱。将该碱溶解在甲醇中，然后加到等克分子量的D(-)酒石酸水溶液中，由此制得该碱的酒石酸盐。滤出沉淀，再进行三次重结晶，得到旋光纯度为100%的游离碱化合物(14)。
得量1.5g〔α〕25D＝+25.0°〔C＝2.0;CH2Cl2〕。
按照制备化合物(11)和(12)的方法完成了化合物(13)和(14)的烷基化和去甲基化反应，并获得两个对映异构体(15)和(16)。
实例12 (+)-3-二-丙基胺基-5-羟基苯并二氢吡喃盐酸盐(23)
将HCl-乙醚(3M)加到溶解在乙腈中的碱(16)中，制得了该盐酸盐。
得量1.2g(74%)，白色晶体状化合物(23)
m.p.237-238℃(分解)〔α〕25D＝+22.8〔C＝0.5，甲醇〕
实例13 (-)-3-二-丙胺基-5-羟基苯并二氢吡喃盐酸盐(24)
由(-)碱(15)按(23)法制得题目化合物。
得量1.0g(71%)白色晶体。
m.p.235-236℃(分解〔α〕25D＝-23.0〔C＝0.5，甲醇〕
实例14 3-乙基丙胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(17)
将3-N-乙基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(0.7g;3.2mmol)，溴乙烷(1.0g;8.1mmol)，K2CO3(2.9g;14mmol)，DMF(15ml)和催化量KI的混合物在70℃搅拌过夜，产物中加入100ml醚，用水(5×25ml)洗涤，经闪层析(SiO2/二异丙基醚)得到淡棕色油状化合物(17)0.5g(63%)。气相色谱纯度为98%。由于该盐酸盐可直接用于去甲基化，故不需结晶。
质谱(MS)(70eV)m/z249 48%M-20 100%。
实例15 3-乙基丙基氨基-5-羟基苯并二氢吡喃(18)
将0.6g(2mmol)的3-N-乙基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃盐酸盐溶解在CH2Cl2中，加入5ml(5mmol)1M BBr3二氯甲烷溶液。按常规操作得到0.4g(80%)无色油状化合物(18)。该盐酸盐在CH3CN中结晶，得到0.3g(60%)白色结晶。
m.p.194-196℃(分解)。
实例16 3-正丙基苯乙胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(19)
将3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(0.5g;3mmol)，(2-溴乙基)苯(0.5g;3mmol)，K2CO3(1g;7mmol)和DMF(3.5ml)的混合物于70℃搅拌过夜，气相色谱表明新产物纯度为100%，按常规方法操作得到0.8g棕色油状物。在粗由中加入1g 1-溴丙烷，1gK2CO3，3ml DMF和催化量的KI，将该混合物于70℃搅拌。提取，闪层析(SiO2/二异丙醚)得到0.5g无色油状化合物(14)，气相色谱纯度为98%。
MS CI(70eV)m/z+1 326(100%)，234(7%)
实例17 3-丙基苯乙胺基-5-羟基苯并二氢吡喃(20)
将油(5)(0.5g，0.0015mol)溶解在醚中，加入过量的3.5M HCl-乙醚，形成一油状物，蒸除醚，将油溶解在CH2Cl2(3ml)中，加入4.5ml(0.0045mol)1M BBr3二氯甲烷溶液。得到0.2g(40%)白色结晶状化合物(20)的盐酸盐。
MS EI(70eV)220(m/z-91)(100%)。
m.p.258-260℃。
实例18 3-(4-氟苄基)丙胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(21)
将0.5g(0.002mol)的3-丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃盐酸盐与0.5g(0.003mol)的4-氟苄基溴，3ml的DMF，0.7g(0.005mol)K2CO3和催化量的KI混合，并将该混合物于70℃搅拌6小时。按常规操作之后得到0.7g该棕色油状物(21)。气相色谱纯度为100%。该油状物无须任何纯化便可直接用于去甲基化反应。
实例19 3-(4-氟苄基)丙胺基-5-羟基苯并二氢吡喃(22)
按惯用方法进行脱甲基，得到0.4g(63%)气相色谱纯度为100%的无色油状物。
MSEI(70eV);m/z 315(12%)，109(100%)，286(29%)
实例20 3-丁基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃(23)
