作为a2a激动剂的n-烷基2-(双取代的)炔基腺苷-5’-糖醛酰胺的制作方法
【专利说明】作为A2A激动剂的N-烧基2-(双取代的）映基腺巧-5'-糖 酵醜胺 发明领域 本发明设及作为A,J泉巧受体（AR)的选择性激动剂的N-烧基2-(双取代的）诀基腺 巧-5' -糖醒酷胺和药物组合物。该些化合物和组合物可用作药剂。 发明背景
[0001] 腺巧424受体（也称为400^24)是拥有^;：个跨膜a螺旋的6蛋白偶联受体KPCR) 家族的成员。该受体由活化腺巧酸环化酶的G蛋白介导，并且在基底节、脉管系统和血小板 中是丰富的并且是咖啡因的一种主要祀标。A2A受体负责通过冠状动脉的血管舒张调节屯、 肌血流，冠状动脉的血管舒张增加到达屯、肌的血流，但是可能引起低血压。A2A受体还表达 于脑中，在脑中它在谷氨酸和多己胺释放的调节中发挥重要作用。A2A受体在周围与中枢神 经系统两者中与探索为消炎药的激动剂和如可用于神经退行性障碍（例如帕金森病）的括 抗剂进行信号传导。
[0002] 尽管如上所述的腺巧A,a受体激动剂得到越来越多的发展，但是仅有一种受体激 动剂瑞加德松（regadenoson)(-种腺巧类似物）在美国被批准用作冠状血管扩张药。与该 些化合物的给予有关的典型问题包括归因于腺巧受体的广泛分布的副作用、低脑渗透（脑 渗透对于祀向CNS疾病而言是重要的）、化合物的半衰期短和/或缺乏效果，在一些情况下 可能归因于受体脱敏或在祀向组织中的受体密度太低。因此，继续合成并测试另外的A,a受 体激动剂W便研发新的且改进的治疗剂是重要的。 发明概述
[0003] 因此，在一个方面中，本发明提供了作为A2A激动剂的新颖的N-烧基2-(双取代 的）诀基腺巧-5' -糖醒酷胺或其药学上可接受的盐。
[0004] 在另一个方面中，本发明提供了新颖的药物组合物，包括：一种药学上可接受的载 体W及至少一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。
[0005] 在另一个方面中，本发明提供了在哺乳动物中治疗牵设A2A受体并且该受体的激 动作用提供治疗益处的病理病症或症状（例如，一种腺巧A,a受体相关状态，如青光眼或高 眼压）的方法，该是通过向受试者给予有效量的本发明的腺巧A2A受体激动剂或其药学上可 接受的盐。
[0006] 在另一个方面中，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防腺巧A2A受体相关状态 的方法，该是通过向该受试者给予有效量的本发明的腺巧A,a受体激动剂或其药学上可接 受的盐。
[0007] 在另一个方面中，本发明提供了用于在医学疗法中使用的腺巧A2A受体激动剂。 [000引在另一个方面中，本发明提供了本发明的腺巧A,a受体激动剂用于生产一种药物 的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗牵设A2A受体并且该受体的激动作用提供治疗益处 的病理病症或症状（例如，一种腺巧A2A受体相关状态，如青光眼或高眼压）。
[0009] 该些W及其他的目的（在下面的详细说明过程中将会变得显而易见）已经通过诸 位发明人的发现而实现，该发现是本发明要求的化合物或其药学上可接受的盐形式有望成 为有效的Asa激动剂。 发明详细说明
[0010] 在此引用的所有参考文献通过引用W其全文结合在此。
[0011] 在一个方面中，本发明提供了具有化学式I的新颖化合物或其立体异构体或药学 上可接受的盐：
【主权项】
1. 一种具有化学式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中： R选自：Ci_8烧基和C3_8环烧基； R1独立地选自：H、Ci_8烷基、和C3_8环烷基； q是1 ; r独立地选自0、1、2、3、4以及5 ; R2选自：H、Ci_8烷基、C3_8环烷基-C。_8亚烷基-、Ci_8烷氧基-Ci_8亚烷基-、5-10元杂环 基-C^亚烷基-、5-10元杂芳基-C^亚烷基-、以及芳基-C^亚烷基-; 可替代地，q是〇，r是1，并且R2是-C(0)-R2A; R2A选自：C卜8烷基、C3_8环烷基-C。_8亚烷基-、C卜8烷氧基-C卜8亚烷基-、5-10元杂环 基_〇!_8亚烧基_、5_10兀杂芳基-C(!_8亚烧基-、以及芳基-C(!_8亚烧基-;环A是一个苯环 或一个经由所示的碳原子附接并且具有1-3个选自0、N和S(0)p的环杂原子的5-6元杂芳 基； 环A任选地被1-3个R3基团取代； R3独立地选自：C卜8烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、C02Ra、C(O)NRaRb、0C(0)Ra、0C02Ra、0C(0)NRaRb、NRbC0Ra、NRbC02Ra、NRbC(0)NRaRb、S(0)pNRaRb、C3_1(l环烷 基-C^亚烷基-、5-10元杂环基-C_亚烷基-、芳氧基、芳基-C_亚烷基-、以及5-10元杂 芳基-C^亚烷基-; Ra独立地选自：H、Ci_8烷基和C3_8环烷基-C^亚烷基-; Rb独立地选自：H、Ci_8烷基和C3_8环烷基-C^亚烷基-; n独立地选自：1、2、3、4、5、以及6;并且， P独立地选自：〇、1和2。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式la或其立体异构体或药学 上可接受的盐：
其中： R选自：Ci_4烧基和C3_6环烧基； R1选自：H和Ci_4烷基； R2选自：H、C烷基、C3_6环烷基-C。_2亚烷基-、以及C烷氧基-C亚烷基-; 环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 嘧啶基、以及哒嗪基； 环A任选地被1-2个R3基团取代； R3独立地选自：C卜4烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、C02Ra、C(0)NRaRb、以及S(0)pNRaRb; Ra独立地选自：H、C烷基和C3_8环烷基-C^亚烷基-; Rb独立地选自：H、C烷基和C3_8环烷基-CQ_8亚烷基-;并且， P独立地选自：〇、l和2。
3. 如权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐， 其中： R选自：甲基、乙基和环丙基； R1是H; R2选自：H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丙基-亚甲基、环丁基、环丁基-亚甲 基、环戊基、以及甲氧基-亚乙基； 环A选自：苯基、吡啶基和噻吩基； 环A任选地被1-2个R3基团取代； R3独立地选自：C卜4烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、0CF3、C0Ra、C02Ra、C(0)NRaRb、以及S(0)pNRaRb; Ra独立地选自：H和C烷基； Rb独立地选自：H和Ch烷基；并且， P独立地选自：〇、l和2。
4. 如权利要求3所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐， 其中： R选自：甲基、乙基和环丙基； R1是H; R2选自：甲基、异丁基、环丙基、环丙基-亚甲基、环丁基、环戊基、以及 甲氧基-亚乙基； 环A选自：苯基、吡啶基和噻吩基； 环A任选地被1-2个R3基团取代； R3独立地选自：C卜4烷基、F、Cl、-CN、ORa、CF3、以及OCF3; Ra独立地选自：H和C烷基；并且， Rb独立地选自：H和C烷基。
5. 如权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐， 其中： R选自：甲基、乙基和环丙基； R1是H; R2选自：甲基、异丁基、环丙基、环丙基-亚甲基、环丁基、环戊基、以及 甲氧基-亚乙基； 环A是任选地被1-2个R3基团取代的苯基；并且， R3独立地选自：CH3、F、Cl、-CN、CF3、以及 0CF3。
6. 如权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐， 其中： R选自：甲基、乙基和环丙基； R1是H; R2选自：甲基、异丁基、环丙基、环丙基-亚甲基、环丁基、环戊基、以及 甲氧基-亚乙基； 环A是任选地被1-2个R3基团取代的3-吡啶基；并且， R