专利名称：S－取代的11β－苯甲醛肟－雌－4,9－二烯一硫烃酸酯、其制备方法以及包含这些化合物 ...的制作方法
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本发明涉及通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯， 及其药物学上可接受的盐，还涉及其制备方法以及包含该化合物的药物制剂。
从EP-A-0648778和EP-A-0648779中可知道11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯的酯、碳酸酯和氨基甲酸乙酯。其中所述的化合物具有抗孕激素的作用。
如黄体酮和其他孕激素物质一样与黄体酮受体具有高亲和性的甾体是抗孕激素性的。但与此不同，它们不产生典型地通过黄体酮受体介导的生理作用。更确切地说是抑制黄体酮在受体处的结合，并由此抑制其作用。由科学文献可知，在此除抑制黄体酮的结合部位外，基因调节性受体功能紊乱也起到决定性的作用(Klein-Hitpass，L．，Cato，A．C．B．，Henderson，D．，Ryffel，U．Nucleic Acid Res．19(1991)，1227-1234；Horwitz，K．B．Endocrine Rev．13(1992)146；McDonnell D．P．Trends Endocrinol．Metab．6(1995)133-138)。
对于最近已知的方面，已在分子水平上区分了各种已知的拮抗剂，如ZK98299=Onapriston(DE-OS-3504421)和RU486=Mifepriston(EP-A-0057115)(Ⅰ型-／Ⅱ型-拮抗剂)，更确切地说，其中在Ⅰ型拮抗剂(如Onapriston)中，激素受体复合物不再或者不稳定地结合DNA的激素应答性元件，而在Ⅱ型(如RU486)中情况也是如此(Klein-Hitpass等人)。仍然使受体结合DNA的抗孕激素能够具有类似黄体酮的作用，而这在受体的DNA结合紊乱时是不可能的。
单个黄体酮拮抗剂的基因调节性活性的调节也可通过首先攻击受体蛋白的机理来进行。许多工作证明，基因调节活性中的环AMP刺激拮抗剂-受体复合物。组织中存在高浓度的c-AMP表现出活化拮抗剂-受体复合物，而在较低的浓度时仍保持对有关受体的基因调节性活性的抑制。相应现象的出现明显都是物质特异性的。高c-AMP浓度的产生(体外)在一些抗孕激素中导致部分的激动剂活性，而相反地在其他物质中，c-AMP没有导致相应的作用(Sartorius，CA．，Tung，L．，Takimoto，GS．，Horwitz，KB．J Biol．Chem 268(1993)9262-9266；Sobek，L．，Kaufmann，G．，Schubert，G．和Oettel，M．79thAnnual Meeting of the Endocrine Society 1997，3-452，549)。
分子水平上的差异也使黄体酮拮抗剂的药代动力学性质低下。这使得在体内和体外良好表征的物质表现出不同的药代动力学性质，如Onapriston和Mifepriston(RU486)(Elger，W．，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念(CurrentConcepts in Fertility Regulation and Reproduction)”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。
黄体酮在调节参与生殖过程的器官系统中具有决定性的作用。这适用于生殖道和乳腺的形态学变更过程、调节垂体后叶和生殖器官的激素、或者抑制和活化分娩过程。这些功能对黄体酮的反应有很大不同。鉴于抗孕激素的药理学，在非常低的黄体酮水平时能够表现出的过程是值得特别重视的。“纯”的Ⅰ型黄体酮拮抗剂能够起到在没有给药时用部分激动剂性的拮抗剂所能实现的作用。如果每种作用的阈值较低时，也就是说在黄体酮拮抗剂的部分激动剂活性以下时，通常允许上述情况存在。相反地还存在以下可能性在Ⅱ型黄体酮拮抗剂的影响下，观察到不是通过抑制、特别是通过活化黄体酮受体而导致的作用。在这些拮抗剂的剂量相同时，黄体酮在高组织浓度时表现出的功能受到抑制。
上述第一种情况的例子是豚鼠的子宫在月经周期中分泌前列腺素。与周期相反的是，这可由血液中最低浓度的黄体酮来刺激。只有纯的Ⅰ型黄体酮拮抗剂处于以下情况豚鼠子宫的前列腺分泌被大大地抑制，使得黄体的再形成被完全抑制(Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。部分激动剂性的物质很少或者根本不抑制该过程。
黄体酮拮抗剂RU486在人中对于复制功能具有不同的作用，而该功能对于其在治疗中的使用是重要的。该物质非常大地抑制黄体酮的作用，使得在妊娠中使用时导致流产。该导致流产或者阵缩的性质由于用前列腺素的同时或者顺序治疗而被显著增强(Van Look，P．F．A．，Bygdeman，M．Oxf．Rev．Reprod．Biol．11(1989)，1-60；Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。相应的作用足以用黄体酮在妊娠中的妊娠调节功能来解释。
除此之外，RU486和其他抗孕激素还具有其中不能如此明确地保证黄体酮的排除机理的作用。这涉及其中黄体酮血浓非常低的循环期中的第一系列作用。在此要特别提及两个现象，即、排卵的抑制(Croxatto，H．B．，Salvatierra，A．M．，Croxatto，H．D．，Fuentealba，A．Hum．Reprod．8(1993)，201-207)和生殖器上皮、特别是子宫内膜的雌激素诱导的增殖作用的抑制(Wolf，J．P．，Hsiu，J．G．，Anderson，T．L．，Ulmann，A．，Baulieeu，E．E．和Hodgen，G．D．Fertility & Sterility 52(1989)1055-1060)。在生育控制、可逆性导致经闭中，例如在子宫内膜异位的治疗以及抑制更年期中用雌激素进行的替代疗法中的非所希望的雌激素作用，对于使用抗孕激素、特别是抗排卵方案，所述作用具有非常重要的意义。对于治疗性使用Ⅱ型拮抗剂如RU486，其缺陷是有导致流产和阵缩的作用，以及黄体酮激动性、特别是抗排卵和增殖抑制性质。
因此，本发明的目的是提供克服上述缺陷的化合物。
该目的是通过提供如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐、以及其制备方法来解决的 本发明的一个方面是通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯 其中R1是具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的烷芳基或芳烷基，R2代表具有1-3个碳原子的烷基或者氢原子，R3代表羟基、具有1-10个碳原子的O-烷基、具有6-10个碳原子的O-芳基、分别具有7-10个碳原子的O-芳烷基或者O-烷芳基、基团-OCOR5、-OCONHR5或者-OCOOR5，其中R5代表氢原子、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，R4代表氢原子、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，基团-(CH2)nCH2Y，其中n=0、1或2，Y代表氟、氯、溴或碘原子，氰基、氨基、叠氮基或硫氰基(rhodano)，或者基团-OR6、-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氢原子、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基团-COR5，其中R5与上述定义相同，基团-OR5或-OCOR5，其中R5与上述定义相同，基团-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0、1、2、或3，p=0、1或2，R6与上述定义相同，或者代表基团-OR5或-OCOR5，其中R5与上述定义相同，基团-(CH2)oC≡CR7，其中，o=0、1或2，R7代表氢原子，氟、氯、溴或碘原子，具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基团-OR5、-OCOR5或-CH2OR5，其中R5与上述定义相同或者基团-C≡CCH2OH，或者R3和R4一起形成任选被取代的5或6元环，该环带有至少一个碳原子和0-4个选自于以下组中的杂原子氧、硫、硒、碲、氮、磷、硅或镓。
优选的化合物是其中R1为具有1-6个碳原子的烷基。还优选的化合物是其中R2为甲基或乙基。更优选的是，R3为羟基或者具有1-6个碳原子的O-烷基。
特别优选的化合物是，其中R4代表基团-OR5或-OCOR5，而R5代表具有1-6个碳原子的烷基。
根据本发明更优选的是，R4代表基团-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=1，p=1，而且R6代表具有1-6个碳原子的烷基或者基团-OR5或-OCOR5，其中R5代表氢原子或者具有1-6个碳原子的烷基。
根据本发明还优选的是，R4代表基团-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0，p=1，而且R6代表基团-OR5或-OCOR5，其中
R5代表氢原子或者具有1-6个碳原子的烷基。
根据本发明特别优选的是，R4代表基团-(CH2)oC≡CR7，其中o=1，而且R7代表具有1-6个碳原子的烷基或者基团-OCOR5或者基团-CH2OR5，其中R5代表氢原子或者具有1-6个碳原子的烷基。
根据本发明还优选的是，R4代表基团-(CH2)nCH2Y，其中n=0或1，而且Y代表F-、Cl-、Br-、或碘原子，氰基、氨基、叠氮基、或硫氰基，或者基团-OR6或-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氢原子或者具有1-10个碳原子的烷基。
根据本发明，更优选的化合物是其中R3和R4一起形成任选被取代的5或6元环，该环带有至少一个碳原子和0-4个选自于氧、硫和氮的杂原子。
特别优选的化合物是，其中形成包含1或2个杂原子的5元环。
根据本发明的化合物特别优选的是，所述杂环选自于以下组中恶唑烷酮、恶唑啉酮、噻唑烷酮、噻唑啉酮、咪唑烷酮、咪唑啉酮、1，3-二氧戊环酮、1，3-间二氧杂环戊烯酮、1，3-氧硫戊环酮、1，3-间氧硫杂环戊烯酮、吡咯烷酮、吡咯啉酮、恶唑烷硫酮、恶唑啉硫酮、噻唑烷硫酮、噻唑啉硫酮、咪唑烷硫酮、咪唑啉硫酮、二氧戊环硫酮、吡咯烷硫酮、和吡咯啉硫酮。
还优选的化合物是所述5元环为恶唑烷-2-酮或者恶唑烷-2-硫酮。
最优选的是以下化合物4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(Z)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(正丙基硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(正丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(异丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-Z-(3-羟基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-E-(3-羟基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(叠氮基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(氰甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(甲硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-[(乙硫基羰基)甲基]-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(氨基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，以及(17R)-4-{3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-恶唑烷-2′-酮-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟。
本发明的另一个方面是制备根据本发明之通式I化合物的方法。
根据本发明提供制备通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯的方法 其中R2、R3和R4与上述定义相同，该方法的特征在于，用式Ⅲ的甲酸衍生物处理，Nuc-(CO)-SR1(Ⅲ)其中R1与上述定义相同，而Nuc代表亲核基团，在溶剂中用已知的方法使通式Ⅱ的化合物反应， 其中R2、R3和R4与通式Ⅰ中的R2、R3和R4相同，由此转化为通式Ⅰ的化合物。
本发明方法优选的是，所述溶剂为叔铵，而反应在20-80℃下进行。
本发明方法特别优选的是，反应在吡啶或三乙胺中用氯甲酸硫酯进行，而温度在20-40℃之间。
除非另有说明，通式Ⅱ之起始化合物的制备根据EP-A-0648778和EP-A-0648779中描述的步骤进行。
药物学上可接受的盐是用本领域已知的方法来制备。生理学相容的常规无机和有机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。其他可使用的酸例如见Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10版，224-225页，Birkhaeuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966；以及Journal ofPharmaceutical Sciences，66，1-5(1977)。
酸加成盐通常是用已知的方法通过使游离碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合来制备，所述溶剂例如是低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，低级酮如丙酮、甲基-乙基酮或甲基-异丁基酮，或者醚如乙醚、四氢呋喃或二恶烷。为更好地分离晶体，也可使用已知溶剂的混合物。由此可在酸水溶液中制备通式Ⅰ化合物的酸加成盐的生理学相容性的水溶液。
通式Ⅰ化合物的酸加成盐可以按照已知方法转化为游离碱，例如用碱或离子交换。游离碱可与无机或有机酸、特别是适合于形成药物学上可接受的盐的那些酸反应，再获得其他盐。新化合物的上述及其他盐，如苦味酸盐，也可用于纯制游离碱，并由此将游离碱转化为盐，分离，并由这些盐再游离出碱。
本发明的再一个方面是提供药物组合物，该组合物的特征在于包含至少一种通式Ⅰ的化合物。
本发明的又一个方面是经口、直肠、皮下、静脉或者肌肉内给药的药物，该药物包含至少一种通式Ⅰ的化合物作为活性成分以及常规载体和稀释剂。
本发明的药物是用合适量的常规固体或液体载体和／或稀释剂以及相应于所希望的给药方式常规使用的药物辅剂按照已知的方法制备的。优选的制剂是适合于口服给药的剂型。此等给药剂型例如是片剂、薄膜片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、溶液或混悬剂或者缓释制剂。
非胃肠道给药剂型如注射液当然也在考虑之中。另外，所述制剂也可以例如是栓剂。
相应的片剂可例如通过混合活性成分和如下所述的已知物质来制备辅剂如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露糖、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和／或可得到缓释作用的试剂如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙烯乙酸酯。片剂还可由多个层组成。
锭剂相应地用以下方法来制备类似于片剂制得的芯用在锭剂包衣中常用的试剂包衣，所述试剂例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。因此，锭剂也可由多个层组成，其中例如可使用上述片剂中提到的辅剂。
含有本发明之活性成分的溶液或混悬剂可用以下物质来改善口味糖精、环己基氨基磺酸盐或糖，和／或芳香剂如香兰素或桔提取物。另外，还可混入悬浮剂如羧甲基纤维素钠或者防腐剂如对羟基苯甲酸。
胶囊的制备可如下进行使药物成分与载体如乳糖或山梨醇混合，然后填入胶囊中。
栓剂的制备可例如通过混合活性成分和合适的载体物质如中性油脂或聚乙二醇或者它们的衍生物来进行。
本发明之通式Ⅰ的化合物可结合黄体酮受体(见表1)，而且如较低的体外糖皮质激素结合作用所证明，与RU486相比可显著降低抗糖皮质激素作用(见表1)。表1S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯的受体结合作用
J867=11β-[4-(羟基亚氨基甲基)苯基]-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌-4，9-二烯-3-酮(EP-A-0648778和EP-A-0648779)表25-7妊娠期的鼠在皮下给药后的早产作用(给药0．2ml／(动物·天)，在苯甲酰基苯甲酸酯／蓖麻油中(1+4v／v))
* 空的子宫N 已怀孕的雌鼠N# 未怀孕的雌鼠令人惊奇地发现，本发明的物质对于黄体酮受体具有非常高的亲和性(见表1)，但对鼠的早期妊娠没有或者仅在非常高的剂量时才有干扰。本发明的物质(如J1042)在最高剂量时仍没有能力干扰豚鼠的妊娠(见表3)。表3在43-44妊娠期时皮下给药后对豚鼠的流产作用
* 空的子宫N 已怀孕的雌鼠N# 未怀孕的雌鼠尽管有较高的受体亲和性，但本发明的化合物没有发生对黄体溶解的抑制。还令人惊奇的是，通式Ⅰ的化合物在豚鼠中具有抗排卵和类似黄体酮的活性。Onapriston在豚鼠的月经周期中尽管有较高的黄体酮血浓时仍诱导阴道上皮的增殖和角质化，但本发明的化合物与其不同，(尽管只有较低的黄体酮血浓时)完全抑制所述上皮的增殖和Muzifizierung被视为黄体酮域的特征。在该结构中，本发明物质的作用相应于已检验的孕激素(黄体酮或者左旋18甲基-炔诺酮)。
鉴于在豚鼠中的其他参数，本发明的式Ⅰ化合物不仅与Ⅰ型的“纯”拮抗剂(Onapriston)不同而且还与激动剂(黄体酮)不同。Onapriston导致非常低的前列腺素血浓，而黄体酮和左旋18甲基-炔诺酮则相反，提高并延长子宫的PGF2α分泌，其是通过血液中前列腺素F代谢物浓度(PGMF浓度)的增加反映出来的。PGMF是子宫内膜形成的PGF2α的主要而且持续时间长的代谢物。与处于月经周期之黄体溶解期的对照动物相比，以及与用孕激素处理的动物相比，本发明的化合物导致PGMF浓度下降。但是PGMF浓度下降得不如用Onapriston处理的动物那么多。
在兔中，本发明的物质在McPhail实验中具有转化活性，而且在相同的实验中在与黄体酮组合时具有令人惊奇的抗转化活性。
动物实验的结果表明，本发明的黄体酮拮抗剂对黄体酮受体具有非常强的部分激动剂作用，使得不会再出现流产作用。令人惊奇的是，还相反地发现了治疗相关性的性质如子宫前列腺素分泌的抑制、生殖道组织中增殖过程的抑制以及抗排卵性质。
对于在此所述的活性成分类型，建议用“Mesoprogestin”的名称，这是因为该抗孕激素的名称在定义上也提示有流产性质，而这在本发明化合物的动物实验中未得到证实。
根据本发明的化合物是甾体受体的高亲和性、高选择性的调节剂。特别是作为黄体酮和雄性激素受体的激动剂或者拮抗剂。
因此，本发明的再一个方面是本发明之通式Ⅰ化合物任选地与雌激素组合在治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、痛经、和经前综合症、诱导没有雌激素缺乏的可逆性经闭以及更年期替代治疗(激素替代治疗，HRT)中的应用。本发明还包括其在制备避孕药中的应用。
根据本发明，本发明之通式Ⅰ的化合物还可用于以下适应症机能障碍性子宫出血，出血，生育控制和生育调节，肌瘤，平滑肌瘤，骨质疏松症，痤疮，肿瘤如乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤、卵巢肿瘤、子宫内膜异位、前列腺增生、前列腺肿瘤，激素依赖性秃顶和雄性激素病以及脱落症状。
以下实施例进一步说明本发明。合成S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯衍生物的总方法向在10ml比啶中的(2mmol)4-[17β-取代-17α-取代-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-(E或D)肟中添加3mmol相应的氯甲酸-S-烷基(芳基)酯。在室温下搅拌至完全反应，倾倒在水中，抽吸过滤沉淀物，用水洗涤，然后干燥。粗产物用色谱和／或重结晶纯制。实施例14-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟产率71％(理论值)熔点134-137℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+184°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1657(C=C-C=C-C=O)；1740(-OC=OSCH3)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=24505，logε=4．39；λmax=289nm，ε=22690，logε=4．361H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，2．40(s，3H，SCH3)，3．25(s，3H，OCH3)，3．40(s，3H，OCH3)，3．42和3．57(2d，2H，J=10．5Hz，17α-CH2OCH3)，4．41(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，5．78(s，1H，H-4)，7．29(d，2H，J=4．5Hz，H-2＇)，7．61(d，2H，J=7．8Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N-OC=OSCH3)实施例24-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟产率68％(理论值)熔点186-189℃(丙酮)αD=+230°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1602，1652(R-CO-R，Ph，＞C=N-)；1729(-S-CO-O-)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=30780，logε=4．49；λmax=289nm，ε=28560，logε=4．551H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，2．40(s，3H，-SCH3)，3．21(d，1H，J=8．8Hz，-CH2-O-)，3．41(s，3H，-O-CH3)，3．56(d，1H，J=8．8Hz，-CH2-O-)，4．42(d，1H，J=7．1Hz，H-11)，5．79(s，1H，H-4)，7．28(d，2H，J=8．1Hz，H-3＇)，7．62(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，8．32(s，1H，-CH=N)实施例34-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟产率70％(理论值)熔点148-155℃(丙酮／己烷)αD=+235°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1606(苯基)，1653(C=C-C=C-C=O)；1745(-OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=31085，logε=4．49；λmax=298nm，ε=28280，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．5Hz，SCH2CH3)，2．95(q，2H，J=4．5和15Hz，SCH2CH3)，3．25(s，3H，OCH3)，3．41(s，3H，OCH3)，3．42和3．57(2d，2H，J=10．5和10．8Hz，CH2O)，4．41(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．79(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．61(d， 2H，J=8．4Hz，H-3＇)，7．54(s，1H，OH)，8．31(s，1H，CH=NOCOSEt)实施例44-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟产率74％(理论值)熔点176-180℃(二氯甲烷／乙酸酯)αD=+226°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1600，1653(R-CO-R，Ph，＞C=N-)；1729(-S-CO-O-C=O)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=31140，logε=4．50；λmax=289nm，ε=28720，logε=4．461H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．52(s，3H，H-18)，1．36(t，3H，J=7．2Hz，-CH2CH3)，2．73(dt，2H，J=1．5，5．3Hz，H-7)，2．95(q，2H，J=7．2Hz，-CH2CH3)，3．21(d，1H，J=9．2Hz，-CH2-O-)，3．42(s，3H，-O-CH3)，3．56(d，1H，J=9．2Hz，-CH2O-)，4．41(d， 1H，J=6．7Hz，H-11)，5．79(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．2Hz，H-3＇)，7．62(d，2H，J=8．2Hz，H-2＇)，8．32(s，1H，-CH=N)实施例54-[17β-羟基-17α-(叠氮基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟产率64％(理论值)熔点168-171℃(丙酮)αD=+197°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1658(C=C-C=C-C=O)；1693，1715(-OC=OSEt)，2094(N3)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=33150，logε=4．49；λmax=288nm，ε=28140，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．54(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．2Hz，SCH2CH3)，1．61(s，1H，OH)，2．95(q， 2H，J=4．5和14．7Hz，CH2CH3)，3．30和3．59(2d，2H，J=12Hz，17α-CH2N3)，4．45(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．29(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．64(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N-OC=OSC2H5)起始化合物的制备步骤A将1g的4-[3，3-二甲氧基-5α-羟基-17(S)-螺环氧-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮悬浮在50ml乙二醇中，然后在100℃下与1g叠氮化钠一起搅拌2．5小时。将冷却的溶液在水中搅拌，抽吸沉淀物，洗涤至中性，然后干燥。得到870mg的4-[17α-叠氮基甲基-3，3-二甲氧基-5α，17β-二羟基-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮，其为淡褐色泡沫，并直接用于下一步反应中。1H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．47(s，3H，H-18)，1．87(s，1H，OH)，3．21和3．23(2s，都是3H，OCH3)，3．22和3．54(2d，2H，J=10．8Hz，CH2N3)，4．0-4．16(2m，4H，乙二醇缩酮)，4．29(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，4．68(s，1H，OH)，5．76(s，1H，CH-缩酮)，7．23(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．38(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)步骤B在12ml丙酮和1．2ml水中使650mg的4-[17α-叠氮基甲基-3，3-二甲氧基-5α，17β-二羟基-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮与155mg的对甲苯磺酸在室温下反应。2小时后，用氨水中和，其中产生沉淀，抽吸出该沉淀物并干燥。由丙酮中重结晶4-[17α-叠氮基甲基-17β-羟基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛。熔点197-205℃(丙酮)αD=+156°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1648(C=C-C=C-C=O)；1712(CHO)，2100(N3)UV(MeOH)λmax=203nm，ε=21143，logε=4．32；λmax=263nm，ε=8338，logε=4．26；λmax=299nm，ε=20712，logε=4．321H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，2．04(s，1H，OH)，3．31和3．60(2d，2H，J=12．3Hz，17α-CH2N3)，4．48(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．81(s，1H，H-4)，7．37(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．82(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CHO)步骤C在室温下使495mg的4-[17α-叠氮基甲基-17β-羟基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在5ml吡啶中与80mg的盐酸羟胺反应3小时。倾倒在冰水中，并抽吸无色沉淀物，干燥，并用色谱法纯制。制得380mg的4-[17α-叠氮基甲基-17β-羟基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟。熔点145-151℃和193-200℃(甲基叔丁基醚)αD=+212°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1643，1657(C=C-C=C-C=O)；2099(N3)UV(MeOH)λmax=265nm，ε=21765，logε=4．34；λmax=299nm，ε=22520，logε=4．351H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．43(s，3H，H-18)，2．04(s，1H，OH)，3．09和3．40(2d，2H，J=12．0Hz，17α-CH2N3)，4．40(d，1H，J=6．2Hz，H-11α)，4．74(s，1H，OH)，5．68(s，1H，H-4)，7．24(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．51(d，2H，J=8．1Hz，H-3＇)，8．10(s，1H，CH=NOH)，11．16(s，1H，OH)实施例64-[17β-羟基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟熔点164-169℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+222°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1595(苯基)，1643(C=C-C=C-C=O)，1740(-OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=30950，logε=4．49；λmax=288nm，ε=28140，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．59(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．5Hz，SCH2CH3)，2．95(q，2H，J=4．5Hz和15Hz，SCH2CH3)，3．65，3．84(2d，2H，J=10．8Hz和11．1Hz，CHO)，4．43(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．64(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=NOCOSEt)实施例74-[17β-羟基-17α-(氰甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟产率75％(理论值)熔点178-181℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+222°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1595，1637(R-CO-R，Ph，＞C=N-)，1736(-S-CO-O-)，2247(-CH2-CN)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=31310，logε=4．50；λmax=288nm，ε=28560，logε=4．551H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．57(s，3H，H-18)，1．36(t，3H，J=7．5Hz，-CH2CH3)，2．95(q，2H，J=7．5Hz，-CH2CH3)，4．48(d，1H，J=6．7Hz，H-11)，5．80(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．2Hz，H-3＇)，7．64(d，2H，J=8．2Hz，H-2＇)实施例84-{17β-羟基-17α-[(乙基硫基羰基氧基)甲基]-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟产率53％(理论值)熔点152-156℃(丙酮)αD=+166°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1655(C=C-C=C-C=O)；1691(-OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=31290，logε=4．50；λmax=288nm，ε=28490，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．55(s，3H，H-18)，1．35和1．37(2t，2X 3H，CH2CH3)，2．13(s，1H，OH)，2．40(s，3H，SCH3)，2．87-2．99(m，4H，2xCH2CH3)，4．20和4．34(2d，2H，J=10．8Hz，17α-CH2OCH3)，4．43(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．64(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N-OC=OSCH3)起始化合物的制备步骤A将3g的4-[3，3-二甲氧基-5α-羟基-17(S)-螺环氧-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮在65ml甲基吡咯烷酮中与22ml 5N氢氧化钠溶液一起在110℃加热5小时，然后倾倒在冰水中。用乙酸乙酯萃取，洗涤有机相至中性，然后干燥并真空蒸发。
暗色的油状物通过色谱纯制。得到1．13g mg的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羟基-17α-(羟甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮，其为淡褐色泡沫，并直接用于下一步反应中。1H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．47(s，3H，H-18)，2．04(s，1H，OH)，3．21和3．22(2s，都是3H，OCH3)，3．40和3．74(2d，2H，J=10．8Hz，HD交换后的CH2OH)，4．0-4．15(2m，4H，乙二醇缩酮)，4．29(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，4．67(s，1H，OH)，5．76(s，1H，CH-缩酮)，7．23(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．37(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)步骤B将1．13g的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羟基-17α-(羟甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮溶解在17ml THF中，然后在室温下与2．0ml水和260mg对甲苯磺酸搅拌4小时。真空浓缩至一半体积，然后在冰水中搅拌溶液。用乙酸乙酯2X萃取，洗涤有机相至中性，然后干燥并真空蒸发。由乙酸乙酯中多次重结晶粗产物，由此得到308mg的4-[17β-羟基-17α-(羟甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛。熔点211-220℃(乙酸乙酯)αD=+185°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1661(C=C-C=C-C=O)；1693(CH=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=14560，logε=4．16；λmax=299nm，ε=16180，logε=4．201H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，3．4和3．8(2m，2H，CH2O，4．65d和4．95d添加TAI后J=12．0Hz)，4．43(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．38(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．81(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)步骤C在室温下于氩气中使752mg的4-[17β-羟基-17α-(羟甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在8ml吡啶中于搅拌下与128mg的盐酸羟胺反应40分钟。将溶液倾倒在冰水中，并抽吸沉淀物，然后洗涤和干燥。制得690mg的4-[17β-羟基-17α-(羟甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟。熔点198-204℃(乙酸乙酯／甲基叔丁基醚)αD=+237°(MeOH)IR(KBr)(cm-1)1637，1650，1657(C=C-C=C-C=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=20503，logε=4．31；λmax=299nm，ε=20020，logε=4．301H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，3．4和3．8(2m，2H，CH2O，4．65d和4．95d添加TAI后J=12．0Hz)，4．43(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．38(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．81(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．97(s，1H，CH=O)实施例94-[17β-羟基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟产率73％(理论值)熔点138-141℃(丙酮／甲基叔丁基醚)αD=+184°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1602(苯基)，1646，1650(C=C-C=C-C=O)，1731，1737(OC=OSEt)UV(MeOH)λmax=274nm，ε=31420，logε=4．50；λmax=288nm，ε=28750，logε=4．46；λmax=297nm，ε=28220，logε=4．451H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．55(s，3H，H-18)，1．29(t，3H，J=7．2Hz，SCH2CH3)，1．37(t，3H，J=7．2Hz，SCH2CH3)，2．60(q，2H，J=7．2Hz和J=14．7Hz，SCH2CH3)，2．71和2．96(2d，2H，J=12．9Hz，17α-CH2SC2CH3)，2．85(s，1H，OH)，2．95(m，2H，SCH2CH3)，4．44(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．79(s，1H，H-4)，7．27(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．63(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=NOR)起始化合物的制备步骤A在15ml DMSO中将1．48g的4-[3，3-二甲氧基-5α-羟基-17(S)-螺环氧-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮与500mg硫代乙醇钠在搅拌下温热至80℃共2小时。倾倒在冰水中，抽吸沉淀物，洗涤至中性。干燥后得到1．47g的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羟基-17α-(乙硫基甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮，其为棕色粗产物，并直接用于下一步反应中。步骤B在15ml丙酮中使1．47g的4-[3，3-二甲氧基-5α，17β-二羟基-17α-(乙硫基甲基)-雌-9-烯-11β-基]苯甲醛-1-乙二醇缩酮与140mg的对甲苯磺酸在室温下反应4小时。倾倒在碳酸钾水溶液中，抽吸并洗涤至中性。沉淀物(1．24g)用色谱法纯制，得到640mg的4-[17α-乙硫基甲基-17β-羟基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛。熔点180-182℃(丙酮)αD=+160°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1650，1656(C=C-C=C-C=O)，1697(CH=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=20375，logε=4．31；λmax=299nm，ε=22810，logε=4．361H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．54(s，3H，H-18)，1．29(t，3H，SCH2CH3)，2．61(m，2H，SCH2CH3)，2．88(s，1H，OH)，2．71和2．95(2d，2H，J=12．9Hz，CH2S)，4．48(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．80(s，1H，H-4)，7．37(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．81(d，2H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)步骤C在室温下使392mg的4-[17β-羟基-17α-乙硫基甲基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在20ml吡啶中与61mg盐酸羟胺反应3．5小时。倾倒在冰水中，并抽吸无色沉淀物，真空干燥。用色谱法纯制560mg粗产物，并由丙酮中重结晶，由此制得335mg的4-[17β-羟基-17α-乙硫甲基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟。熔点132-137℃(丙酮)αD=+165°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1649，1655(C=C-C=C-C=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=23800，logε=4．38；λmax=299nm，ε=23045，logε=4．361H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．56(s，3H，H-18)，1．29(t，3H，SCH2CH3)，2．61(m，2H，SCH2CH3)，2．71和2．96(2d，2H，J=12．9Hz，17α-CH2SC2CH3)，2．90(s，1H，OH)，4．42(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．79(s，1H，H-4)，7．20(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．49(d，2H，J=8．4Hz，H-3′)，7．93(s，1H，NOH)，8．10(s，1H，CH=N)实施例10(17R)-4-{3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5＇-恶唑烷-2＇-酮-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟熔点133-138℃和150-158℃(丙酮／乙醇)αD=+193°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1658(C=C-C=C-C=O)；1719(C=O)UV(MeOH)λmax=273nm，ε=26830，logε=4．43；λmax=298nm，ε=24240，logε=4．381H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，1．37(t，3H，J=7．5Hz，SCH2CH3)，2．95(q，2H，SCH2CH3)，3．81(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2S-)，4．43(d，1H，J=6．6Hz，H-11α)，4．52(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2S-)，4．54(s，1H，NH)，5．80(s，1H，H-4)，7．28(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．63(d，4H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．32(s，1H，CH=N)起始化合物的制备步骤A在50ml二氯甲烷中使1．86g的4-[17α-氯甲基-17β-羟基-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛在室温下与0．76ml三氯乙酰基异氰酸酯反应1小时。添加氯化铵水溶液后，分离该相。有机相洗涤至中性，然后干燥并真空蒸发。制得泡沫状的4-[17α-氯甲基-17β-(三氯乙酰基氨甲酰基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛，并将该物质溶解在二氯甲烷中。该溶液与10g氧化铝(woelm super I，碱性)在室温下一起搅拌5小时。然后过滤，并用二氯甲烷和甲醇萃取。蒸发溶剂，棕色泡沫通过硅胶色谱纯制。分离出850mg的(17R)-4-(3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-恶唑烷-2＇-酮-11β-基)-苯甲醛。熔点173℃分解(甲基叔丁基醚／丙酮／己烷)αD=+152°(CHCl3)IR(KBr)(cm-1)1603(苯基)，1650，1682(C=C-C=C-C=O)，1701，1721(C=O)UV(MeOH)λmax=262nm，ε=18090，logε=4．26；λmax=297nm，ε=20760，logε=4．321H-NMR(CDCl3；TMS)(δ，ppm)0．53(s，3H，H-18)，3．82(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2NH-)，4．48(d，1H，J=6．9Hz，H-11α)，4．52(d，1H，J=11．7Hz，17α-CH2NH-)，4．59(s，1H，NH)，5．81(s，1H，H-4)，7．39(d，2H，J=8．4Hz，H-2＇)，7．82(d，4H，J=8．4Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)，TAI添加后0．56(s，3H，H-18)，3．90(d，1H，J=12．3Hz，17α-CH2NH-)，4．37(d，1H，J=12．3Hz，17α-CH2NH-)，4．52(d，1H，J=7．2Hz，H-11α)，5．83(s，1H，H-4)，7．38(d，2H，J=8．1Hz，H-2＇)，7．82(d，4H，J=8．1Hz，H-3＇)，9．98(s，1H，CH=O)，10．45(br s，1H，NCONHC=OCCl3)步骤B在10ml吡啶中使440mg的(17R)-4-(3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-恶唑烷-2′-酮-11β-基)-苯甲醛与70mg的盐酸羟胺在室温下反应4小时。倾倒在冰水中，抽吸出沉淀物并干燥，然后通过色谱纯制。由丙酮／甲基叔丁基醚中重结晶后制得180mg的(17R)-4-(3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-恶唑烷-2′-酮-11β-基)-苯甲醛-1-(E)-肟。熔点181℃分解(甲基叔丁基醚／丙酮)αD=+183°(DMSO)IR(KBr)(cm-1)1614(苯基)，1660，1694(C=C-C=C-C=O)，1729(C=O)UV(MeOH)λmax=264nm，ε=21930，logε=4．34；λmax=298nm，ε=21930，logε=4．341H-NMR(DMSO；TMS)(δ，ppm)0．47(s，3H，H-18)，3．97(d，1H，J=10．8Hz，17α-CH2NH-)，4．46(d，1H，J=6．3Hz，H-11α)，4．58(d，1H，J=11．4Hz，17α-CH2NH-)，4．59(s，1H，NH)，5．69(s，1H，H-4)，6．3和6．5(br s，NH)，7．21(d，2H，J= 8．1Hz，H-2＇)，7．51(d，4H，J=8．4Hz，H-3＇)，8．08(s，1H，CH=N)，11．17(s，1H，OH)实施例11测量受体结合亲和性用特异性结合的3H-标记的激素(示踪物)和待测试化合物对动物目标器官的细胞溶胶中受体的竞争性结合来测定受体结合亲和性。因此争取达到受体饱和和反应平衡。选择以下的培养条件黄体酮受体雌二醇geprimten兔的子宫细胞溶胶，保存在-30℃下。
匀浆和培养时的缓冲液TED-缓冲液20mM Tris／HCl，pH=7．4；1mM乙二胺四乙酸；2mM二硫苏糖醇(带有250mM蔗糖)示踪物3H-ORG2058，5nM；参考物质黄体酮糖皮质激素受体肾上腺切除鼠的胸腺细胞溶胶，胸腺保存在-30℃下。
缓冲液TED示踪物3H-地塞米松，20nM参考物质地塞米松受体、示踪物和竞争剂在0-4℃下培养18小时后，通过混合活性炭／葡萄糖(1％／0．1％)分离结合的甾体和游离的甾体，离心，然后测量上清液中受体结合的3H-活性。
通过一系列浓度的测量，计算参考物质和测试化合物的IC50，然后两个值的商(×100％)作为相对摩尔结合亲和性。实施例12鼠早期妊娠的抑制选择处于发情期的重量为180-200g的雌鼠。证明在阴道中有精子时，其下一天作为妊娠的第1天(d=1)。用测试物质或者载体对鼠的处理是通过在第5-7天(d5-d7)皮下给药0．2ml苯甲酰基苯甲酸酯／蓖麻油(1+4v／v)来进行的，然后在第9天无痛苦地进行尸体解剖。制备子宫块，然后检查完整或者受损的着床部位。由表2可以看出，个别组中鼠的妊娠被完全抑制。实施例13妊娠豚鼠中晚期妊娠的抑制由第43-44天开始用测试物质处理妊娠豚鼠。实验动物在第43和44天每日皮下注射在油溶液(0．2-2．0ml苯甲酰基苯甲酸酯／蓖麻油1+4v／v)中的测试物质。对照动物用载体处理。跟踪动物的妊娠直至第50天，特别是观察和记录胎儿和胎盘的排出。实施例14月经周期豚鼠的抗黄体溶解实验／排卵抑制实验本实验的基础是，月经周期中的黄体酮刺激子宫的前列腺分泌。对该功能的抑制在豚鼠中导致持久性的黄体(抗黄体溶解)。
带有部分激动剂活性的黄体酮受体拮抗剂在本实验中的抗黄体溶解作用非常小(见RU486)或者根本没有。在该实验设计中一方面通过抗排卵活性，另一方面通过在生殖道中典型黄体酮作用的证明证实了黄体酮激动剂活性。由此可见，本实验证实了作为“纯”或者“激动剂”物质的黄体酮拮抗剂的治疗相关性特征。
在月经周期的第10-17天用测试物质处理豚鼠。在第10天用物质处理之前以及在随后的几天直至进行尸体解剖时，测量血清中的黄体酮浓度(Elger，W．，Neef，G．，Beier，S．，Fahnrich，M．，Grundel，M．等人，在“生育力调节和生殖中的新概念”一书中，由Puri，C．P．和Van Look，P．F．H．编辑(1994)303-328)。实施例15未成熟的雌兔中的McPhail实验性未成熟的兔的子宫内膜与孕激素反应，产生典型的组织学变化。这就是McPhail实验的基础。使用该实验是用于证明根据本发明的上述物质具有类似黄体酮的性质。此外，在用黄体酮的最大转化剂量进行刺激处理时，检查该物质的拮抗剂性部分作用。在McPhail实验中的作用可用McPhail分数1-4来记录，其中分数4相应于最大的转化。
权利要求
1.通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯及其药物学上可接受的盐 其中R1是具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的烷芳基或芳烷基，R2代表具有1-3个碳原子的烷基或者氢原子，R3代表羟基、具有1-10个碳原子的O-烷基、具有6-10个碳原子的O-芳基、分别具有7-10个碳原子的O-芳烷基或者O-烷芳基、基团-OCOR5、-OCONHR5或者-OCOOR5，其中R5代表氢原子、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，R4代表氢原子、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，基团-(CH2)nCH2Y，其中n=0、1或2，Y代表氟、氯、溴或碘原子，氰基、氨基、叠氮基或硫氰基，或者基团-OR6、-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氢原子、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、或者分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基团-COR5，其中R5与上述定义相同，基团-OR5或-OCOR5，其中R5与上述定义相同，基团-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0、1、2、或3，p=0、1或2，R6与上述定义相同，或者代表基团-OR5或-OCOR5，其中R5与上述定义相同，基团-(CH2)oC≡CR7，其中，o=0、1或2，R7代表氢原子，氟、氯、溴或碘原子，具有1-10个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基、分别具有7-10个碳原子的芳烷基或烷芳基，或者基团-OR5、-OCOR5或-CH2OR5，其中R5与上述定义相同或者基团-C≡CCH2OH，或者R3和R4一起形成任选被取代的5或6元环，该环含有至少一个碳原子和0-4个选自于以下组中的杂原子氧、硫、硒、碲、氮、磷、硅或镓。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为具有1-6个碳原子的烷基。
3.如任一前述权利要求所述的化合物，其特征在于，R2为甲基或乙基。
4.如任一前述权利要求所述的化合物，其特征在于，R3为羟基。
5.如权利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于，R3代表具有1-6个碳原子的O-烷基。
6.如任一前述权利要求所述的化合物，其特征在于，R4代表基团-OR5或-OCOR5，而R5代表具有1-6个碳原子的烷基。
7.如权利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基团-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=1，p=1，而且R6代具有1-6个碳原子的烷基或者基团-OR5或-OCOR5，其中R5代表氢原子或者具有1-6个碳原子的烷基。
8.如权利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基团-(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6，其中m=0，p=1，而且R6代表基团-OR5或-OCOR5，其中R5代表氢原子或者具有1-6个碳原子的烷基。
9.如权利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基团-(CH2)oC≡CR7，其中o=1，而且R7代表具有1-6个碳原子的烷基或者基团-OCOR5或者基团-CH2OR5，其中R5代表氢原子或者具有1-6个碳原子的烷基。
10.如权利要求1-5之一所述的化合物，其特征在于，R4代表基团-(CH2)nCH2Y，其中n=0或1，而且Y代表F-、Cl-、Br-、或碘原子，氰基、氨基、叠氮基、或硫氰基，或者基团-OR6或-SR6、-(CO)SR6或-(CO)OR6，其中R6代表氢原子或者具有1-10个碳原子的烷基。
11.如权利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于，R3和R4一起形成任选被取代的5或6元环，该环含有至少一个碳原子和0-4个选自于氧、硫和氮的杂原子。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，形成一个包含1或2个杂原子的5元环。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述杂环选自于以下组中恶唑烷酮、恶唑啉酮、噻唑烷酮、噻唑啉酮、咪唑烷酮、咪唑啉酮、1，3-二氧戊环酮、1，3-间二氧杂环戊烯酮、1，3-氧硫戊环酮、1，3-间氧硫杂环戊烯酮、吡咯烷酮、吡咯啉酮、恶唑烷硫酮、恶唑啉硫酮、噻唑烷硫酮、噻唑啉硫酮、咪唑烷硫酮、咪唑啉硫酮、二氧戊环硫酮、吡咯烷硫酮、和吡咯啉硫酮。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，所述5元环为恶唑烷-2-酮或者恶唑烷-2-硫酮。
15.如权利要求1所述的化合物，其是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(Z)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(正丙基硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(正丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(异丙氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-Z-(3-羟基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-E-(3-羟基丙烯基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-甲氧基-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(叠氮基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(氯甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(氰甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(乙硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(甲硫基)羰基]肟，4-[17β-乙氧基-17α-(甲硫基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-[(乙硫基羰基)甲基]-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，4-[17β-羟基-17α-(氨基甲基)-3-羰基-雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟，以及(17R)-4-{3-羰基-雌-4，9-二烯-17-螺-5′-恶唑烷-2′-酮-11β-基}-苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟。
16.制备通式Ⅰ的S-取代的11β-苯甲醛肟-雌-4，9-二烯-硫羟酸酯的方法 其中R2、R3和R4与权利要求1的定义相同，该方法的特征在于，用式Ⅲ的甲酸衍生物处理，Nuc-(CO)-SR1(Ⅲ)其中R1与权利要求1的定义相同，而Nuc代表亲核基团，在溶剂中用已知的方法使通式Ⅱ的化合物反应， 其中R2、R3和R4与通式Ⅰ中的R2、R3和R4相同，由此转化为通式Ⅰ的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述溶剂为叔铵，而反应在20-80℃的温度下进行。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，反应在吡啶或三乙胺中用氯甲酸硫酯进行，而温度在20-40℃之间。
19.药物组合物，其特征在于包含至少一种如权利要求1-15之一所述的化合物。
20.如权利要求1-15之一所述的化合物任选与雌激素组合在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用子宫内膜异位、子宫肌瘤、痛经、和经前综合症、诱导没有雌激素缺乏的可逆性经闭以及更年期替代治疗(激素替代治疗，HRT)。
21.如权利要求1-15之一所述的化合物在制备避孕药中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的S－取代的11β－苯甲醛肟—雌－4,9－二烯—硫羟酸酯及其药物学上可接受的盐。本发明还涉及制备所述化合物的方法,以及包含这些化合物的药物组合物。所述化合物结合在黄体酮受体上,并具有显著降低的抗糖皮质激素的作用。
文档编号A61K31/565GK1291990SQ99803608
公开日2001年4月18日 申请日期1999年2月10日 优先权日1998年3月3日
发明者格尔德·舒伯特, 斯文·林, 京特·考夫曼, 沃尔特·埃尔格, 比吉特·施耐德 申请人:耶拿制药两合公司