将5-甲氧基-3-丙基胺基苯并二氢吡喃(9)(0.43g;1.9mmol)，碘丁烷(0.54g;2.9mmol)，K2CO3(0.54g;3.9mmol)和DMF(1ml)的混合物于50℃搅拌26小时。向该混合物中加入20ml水，用醚提取3次(干燥并蒸馏)。经Chromatotron层析(SiO2;氯仿/己烷/乙醇/NH3(水)，60∶38∶2∶0.05)，得到0.51g(95%)油状化合物(23)。气相色谱纯度为98%，NMR确认其正确结构。该碱直接用于去甲基化反应。
实例21 3-丁基丙基胺基-5-羟基苯并二氢吡喃(24)
将0.49g(1.8mmol)3-丁基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氢吡喃溶解在CH2Cl2(50ml)中，将于CH2Cl2(55ml)中的BBr3(4.9ml;5.3mmol)加到冰冷却的3-氨基-丁基丙基-8-甲氧基苯并二氢吡喃的CH2Cl2(50ml)溶液中。搅拌3小时后，经常规操作得到0.48g(100%)棕色油状所需化合物(24)。该盐酸盐用异丙醇/二异丙醚重结晶，得量0.49g m.p.166.9-168.1℃。
对人抑郁症的药理治疗。
现有证据表明就患抑郁症患者而言，其中枢神经系统(CNS)中的神经传导可能发生了障碍。这些障碍显然与神经传导介质去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)有关。据认为在治疗抑郁症中最常用的药物可以使这两种生理促效剂或其中之一的神经传导过程得以改善。目前的资料表明增加5-HT的神经传导可以大大改善压抑症状和焦虑症状，反之，增加去甲肾上腺素的神经传导可以略为改善抑郁症患者出现的迟滞症状。近年来，已作了许多努力来发展对改善CNS中5-HT神经传导具有高度选择性的新药。
当今普遍用于治疗精神抑郁症的药物，其作用机理是间接的，即，它们可以起到阻断由CNS中神经末梢释放的神经传导介质(NA和/或5-HT)再摄取的作用，借此提高这些传导介质在突触间隙中的浓度并由此使正常的神经传导得以恢复。
用于改善中枢5-HT-神经元中神经传导的一个完全不同的方法可能就是使用直接的5-HT受体促效剂。为了把副作用降到最低限，那么最好是对这种受体具有高度的选择性。
令人惊奇的是，我们已发现式Ⅰ类化合物对中枢5-HT受体具有选择性，直接的兴奋作用。为了评价5-HT受体兴奋作用和选择性，用受体测定法(IC50mM)测定了该类化合物体外对大鼠脑中各种受体的作用。体外试验受体结合性测定方法。
采用Peroulka和Suyder方法(Mol.pharmacol.16 687-699，1979)。取体重为150-200G的雄性Sprague-Dawley大鼠数只，断头，迅速取脑，剖离纹体，放入试管，并在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6)中匀浆，离心(48000，10分钟)收集膜部分，用缓冲液洗涤一次，并再混悬于含有0.1%抗坏血酸，10mM Paragyline，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl(pH7.6)缓冲液中。将该混悬液在37℃预培育10分钟，然后冰藏保存备用。
用细胞采集装置进行测定。培育分四份进行，每支井中含有膜混悬液，3H-螺环哌啶酮(0.4nM)或3H-5-HT(5mM)和受试化合物，最终体积为0.5ml。在37℃培育10分钟后，井内组份用细胞采集器通过Whatman GF/B滤器迅进过滤洗涤。在有特异性置换剂(d-LSD，1μM和5-HT，3H-螺环哌啶酮和3H-5-HT分别为10μM)存在下和无特异性置换剂存在下的放射性配价结合差异即为特异性结合的定义。试验结果用IC50表示，用nM表示IC50值，其意义为受试物质将特异性结合的放射性配价物的量减少50%时的受试化合物浓度。
试验结果
3-二-丙胺基-5-羟基苯并二氢吡喃在3H-螺环哌啶酮和H-酮基丝氨酸(5-HT2)受体结合试验中无活性，而在3H-5-HT(5-HT1)中有活性，IC50为0.083μM。
这一药理数据确认本发明的氨基苯并二氢吡喃类是对5-HT受体具有很强中枢作用的兴奋剂，其对某些5-HT受体的选择性优于对DA和NA受体的选择性。鉴于这一独特的药理现象，就治疗某些CNS疾病(如抑郁症和焦虑症)而言，这类化合物具有极高的监床价值。这类新化合物的其他潜在用途包括用于止痛(这类疼痛经证实与5-HT有关)，用于治疗老年性运动和精神功能紊乱，如老年性痴呆(经证实在这类患者中脑5-HT水平下降)。
实施本发明的最佳范例。
就本发明者至今所知，化合物3-(二-丙氨基)-5-羟基苯并二氢吡喃和3-乙基丙基胺基-5-羟基苯并吡喃和它们的旋光异构体和盐，制备所指化合物的工艺，及其使用所指化合物于治疗的方法是代表实施本发明的最佳范例。
权利要求
1、式Ⅰ化合物及其旋光异构体和生理上可以接受的盐，式Ⅰ为
