专利名称：5H－噻唑并[3,2－a]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐
其中R1表示氢，低级烷基，苯基或苄基，R2表示低级烷基，低级烷氧基，-O(CH2)nN(R13)(R14)，-(CH2)nN(R13)(R14)或-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14)，R3-R12表示氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，氰基，-N(R13)2，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基，或R6和R7一起表示苯环，R13-R15表示氢，低级烷基或环烷基，以及n表示1-5。
上述化合物及其盐具有新颖性，并且有明显的有价值的治疗作用。
现已发现，通式Ⅰ化合物为促代谢谷氨酸受体拮抗剂和／或兴奋剂。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用而产生刺激的传导。
CNS中最常见的神经递介质L-谷氨酸在许多生理过程中起重要作用。与谷氨酸有关的刺激受体主要分为两类。第一类形成配体控制的离子通道。促代谢谷氨酸受体(mGluR)属于第二类，属于G-蛋白-偶联受体。
目前已知八种不同的mGluR，其中的一些甚至具有亚型。根据结构参数，对次生代谢合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲和力，这八个受体可再分为三个亚族mGluR1和mGluR5属于Ⅰ族，mGluR2和mGluR3属于Ⅱ族，而mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8属于Ⅲ族。
属于第二族的促代谢谷氨酸受体可用于治疗或防止急性和／或慢性神经系统疾病如由分流或移植手术导致的脑功能障碍，脑部缺血，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心动停止以及低血糖。
与此有关的其他可治疗的疾病为阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病，识别障碍，自发性帕金森神经机能障碍或由药物导致的帕金森神经机能障碍以及导致谷氨酸缺乏的疾病，如肌肉痉挛，惊厥，偏头痛，尿失禁，尼古丁瘾，精神病，鸦片瘾，焦虑，呕吐，慢性疼痛，运动障碍，抑郁和疼痛。
本发明的目的是提供作为药学活性物质的式Ⅰ化合物和它们的药学上可接受的本身，它们的制备，基于本发明化合物的药物及其制备以及本发明化合物在控制或防止上述疾病以及在制备相应的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供制备式Ⅰ化合物的中间体，即新的下式化合物
其中R1-R7定义如前。
本发明除外消旋体以外包括所有立体异构体。
本申请中使用的术语“低级烷基”指具有1-7个，优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基等。
术语“环烷基”指具有3-7个环碳原子的饱和烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“低级烷氧基”指经氧原子键合的定义如前的低级烷基。
术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可通过下式化合物Ⅱ
与下式Ⅲα-溴-乙醛反应而制备，
并且，如果需要，可将式Ⅰ化合物中的官能基转化成另一种官能基以及，如果需要，可将式Ⅰ化合物转化成药学上可接受的盐。
具体地说，式Ⅰ化合物的硝基可被氢化成氨基或者，氨基可被烷基化成低级烷基氨基或二低级烷基氨基或者，其中羟基可被烷基化。
根据本发明，适当取代的式Ⅲα-溴乙醛，例如α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛，可与适当的式Ⅱ硫代嘧啶，例如(RS)-1-〔4-(4-甲氧苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基〕乙酮反应。该反应在室温下，在惰性溶剂，例如在四氢呋喃(THF)或乙腈中，进行60-70小时。反应混合物冷却至约0℃后，将分出的固体与浓乙酸加热数小时并使用已知方法纯化。
可按已知方法将存在的硝基氢化成氨基。分子中无氯时，氢化优选地在室温及常压下用阮内镍进行。
氨基的烷基化可方便地如下进行将含氨基的通式Ⅰ化合物溶于，例如，乙腈中并用甲醛和NaBH3CN处理。用，例如，冰醋酸将pH调至6后，重复该步骤反应约2小时后得到式Ⅰ甲氨基化合物。另一种方法包括用，例如，甲酸酯处理含氨基的式Ⅰ化合物，随后在BH3-THF溶液中氢化。
羟基的烷基化可按大致相似的方法进行。硫酸二甲酯可方便地用作甲基化中的烷基化试剂。该反应可如下进行将待烷基化的化合物溶于合适的溶剂，例如甲苯中，用硫酸二甲酯，硫酸氢四丁铵和氢氧化钠溶液处理并剧烈搅拌。反应条件可分别地根据烷基化试剂和被烷基化的化合物而变化。
按已知方法并考虑被转化成盐的化合物的性质可方便地制备药学上可接受的盐。可用于形成碱性式Ⅰ化合物药学上可接受的盐的无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸或柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。可用于形成酸性化合物药学上可接受的盐的化合物包括含碱金属或碱土金属，例如钠，钾，钙，镁等，碱性胺或碱性氨基酸的化合物。
下列流程总体上描述了从式Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ化合物制备式Ⅰ化合物的方法。式Ⅱ中间体是新化合物。α-溴乙醛可按US 3，660，418制备。实施例1-27详细地描述了典型的式Ⅰ化合物的制备方法。
流程1
取代基的定义如前。
如前所述，式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐是促代谢谷氨酸受体拮抗剂，可被用来治疗或预防急性和／或慢性神经系统疾病，如由分流或移植手术导致的脑功能障碍，脑部缺血，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心动停止以及低血糖。其他可治疗的疾病为阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏舞蹈病，ALS，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病，识别障碍，自发性帕金森神经机能障碍或由药物导致的帕金森神经机能障碍以及导致谷氨酸缺乏的疾病，如肌肉痉挛，惊厥，偏头痛，尿失禁，尼古丁瘾，精神病，鸦片瘾，焦虑，呕吐，慢性疼痛，运动障碍，抑郁和疼痛。
本发明式Ⅰ化合物与第Ⅱ族促代谢谷氨酸受体的结合通过体外实验测定。按下列实验对制剂进行了研究。
GTPγ35S试验用来测定化合物与第Ⅱ族mGluR的亲和力。用10μM1S，3R-ACPD刺激。
得到试验化合物的Ki值。Ki值按下式定义Ki=IC501+[L]EC50]]>其中IC50值为产生50％1S，3R-ACPD拮抗作用的以μM为单位的试验化合物的浓度。〔L〕为1S，3R-ACPD的浓度，而EC50值为产生50％刺激作用的以μM为单位的1S，3R-ACPD的浓度。
实施例1-27所述的化合物具有Ki=1-20μM的活性。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可，例如，以药物制剂的形式，用作药物。该药物制剂可，例如，以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬或软明胶胶囊，溶液，乳剂或悬浮液的形式，口服给药。但是，也可，例如，以栓剂的形式直肠给药，或以注射溶液的形式胃肠外给药。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可与药学上惰性的，无机或有机载体一起制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可被用作，例如片剂，包膜片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的载体。合适的软明胶胶囊载体为，例如，植物油，蜂蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；但是根据活性物质的性质，某些软明胶胶囊中通常不需要载体。溶液和糖浆制剂中合适的载体为，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，如醇，多元醇，甘油，植物油等可用于式Ⅰ化合物水溶性盐的含水注射溶液，不过一般不需要。合适的栓剂载体为，例如，天然或硬化油，蜂蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，芳香剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧剂。这些药物也可含有其他具有治疗价值的物质。
如前所述，含式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及治疗上惰性的赋形剂的药物，以及这些药物的制备方法也是本发明的目的，其中包括一种或多种式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐以及，如果需要一种或多种其他具有治疗价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑剂型。
剂量的变化范围很宽，当然，取决于各种具体病例的个体需要。一般地，口服或胃肠外给药的有效剂量为0．01-20mg／kg／天，对于前述病症优选0．1-10mg／kg／天。体重70kg的成年患者的日剂量为每天0．7-1400mg，优选每天7-700mg。
最后，如前所述，式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐在制备药物，特别是在控制或预防前述的急性和／或慢性神经系统疾病中的用途也是本发明的另一个目的。
实施例1(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮a)将12．1ml(0. 1mol)4-甲氧基苯甲醛，10．3ml(0．1mol)乙酰丙酮和9．13g(0．12mol)硫脲在30ml乙醇中所形成的溶液用10滴浓盐酸处理并搅拌加热回流4小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇98．2)纯化。随后用乙醇结晶，得到6．2g(22％)红棕色固体状(RS)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基〕乙酮，熔点175℃。
b)将1．9g(7．09mmol)α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛和1．78g(6．45mmol)(RS)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基〕乙酮在50ml四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌65小时。随后，将该混合物冷却至0℃，滤出沉淀出的固体。溶于75ml浓乙酸，搅拌加热回流8小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析(二氯甲烷／甲醇95∶5)纯化残留物。得到1．95g(68％)黄色泡沫状(RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2，-a〕嘧啶-6-基〕乙酮。
c)搅拌下，将1．95g(4．38mmol)(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮溶于20ml氯化氢甲醇溶液(2．6N)并用100ml乙醚处理。1小时后，滤出结晶。得到1．54g(73％)米色固体状(RS)-l-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮盐酸盐，m．p．165℃。
实施例2(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮按与实施例1a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，硫脲，乙酰丙酮和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛开始，形成盐及结晶后，得到白色固体状(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮氢溴酸盐，m．p．290℃。
实施例3(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯a)室温下将2．0g(7．5mmol)α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛和2．08g(6．8mmol)(RS)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯在40ml四氢呋喃中的混合物搅拌17小时。随后，将混合物冷却至0℃，将沉淀出的固体滤出并溶于75ml浓乙酸中并搅拌加热回流24小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化残留物。得到1．82g(51％)黄色泡沫状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯。
b)搅拌下将1．82g(3．83mmol)(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯溶于20ml氯化氢甲醇溶液(2．6N)并用100ml乙醚处理。15小时后滤出结晶。得到1．55g(79％)淡黄色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯盐酸盐，m．p．233℃。
实施例4(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸酯用与实施例3a-b相似的方法，由(RS)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛开始，在形成盐及结晶后，得到白色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯盐酸盐，m．p．201℃。
实施例5(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯a)将3．0g(17．3mmol)3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，2．1ml(17．3mmol)4-甲氧基苯甲醛和1．58g(20．8mmol)硫脲在15ml浓乙酸中的溶液加热回流4小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析(二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵溶液8∶1∶0．1)纯化残留物。得到2．76g(46％)淡黄色固体状(RS)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸的2-二甲氨基乙酯，m．p．80℃。
b)将0．9g(2．6mmol)(RS)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲酸的2-二甲氨基甲酯溶于10ml氯化氢甲醇溶液中，浓缩。将所得盐酸盐和溶于50ml乙腈的0．77g(2．86mmol)α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛搅拌加热回流16小时。浓缩反应混合物。通过硅胶柱层析(二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵溶液8∶1∶0．1)纯化残留物。得到0．83g(61％)绿色泡沫状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯。
c)搅拌下将0．83g(1．6mmol)(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯溶于10ml氯化氢甲醇溶液(2．6N)中，并用50ml乙醚处理。3小时后，滤出结晶。得到0．87g(79％)米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．＞240℃。
实施例6(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛开始，成盐及结晶后，得到淡黄色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二氢溴酸盐，m．p．237℃。
实施例7(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的3-二甲氨基丙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的3-二甲氨基-丙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的3-二甲氨基丙酯二盐酸盐，m．p．175℃(分解)。
实施例8(RS)-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-4-氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到淡绿色固体状(RS)-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．178℃。
实施例9(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，4-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到淡黄色固体状(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．191℃。
实施例10(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氧基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由3-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．155℃(分解)。
实施例11(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由4-氯苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．190℃实施例12(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施5a-c相似的方法，由2-氯苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．169℃。
实施例13(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-异丙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，4-甲基-3-氧代戊酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛开始，成盐及结晶后得到(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-异丙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．165℃(分解)。
实施例14(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代戊酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．167℃(分解)实施例15(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，4-苯基-3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．170℃(分解)。
实施例16(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氧代丁酰胺，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺二盐酸盐，m．p．232℃。
实施例17(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基酰胺按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲酰胺二盐酸盐，m．p．170℃(分解)。
实施例18(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺按与实施例5a-c相似的方法，由4-甲氧基苯甲醛，N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氧代-丁酰胺，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到淡黄色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-苄基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺二盐酸盐，m．p．180℃(分解)。
实施例19(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2，3-二甲氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到淡棕色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．144℃。
实施例20(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2，6-二甲氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基-乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-7-甲基-3H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．171℃(分解)。
实施例21(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-氟苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．169℃(分解)。
实施例22(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到米色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．157℃(分解)。
实施例23(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-乙氧苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到白色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．188℃(分解)。
实施例24
(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-异丙氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-异丙氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到浅棕色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-异丙氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．172℃(分解)实施例25(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基萘基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基萘甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到棕色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．174℃(分解)。
实施例26(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代戊酸的二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，4-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到黄色固体状(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．199℃(分解)。
实施例27(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苄氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按与实施例5a-c相似的方法，由2-苄氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛开始，成盐及结晶后，得到浅棕色固体状(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苄氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二盐酸盐，m．p．147(分解)。
实施例A按常规方法制备下列组合物的片剂。
mg／片剂活性组分 100粉状乳糖95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁 2片剂重量250实施例B按常规方式制备下列组合物的片剂mg／片剂活性组分 200粉状乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁4片剂重量400实施例C制备下列组合物的胶囊mg／片剂活性组分 50结晶乳糖 60微晶纤维素34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量150将具有合适颗粒大小的活性组分，结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀地混合，过筛，然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充入合适大小的硬明胶胶囊。
权利要求
1．式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐
其中R1表示氢，低级烷基，苯基或苄基，R2表示低级烷基，低级烷氧基，-O(CH2)nN(R13)(R14)，-(CH2)nN(R13)(R14)或-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14)，R3-R12表示氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，氰基，-N(R13)2，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基，或R6和R7一起表示苯环，R13-R15表示氢，低级烷基或环烷基，以及n表示1-5。
2．权利要求1的化合物，其中R1表示低级烷基或苄基；R2表示低级烷基，低级烷氧基，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)3N(CH3)2，-NH(CH2)2N(CH3)2或-N(CH3)(CH2)2N(CH3)2；R3表示氢，低级烷氧基，卤素或苄氧基；R4表示氢或低级烷氧基；R5表示氢，卤素或低级烷氧基；R6表示氢，R7表示氢或低级烷氧基；或R6和R7一起表示一个苯环；以及R8-R12表示氢或卤素。
3．权利要求1和2的化合物，其中R1表示甲基或乙基；R2表示-O(CH2)2N(CH3)2；R3表示甲氧基，氯或异丙氧基；R4-R7表示氢；以及R8-R12表示氢或氯。
4．权利要求3的下列化合物(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-异丙氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯。
5．通式Ⅱ的化合物
其中R1-R7的意义与权利要求1中相同。
6．一种含权利要求1-4中任何一项的化合物和药学上惰性的赋形剂的药物。
7．权利要求6的药物，可控制或预防急性和／或慢性神经系统疾病如由分流或移植手术导致的脑功能障碍，脑部缺血，脊髓损伤，由妊娠导致的缺氧，心动停止，低血糖，阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏舞蹈病，ALS，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病，识别障碍，自发性帕金森神经机能障碍或药物导致的帕金森神经机能障碍以及导致谷氨酸缺乏的疾病，如肌肉痉挛，惊厥，偏头痛，尿失禁，尼古丁瘾，精神病，鸦片瘾，焦虑，呕吐，慢性疼痛，运动障碍和抑郁。
8．制备权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐的方法。其中包括使式Ⅱ化合物
与式Ⅲα-溴乙醛反应
其中R1-R12具有与权利要求1中指出的意义，以及，如果需要，将式Ⅰ化合物转化成其药学上可接受的盐。
9．按权利要求8的方法制备的权利要求1-4中的化合物。
10．用于控制或预防急性和／或慢性神经系统疾病的权利要求1-4中的化合物。
11．权利要求1-4中任何一项的化合物在控制或预防疾病以及，分别地，在制备相应的药物中的用途。
12．本申请描述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐,其中各基团具有说明书中指出的含义。这些化合物适于控制或预防急性和/或慢性神经系统疾病如由分流或移植手术导致的脑功能障碍,脑部缺血,脊髓损伤,由妊娠导致的缺氧,心动停止,低血糖等疾病以及导致谷氨酸缺乏的疾病。
文档编号A61P15/00GK1206010SQ9811606
公开日1999年1月27日 申请日期1998年7月15日 优先权日1997年7月18日
发明者G·阿达姆, S·科尔柴夫司基, V·穆泰尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司