专利名称：托吡酯药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供托吡酯的固体剂型以及生产该固体剂型的工艺。更具体地，所述剂型包含以遮味包衣包裹的芯颗粒，从而提供可撒布在食物上的包衣颗粒，使难以吞服片剂或胶囊的患者(如儿科患者)易于给药。
背景技术：
制药工业采用对患者口服给药的各种剂型。典型的口服给药剂型包括液体，如溶液、乳剂或悬浮液，及固体剂型，如胶囊或片剂(此处，术语“片剂”表示任何形状的压制固体剂型，包括囊片(caplet))。这些常规固体剂型是为成人考虑的，他们能容易地吞服整个大片剂，除非采取措施防止药物在口中的短时间内其味明显，在配制药物时一般不必考虑活性成分常有的令人不快的味道。这些措施可包括在片剂上作适当的包衣、使用胶囊剂型(胶囊的明胶外壳可使活性成分保持在内直至胶囊被吞服)，或只是压紧片剂，使其在预期在口中的短时间内不崩解。
儿童、老人和很多其它人吞服整个片剂及胶囊有困难。因此，除了打算整个吞服的片剂或胶囊外，常常期望提供液体形式或可咀嚼固体剂型或其它固体剂型，如可布撒在柔软食物上、与食物一起整个吞咽的小颗粒。即使药物可配制成液体，较吸引人的也是提供可咀嚼的固体剂型或其它固体剂型，如可布撒在柔软食物(如婴儿食物)上的微球，因为它给药通常更方便和简单。
对任何这样的固体剂型的主要要求是必须可口，因为不可口的制剂常使患者忽略服药的危险大为增加。对任何固体剂型的进一步要求是必须是生物可利用的，即一旦制剂到达胃部，各颗粒应迅速释放活性成分，并完全保证基本上全部活性成分被吸收。在活性成分特别难吃时及不太稳定时，可能较难(即使非不可能)检定同时符合这两个要求(即可口和生物可利用性)的固体剂型。
已知一些文献描述了用遮味包衣遮蔽其难吃味道的不可口药物的药物组合物。Julian等，美国专利No.4,851,266描述了用乙酸纤维素或乙酸丁酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(也称作“PVP”，下文以其美国药典(USP)的名字称作聚烯吡酮“povidone”)的混合物将药物颗粒(具体为乙酰对氨基苯酚)包衣而制成的可咀嚼药片。Mehta在美国专利No.5,084,278中描述了一种药物组合物，它包含一种活性剂量化合物的药物芯和包裹药物芯并能遮掩活性化合物味道的的微囊化聚合物。Bhardway等在美国专利No.5,578,316中描述了用遮掩药物令人不快的苦味的甲基丙烯酸酯共聚物包裹药物芯。
美国专利No.4,513,006描述了各种2，3:4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的氯磺酸和氨基磺酸酯，以及它们在哺乳动物上的抗惊厥活性，从而在治疗诸如癫痫和青光眼等疾病上的应用。更具体地说，化合物2，3:4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(下文称作托吡酯)作为25、50、100、200、300和400mg含量的片剂产品，用于治疗成人癫痫不完全发作的辅助治疗(TOPAMAX(TPZ)片剂)最近可从市场上购得。托吡酯可按美国专利No.4,513,006和5,387,700的方法，较佳地可用美国专利No.5,387,700中实施例1-3所述方法加以制备。由于托吡酯极苦以及伴随活性剂的稳定性(尤其是暴露于已知可引起托吡酯降解的水分和热条件下)而发生的问题，确定托吡酯的可咀嚼固体剂型上的困难随之而来。通过物理外观的改变，即变色为棕色或黑色，及可用本领域技术人员知道的标准技术(如HPLC)易于检测的硫酸根离子的形成，容易地检测托吡酯的降解。
因此，本发明的一个目的是提供儿童和吞咽常规固体剂型(如片剂、胶囊)有困难的其它患者使用的可口和可生物利用的稳定的固体制剂。本发明的另一个目的是提供可在服用前布撤到柔软食物上的可口的托吡酯固体剂型(即“布撒剂型”)，这种剂型使活性成分在胃中立即释放。
发明概要本发明涉及形成药物组合物的方法，包括(a)制备含托吡酯活性剂的芯颗粒；(b)将步骤(a)制得的芯颗粒干燥形成干燥的芯颗粒
(c)将步骤(b)制得的干燥的芯颗粒用遮味混合物包衣形成包衣颗粒；和(d)将步骤(c)制得的包衣颗粒干燥形成药物组合物，其中遮味混合物的量约为药物组合物重量的7％-15％，较佳为约9-13％，最佳为药物组合物重量的约11％。
本发明的另一个方面是药物组合物，包含(a)包含托吡酯活性成分的芯颗粒，其中芯颗粒开始的粒径约为0.100mm和2.5mm；(b)遮味包衣，其中遮味包衣为药物组合物重量的约7％-15％，较佳为约9-13％，最佳为药物组合物重量的约11％，药物组合物包衣颗粒的最终粒径约为0.100mm-2.5mm。
在本发明的一个实施方案中，芯颗粒包含托吡酯活性成分和至少一种赋形剂；较佳为芯颗粒包含托吡酯活性成分、粘合剂和稀释剂；更佳为芯颗粒包含托吡酯活性成分、粘合剂和糖球。
本发明的一类是含有约85-93％重量芯珠和约7-15％重量包衣的药物组合物；其中芯珠包含约18-21％重量托吡酯、约8-11％重量PVP和约58-61％重量糖球；包衣包含约6-9％重量乙酸纤维素和约2-5％重量PVP。
本发明的一个亚类是含有约89％重量芯珠和约11％重量包衣的药物组合物；其中芯珠包含约19.8％重量托吡酯、约9.9％重量PVP和约59.3％重量糖球；包衣包含约7.2％重量乙酸纤维素和约3.8％重量PVP。
本发明阐述在需要治疗的哺乳动物上治疗惊厥和/或癫痫的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的任何本发明的药物组合物。
本发明还包括在需要治疗的哺乳动物上治疗选自神经病性疼痛、肌萎缩性侧索硬化、急性局部缺血、肥胖、糖尿病、牛皮癣或两极性疾病(包括躁狂抑郁症)的疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的任何本发明的药物组合物。
发明详述本发明提供主要准备作儿科使用或用于不能吞咽的患者的托吡酯固体剂型。更具体地说，该固体剂型是布撒型制剂，包含活性剂芯颗粒，该颗粒用遮掩托吡酯极苦味的第二层作味道遮掩。芯颗粒可只包含托吡酯，如颗粒或结晶形，或包含托吡酯和一种或几种赋形剂，它们可按本领域技术人员已知的技术形成颗粒或小珠，如采用形成颗粒或小珠的滚压和粉碎、挤压成球或其它方法。较佳的本发明的固体剂型是能布撒到柔软食物(如婴儿食物)上被患者随食物一起吞咽的微球形式。
在一个优选实施例中，从包衣在用PVP作为粘合剂的糖球上的托吡酯布撒制剂并用乙酸纤维素和PVP包衣进行遮味形成包衣珠得到15、25和50mg三种强度。这些强度可通过区别充填量和采用相称的胶囊大小来区分。即，为了有助于对患者给予适当的剂量，可将其量足以给予所需剂量的包衣珠胶囊化，形成胶囊，例如，由白色胶囊体和自然的帽组成的0号、1号和2号明胶胶囊。胶囊上可用黑色药用墨水提供产品鉴别信息。对于儿科患者来说，可将胶囊打开，将胶囊的内容物撒布在食物上摄入；但是，成年患者如果愿意的话可整个吞服药物产品。
总的说来，制备布撒型制剂的方法包括如下步骤将仅含托吡酯颗粒、珠或结晶或还含一种或几种赋形剂的芯颗粒用遮味混合物包衣，然后干燥。本文所用的术语“颗粒”指大于粉末的任何形状的自由流动的物质，包括结晶、珠(光滑、圆形或球形颗粒)和颗粒。可采用药学科学领域技术人员已知的各种方法制备含托吡酯活性剂的芯颗粒。在一种方法中，可利用托吡酯的颗粒或大单晶作为芯颗粒，用遮味混合物包衣。然后可将从托吡酯颗粒或结晶形成的包衣后的材料压制成可咀嚼片剂，如果需要，可布撒在柔软食物上吞服。
在第二种方法中，先将托吡酯活性剂(粉末状)放在流化床设备中，然后将本领域技术人员已知的赋形剂如PVP、淀粉、蔗糖、糖浆、HPMC在药学上可接受的溶剂(如水、乙醇、丙酮等)中形成的喷雾粘合剂液或悬浮液喷洒到粉末上，形成颗粒，然后干燥，直至溶剂挥发，得到芯颗粒。干燥温度可在大范围内变动，但不应高到使活性剂失活。作为这第二种方法的略为改变，可在流化床设备中将托吡酯和粘合剂在药学上可接受的溶剂中的悬浮液喷洒到糖球上，干燥，得到芯珠。
在形成芯颗粒的第三种方法中，将粉末状和颗粒状活性剂和稀释剂或填充剂与水或药学上可接受的溶剂(如水、乙醇)混合形成湿料。将混合物混和(如在Hobart混合器或其它合适的混合器中)，直至形成湿料即揉捏好的团。然后将湿料放在挤压机中挤压成细长条。然后可将混合物干燥，适当地粉碎，或可放在合适的成球机(spheronizer)中制成圆形药芯，然后干燥。干燥温度可在大范围内变动，当不应高到使活性剂失活。
形成芯颗粒的另一种方法是将托吡酯单独或与一种或几种赋形剂一起滚压。例如，可将粉末状或颗粒状托吡酯与赋形剂一起混合，提供合适的粘合剂和润滑剂(如微晶纤维素、硬脂酸镁或滑石粉等)，通过一个压制机，使混合物压成湿料。然后将湿料压过一个粒径减小机，减小到合适的粒径，得到芯颗粒。本文所用的术语“托吡酯”和“托吡酯活性剂”是同义的，在整个说明书中交替使用，指形成本发明药物组合物活性剂的化合物2，3:4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯及其治疗癫痫和青光眼的应用见于美国专利No.4,513,006。托吡酯可按美国专利No.4,513,006和5,387,700所述方法进行合成，较佳地为按美国专利No.5,387,700实施例1-3的方法进行。
本文所用的术语“治疗有效量”指在组织、系统、动物和人上引起研究者、兽医、医生或其它临床医生所寻求的生物学或医学反应(包括接受治疗的疾病症状减轻)的活性化合物或药物的量。
本文所用的术语“赋形剂”指可与活性剂混合制备常规剂型的惰性物质，包括例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和甜味剂。用于本发明的制剂和方法中的合适的稀释剂包括(但不限于)硫酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、粉状糖和糖球。在本发明的一个优选实施方案中，芯珠中用糖球(20-60目，较佳为20-40目，最佳为20-24目)作稀释剂。在一个特别优选的实施方案中，使用购自crompton&Knowles Corporation、商品名为NU-PAREIL PG的糖球NF(20/25目)。
用于本制剂和方法中的合适的粘合剂包括(但不限于)合成树胶，如羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、PVP、羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉、明胶、糖(如糖蜜)和天然树胶(如金合欢胶、藻酸钠、panwar树胶)。以使用PVP(具体为美国药典PVP)作粘合剂为佳。在一个特别优选的实施方案中，PVP是GAF产品制造商ISP technologies，Inc.供应的PLASDONE。
本发明的制剂和方法中可利用的崩解剂包括(但不限于)甲基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、PVP、淀粉、甘醇酸淀粉钠、预凝胶化淀粉、藻酸和瓜耳树胶。崩解剂较佳为PVP。在一个特别优选的实施方案中，PVP是GAF产品制造商ISP technologies，Inc.供应的PLASDONE。
可用于本发明的制剂和方法中的遮味剂包括(但不限于)乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素(包括乙基纤维素和甲基纤维素结合)，及商品名为Eudragits的大量市售共聚物(Rohm Pharma of Darmstadt，德国)。在一个优选实施方案中，遮味剂是乙酸纤维素(Cellulose Acetate，NF)。
各种溶剂可用作制备药物组合物方法中的第一和第二溶剂。合适的溶剂包括(但不限于)水、丙酮、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇)、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮及其混合物。在一个优选实施方案中，用于形成芯珠的第一溶剂为水，用于以遮味混合物对芯珠包衣的第二溶剂为丙酮-醇混合物，较佳为丙酮-乙醇混合物，更佳的为丙酮-无水醇混合物。
在一个优选实施方案中，将托吡酯和粘合剂在第一溶剂中的悬浮液喷洒到糖球(20-25目)上，干燥，得到芯珠。该芯珠过筛以除去细末及凝团然后将芯珠再用遮味混合物包衣，然后干燥。喷洒到芯珠上的遮味混合物包含溶于或悬浮于第二溶剂中的遮味剂和崩解剂，该第二溶剂可以与第一溶剂相同或不同。经包衣的珠在装胶囊前过筛，除去细末和凝团。
在布撒制剂制备方法的一个特别优选的实施方案中，将托吡酯在PVP纯水溶液中的悬浮液喷洒到糖球(20-25目)上，在装备Wurster柱的流化床加工机械中干燥。悬浮液中所用的托吡酯和PVP的比例可以为50∶25、50∶30或50∶35。以使用托吡酯∶PVP＝50∶25为佳。然后将芯珠过筛除去细末和凝团，使芯珠的粒径约为0.100mm-2.5mm，较佳约为0.5mm-1.5mm，最佳约为0.710mm-1.18mm。再在装备有Wurster柱的流化床单元中，用悬浮于丙酮/乙醇混合物中的乙酸纤维素和PVP遮味混合物对芯珠进行包衣。遮味混合物中乙酸纤维素和PVP的比例可为60/40、50/50、65/35或55/45；较佳为利用65/35比例的乙酸纤维素/PVP。经包衣的芯珠过筛除去细末和凝团，得到最终粒径0.100mm-2.5mm，较佳约为0.5mm-1.5mm，最佳约为0.850mm-1.18mm。将经包衣的珠包装(如用胶囊、小袋或本领域技术人员已知的其它方法)，以对患者给予需要量的活性成分。对芯和/或包衣的颗粒粒径范围具体化(如约为0.100mm-2.5mm)时，希望至少75％、较佳为85％、最佳为95％的颗粒的粒径落在特定的范围内(如约为0.100mm-2.5mm)。
下面根据制备托吡酯布撒制剂的优选实施方案，对本发明作更具体的描述。在该方法的第一步中，用托吡酯和PVP在水中的悬浮液对糖球(20-25目)进行包衣来制备芯珠。更具体地说，将糖球放在流化床包衣机中，用温暖的空气流进行流化。未见空气温度需极严格控制，而可以在很宽的范围内变动，但是，温度不应高到引起糖球分解、烧结或熔融。用托吡酯/PVP悬浮液(较佳为50∶25)对糖球包衣时，发现温度以约50-75℃为宜。气流的速度调节到能流化糖球。这种气流因如下因素而异，如所用的具体设备、糖球粒径、糖球装载量、球的表观比重和涉及流化床包衣领域的人员知道的其它因素。糖球流化后，将先前准备的托吡酯在PVP水溶液中悬浮液喷洒到流化床上，得到芯珠。气流继续通过流化床直至留在托吡酯芯珠中的水量被充分地降低。托吡酯悬浮液喷洒到糖球上后很短的时间内芯珠在触觉上达到真正干燥。但是，根据空气温度、批量大小等，为确保水的含量已降低到所需水平所需要的总的干燥时间可能更长。常规实验法足以确定各种情况下流化床包衣机中所需的合适空气温度和总时间。用16目和25目筛将芯珠过筛以确定粒径。
在本方法的第二步中，用遮味混合物对芯珠包衣，得到经包衣的布撤制剂的珠。更具体地说，将芯珠放在流化床包衣机中，用温暖的空气进行流化。未见空气温度需极严格控制，而可以在很宽的范围内变动，但是，切记温度不应高到引起托吡酯芯珠分解、烧结或熔融。对托吡酯芯珠包衣时，发现温度以约30-75℃为宜。气流的速度调节到能流化芯珠。这种气流因如下因素而异，如所用的具体设备、芯珠装载量、各芯珠的粒径、芯珠的表观比重和流化床包衣领域的人员知道的其它因素。芯珠流化后，将遮味包衣混合物喷洒到流化床上。遮味混合物包含乙酸纤维素/PVP(较佳为65∶35)在丙酮/乙醇(较佳为丙酮-无水乙醇)溶剂混合物中的溶液。气流继续通过流化床直至留在包衣中的溶剂被降低到百万分之一的水平。包衣溶液喷洒到托吡酯芯珠上后很短的时间内经包衣的芯珠在触觉上达到真正干燥。但是，根据空气温度、批量大小等，为确保包衣的溶剂含量已降低到所需水平所需要的总的干燥时间可能更长。常规实验法足以确定各种情况下流化床包衣机中所需的合适空气温度和总时间。用16目和20目筛将芯珠过筛以确定粒径。
遮味包衣含占最终药物组合物重量的约7-15％时，得到具有满意的遮味和生物利用度的布撒制剂。遮味包衣干燥的药物组合物重量的约9-13％为佳，占约11％为最佳。
表明含有7-15重量％遮味包衣的药物组合物生物利用度的水中溶解试验结果见下面的表1。
表1水中溶解试验结果包衣 溶解(％)(％)10分钟 20分钟30分钟 45分钟60分钟7 35.072.9 91.2 98.4 99.29 26.858.1 84.3 97.7 100.811 21.752.3 79.1 97.3 99.713 15.540.9 66.3 91.4 98.815 12.535.3 59.7 85.6 96.6为了帮助对患者给予适当的剂量，可利用制胶囊机，将产生15mg、25mg和50mg强度托吡酯的包衣珠的量分别装入2号、1号或0号明胶胶囊。
使用流化床包衣已作为制备芯珠和包衣珠的一个优选方法作了比较详细的描述，本领域技术人员易于理解的其它制备芯珠和包衣珠的技术也可使用。这些其它技术包括各种微囊化技术，如凝聚法和溶剂蒸发法。
表2提供了在一个特别优选的实施方案中用于制备托吡酯布撒珠制剂的成分及每种成分的量。
表2目标组分/组合物成分文献 作用单位剂量强度(mg)50mg 25mg 15mg托吡酯 活性剂 50.0 25.0 15.0PVP USP 粘合剂 25.0 12.5 7.5纯水USP 加工辅剂 - - -糖球，20-25目 NF 芯珠 150.0 75.0 45.0乙酸纤维素 NF 膜包衣 18.0769.038 5.423PVP USP 膜包衣 9.733 4.86652.9199丙酮1NF 加工辅剂 - - -无水乙醇1USP 加工辅剂 - - -明胶胶囊IV型药品固定物 一个单位 一个单位 一个单位(0号) (1号) (2号)印刷墨水标记物1干燥时基本上除去。
将适当量的包衣珠装入适当大小的标记胶囊中，从托吡酯包衣珠的一种制剂得到15、25和50mg三种强度的托吡酯布撒型胶囊。表3提供用于制备批量托吡酯布撒珠制剂的批量配方。
表3批量配方目标配方成分目标(kg) 范围(kg)范围(％)芯珠托吡酯 37.5 - -PVP，USP 18.75 ±0.09375 ±0.5％纯水，USP193.75 ±0.09375 ±1.0％糖球，NF，20-25目112.50- -芯珠批量 168.75包衣珠芯珠 150.00乙酸纤维素，NF 12.051±0.12051 ±1.0％PVP，USP 6.489 ±0.06489 ±1.0％丙酮，NF1120.00±1.2％ ±1.0％无水乙醇，USP130.00 ±0.3％ ±1.0％包衣珠批量 168.54明胶胶囊明胶印刷墨水1干燥时基本上除去。
TOPAMAX100mg片剂和托吡酯布撒型胶囊制剂25和50mg剂量(按表2的说明)在水中溶解速度的比较见表4。
表4溶解比较溶解标示量的％(平均值)产品 10分钟 20分钟30分钟 45分钟100mg85.0 92.6 96.4 -片剂(79-89) (89-96) (93-99)25mg19.7 51.4 75.0 94.7布撒剂 (17-22) (48-55) (71-80) (90-99)50mg17.8 48.1 71.3 93.5布撒剂 (17-19) (45-50) (69-73) (91-96)比较本发明的布撒型制剂与TOPAMAX(托吡酯)片剂的稳定性，将两种制剂储存于为测定两种产品稳定性特征的控制稳定性室中。样品储存于30℃。布撒剂储存于60％相对湿度(RH)下；用于片剂批量的相对湿度控制于35％RH或不加控制，但均远远低于60％RH。按选定的时间间隔(如18个月、24个月)收集数据用于测定剩余药量、硫酸盐和氨基磺酸盐、物理外观。物理外观(即变色成棕色或黑色)和测得的硫酸盐的量是活性剂(托吡酯)降解的好标志。每降解1摩尔托吡酯，形成1摩尔当量无机杂质(硫酸盐/氨基磺酸盐)。本领域普通技术人员使用标准技术(如HPLC)可容易地测得无机杂质的存在。
18个月时，从片剂外观数据测得有些不稳定，而布撒制剂未显示不稳定/降解信号。24个月时由片剂的外观和硫酸盐数据显示明显的降解信号。30℃、60％RH储存24个月后，强度为25和50mg的布撒型胶囊保持稳定，而15mg强度显示不稳定。25℃、60％RH储存24个月后，三种强度的布撒型制剂均保持稳定。
业已知道，水分促进托吡酯的降解。现又意想不到地发现，用包衣将托吡酯芯珠遮味也对水分的吸收提供了屏障，因此，改善了布撒型制剂的稳定性。为了储存片剂，必须在瓶中加入干燥剂以稳定片剂。但是，对于布撒型制剂则无需干燥剂。而且，可用胶囊容易地输送含10重量％以上水分的合适剂量的布撒剂，由于布撒剂的遮味包衣，这些水分不会促进托吡酯的降解。
下面提供实施例进一步定义本发明，但不将本发明限制于这些实施例的细节。
实施例1 芯珠的制备成分批量(kg)托吡酯 37.50PVP，USP18.75糖球，NF(20-24目) 112.50纯水，USP 93.70精确称量每种芯珠成分的批量。在装有吹扫器、匀浆器(Silverson或等同物)和混合器(LIGHTNIN’或等同物)的夹层锅(约60加仑)中放入适当的批量纯水(USP)。加入批量PVP(USP)，所得混合物混合至少15分钟，使PVP分散在水中。加入托吡酯(37.50kg)，将混合物混合至少15分钟使其分散。将水通过夹层。用混合器和匀浆器将托吡酯悬浮液匀化约90分钟(范围80-100分钟)。在制备芯珠的后续各步骤继续进行搅拌。
准备具有三个喷洒泵头的泵(Masteriflex或等同物)。将批量糖球、NF装到流化床(装有32英寸Wurster柱、2.2mm喷嘴的三个枪的Glatt流化床)中。将糖球流化，按表5所示参数经喷嘴喷洒托吡酯悬浮液(喷洒速度约为1kg/分钟，喷洒时间约为2.25小时)。
表5操作功能操作参数气流2400CFM(范围1900-2900CFM)入口气温60℃(范围50-70℃)床温40℃(范围38-45℃)雾化气 3巴(范围2.7-3.5巴)按表6所示参数，在床温达到60℃(范围55℃-65℃)后将芯珠于60℃干燥至少15分钟(范围15-18分钟)。
表6操作功能 操作参数气流 2100CFM(范围1800-2200CFM)入口气温 60℃(范围50-70℃)雾化气 1巴(范围1-2巴)将芯珠过48″筛(Sweco或等同物)，用16目和25目筛除去细末和凝团。
实施例2包衣珠的制备成分 批量(kg)托吡酯(芯珠) 150.00乙酸纤维素，NF 12.051PVP，USP 6.489丙酮，NF 120.00无水乙醇，USP30.00将批量丙酮(NF)和无水乙醇(USP)转入合适的不锈钢桶进行混和。用合适的混合器(LIGHTNIN或等同物)加入批量PVP(USP)。在用合适的混合器混合过程中将批量乙酸纤维素加到旋涡中，肉眼检测包衣溶液澄清度。
在装有Wurster柱(或等同物)的Glatt流化床加工设备中，将实施例1中得到的16/25目芯珠(150kg)进行流化。用包衣溶液喷洒芯珠直至全量包衣溶液用完。将经包衣的珠于约60℃干燥至少30分钟(范围28-32分钟)。操作参数见表7。
表7参数操作范围入口气流1500-3000CFM入口气温30℃-70℃雾化气 1-4巴床温30℃-70℃Sweco筛(或同等的设备)顶部安装16目筛，底部安装20目筛。将整个批量的包衣珠过筛，弃去16-20目范围外的包衣珠。
实施例3包衣珠装胶囊准备具有珠填充附件的装胶囊机(H&K Encapsulator或等同物)，将得自实施例2的包衣珠灌装胶囊。
在装胶囊前检测包衣珠含量以确定目标填充量。通过重量挑选控制填充量的变异性，这对于15mg强度来说是需要的，但对于25和50mg强度来说是任选的，即需要时采用。采用重量挑选时，用KKE挑选机(或等同物)将填充的胶囊称重。通过挑选机将不符合可接受范围的填充胶囊弃去。
前面的说明书讲授了本发明的原理，提供的实施例是为了阐述的目的，可以理解，本发明的实践包括如权利要求范围内出现的所有有用的改动、适应性变化和/或修改。
权利要求
1.形成药物组合物的方法，包括如下步骤(a)制备含托吡酯活性剂的芯颗粒；(b)将步骤(a)制得的芯颗粒干燥形成干燥的芯颗粒(c)将步骤(b)制得的干燥的芯颗粒用遮味混合物包衣形成包衣颗粒；和(d)将步骤(c)制得的包衣颗粒干燥形成药物组合物，其中遮味混合物的量约为药物组合物重量的7％-15％。
2.如权利要求1所述的方法，其中芯颗粒包含托吡酯活性剂和至少一种赋形剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中芯颗粒包含托吡酯活性剂、粘合剂和稀释剂，其中稀释剂是糖球。
4.如权利要求3所述的方法，其中遮味混合物占药物组合物重量的约9-13％。
5.如权利要求4所述的方法，其中在用遮味混合物包衣前将步骤(b)的干燥芯颗粒粒径定在约0.100mm-2.5mm。
6.如权利要求5所述的方法，其中将步骤(d)的包衣颗粒粒径定在约0.100mm-2.5mm。
7.如权利要求6所述的方法，其中通过将托吡酯和粘合剂在溶剂中的悬浮液喷洒到糖球上而制得芯颗粒。
8.如权利要求7所述的方法，其中粘合剂选自PVP、HPMC、金合欢胶、蔗糖、糖蜜、藻酸钠、panwar树胶、淀粉、预凝胶化淀粉、羧甲基纤维素、乙基纤维素或甲基纤维素。
9.如权利要求8所述的方法，其中粘合剂为PVP。
10.如权利要求8所述的方法，其中遮味混合物包含选自如下物质的遮味剂乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和Eudragit；崩解剂选自PVP、甲基纤维素、淀粉、甘醇酸淀粉钠、预凝胶化淀粉、纤维素、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素、硅酸镁铝、藻酸或瓜耳树胶。
11.如权利要求10所述的方法，其中遮味混合物包含乙酸纤维素和PVP。
12.如权利要求11所述的方法，进一步包括将包衣珠装胶囊。
13.用权利要求1的方法制得的药物组合物。
14.药物组合物，包含(a)包含托吡酯活性剂的芯颗粒，其中芯颗粒开始的粒径约为0.100mm-2.5mm；(b)遮味包衣，其中遮味包衣为药物组合物重量的约7％-15％，药物组合物包衣颗粒的最终粒径约为0.100mm-2.5mm。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中芯颗粒包含托吡酯活性剂和至少一种赋形剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中芯颗粒包含托吡酯活性剂、粘合剂和稀释剂，其中稀释剂是糖球。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中遮味包衣占药物组合物重量的约9-13％。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中遮昧包衣占药物组合物重量的约11％。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中芯颗粒的起始粒径约为0.5mm-1.5mm，且药物组合物包衣颗粒的最终粒径约为0.5mm-1.5mm。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中芯颗粒的起始粒径约为0.710mm-1.18mm，药物组合物包衣颗粒的最终粒径约为0.850mm-1.18mm。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中粘合剂选自PVP、HPMC、藻酸钠、panwar树胶、金合欢胶、明胶、蔗糖、糖蜜、淀粉、预凝胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素；其中遮味包衣包含选自如下物质的遮味剂和崩解剂；其中遮味剂选自乙酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit或乙酸丁酸纤维素；崩解剂选自PVP、纤维素、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、淀粉、甘醇酸淀粉钠、预凝胶化淀粉、藻酸或瓜耳树胶。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中粘合剂为PVP，遮味剂为乙酸纤维素，崩解剂为PVP。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中药物组合物的包衣颗粒被装入胶囊。
24.含有约85-93％重量芯珠和约7-15％重量包衣的药物组合物；其中芯珠包含约18-21％重量托吡酯、约8-11％重量PVP和约58-61％重量糖球；包衣包含约6-9％重量乙酸纤维素和约2-5％重量PVP。
25.如权利要求24所述的含有约89％重量芯珠和约11％重量包衣的药物组合物；其中芯珠包含约19.8％重量托吡酯、约9.9％重量PVP和约59.3％重量糖球；包衣包含约7.2％重量乙酸纤维素和约3.8％重量PVP。
26.在需要治疗的哺乳动物上治疗惊厥的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求14所述药物组合物。
27.在需要治疗的哺乳动物上治疗癫痫的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求14所述药物组合物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗癫痫的抗惊厥剂托吡酯的药物组合物。更具体地，本发明提供主要准备用于儿科患者和吞服片剂困难的患者的托吡酯固体剂型。该药物组合物的制备工艺也已述及。
文档编号A61K47/32GK1419444SQ99803589
公开日2003年5月21日 申请日期1999年3月1日 优先权日1998年3月4日
发明者M·S·塔库尔, P·M·科特沃尔, I·S·吉布斯 申请人:奥尔托-麦克内尔药品股份有限公司