式中R1为具有1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基或苯基烷基，其中苯基环可以取代或不取代和具有1-4个碳原子的烷基，R2为氢或具有1-5个碳原子的烷基，或R1为和R2一起形成含有选自N，O和S的1或2个杂原子的5-或6-元环。
2、根据权利要求
1的化合物，式中R1和R2相同或不同并选自乙基和正丙基。
3、3-二丙胺基-5-羟基苯并二氢吡喃，及其旋光异构体和生理上可以接受的盐。
4、制备权利要求
1所述式Ⅰ化合物的方法，即
a)断裂式醚Ⅱ形成式Ⅰ化合物，式Ⅱ
式中Ra代表烷烃残基，R1和R2定义同式，
b)用适宜的烷化剂使式Ⅲ化合物N-烷化形成式Ⅰ化合物，式Ⅲ为
式中Ra定义同式Ⅱ所述，Rb或定R1或是R2，其中R1和R2同式Ⅰ所述，
c)用适宜的还原剂将式Ⅳ化合物还原成式Ⅰ化合物，式Ⅳ为
式中R4是氢或R1，Rc是氢或R1其中R1定义同式Ⅰ中所述，Rd是氢或具有1-4个碳原子的烷基，
d)式Ⅴ化合物经催化还原形成式Ⅰ化合物，式Ⅴ为
式中R4和Rb定义前，
e)将基团X取代成羟基使式Ⅵ化合物转化成式Ⅰ化合物，式Ⅵ为
式中X代表SO3H，NH2或CI，R1和R2定义如式Ⅰ所述，f)通过还原反应，最好是催化氢化，将式Ⅶ所示带有或是C1-C2或是C2-C3双键的烯胺或亚胺碱(没有R2)或带有C2-N双键的鎓盐
(immonium salt)(如CLO4或BF4)转化成式Ⅰ或式Ⅰa化合物，式Ⅶ为
式中R4，R1和R2定义如前，继之任意地将所得碱转化成生理上可以接受的酸加成盐或将所得盐转化成碱，或转化成不同的，生理上可以接受的酸加成盐，并且任意地将所得异构体混合物分离成纯净的异构体。
5、作为活性成份含有权利要求
1-3中任一项所述的化合物，对映异构体或其生理上可以接受的盐的药物制剂。
6、用于治疗的权利要求
1-3中任一项所限定的化合物及其对映异构体或生理上可以接受的盐。
7、根据权利要求
6所述化合物，用于治抑郁症，焦虑，厌食，老年性痴呆，高血压，termoregulator和性功能紊乱。
8、按照权利要求
6所述化合物用于止痛。
9、权利要求
1-3中任一项所述化合物在制药中的应用，该药物用于治疗中枢神经系统的疾病，特别是5-羟色胺传导调节的疾病。
10、根据权利要求
9所述在制药中的应用，该药物用于治疗抑郁症，焦虑，厌食，老年性痴呆，高血压，termoregulator和性功能紊乱。
11、根据权利要求
9所述在制药中的应用，该药物用于止痛。
12、式ⅠA化合物及其对映异构体和盐，式ⅠA为
式中以R4为氢时R3也是氢为前提，R4是氢，含1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基或其中苯环上取代或未取代和含1-4个碳原子的烷基的苯基烷基，R3为氢或含1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基或其中苯环上取代或未取代和含1-4个碳原子烷基的苯基烷基，R2为氢或含1-5个碳原子的烷基或R2和R3一起形成含有选自N，O，和S的1个或2个杂原子的5-或6-元环。
13、根据权利要求
12所述化合物，其式中R为甲基。
14、根据权利要求
12，13所述化合物，式中R和R选自乙基和正丙基，彼此相同或不同。
15、作为活性成份含有权利要求
12所述化合物，其对映异构体或生理上可以接受的盐的药物制剂。
16、用于治疗的权利要求
12所述化合物，其对映异构体或生理上可以接受的盐。
17、权利要求
12所述化合物在治疗抑郁症，焦虑，厌食，老年性痴呆，高血压，termoregulator和性功能紊乱中的应用。
18、权利要求
12所述化合物在止痛中的应用。
19、权利要求
12所述化合物在制药中的应用，该药物用于治疗中枢神经系经的疾病，特别是5-羟色胺传导调节的疾病。
20、权利要求
12所述化合物在制药中的应用，该药物用于治疗抑郁症，焦虑，厌食，老年性痴呆，高血压，termoregulator和性功能紊乱。
21、权利要求
12所述化合物在制药中的应用，该药物用于止痛。
专利摘要
式I化合物及其对映异构体和生理上可以接受的盐，所指化合物的制备工艺，含有所指化合物的药物配方，利用所指化合物治疗中枢神经系统疾病的方法之应用和中间体。结构式如式I， 式中R1为含1-5个碳原子的饱和或不饱和烷基或苯基烷基，其中苯基环可以是取代的或不取代的和含有1-4个碳原子的烷基，R2是氢或含有1-5个碳原子烷基，或者R1和R2一起形成含有选自N，O，和S的1个或2个杂原子的5-或6-元环。
文档编号C07D311/58GK87101230SQ87101230
公开日1988年6月29日 申请日期1987年12月19日
发明者赫坎·奥洛夫·霍尔, 拉斯·乔治·约翰逊, 泽恩·奥洛夫·托堡 申请人:阿斯特拉-莱克梅德尔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan