特拉匹韦、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪（terzosin)、 四氢大麻酸、噻加宾、噻氯匹定（ticlidopine)、替罗非班（tirofibran)、替扎尼定、托[!比 酯、托泊替康、托瑞米芬、曲马多、维甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法 辛、维替泊芬（vertoporfin)、氨己烯酸、维生素 A、维生素 D、维生素 E、维生素 K、扎鲁司特、 齐留通、齐拉西酮、佐米曲坦、唑吡坦和佐匹克隆，或者它们的药学可接受的盐、酯或溶剂合 物。
[0026] 在其他实施方案中，表面活性剂为多库酯盐或十二烷基硫酸钠。
[0027] 仍在其他实施方案中，水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙 基纤维素。
[0028] 在其他实施方案中，尺寸减缩步骤包括匀化、球磨或固定几何结构流体处理。
[0029] 在本发明的一个实施方案中，从药物组合物中除去水溶剂以形成干燥粉末。在又 一实施方案中，所述形成的干燥粉末被装载进胶囊中。
[0030] 在一些实施方案中，药理学惰性核为微晶纤维素或糖球。
[0031] 在其他实施方案中，颗粒涂覆的核还具有含有聚合物的包衣。
[0032] 还有其他实施方案包含颗粒涂覆的核，其还具有包含不依赖pH的聚合物的密封 包衣。
[0033] 在另外的实施方案中，包衣颗粒与药学赋形剂掺混，并装载进胶囊中或压缩成片 剂。
[0034]用于制备药物组合物的一个实施方案包括：1)使含有悬浮的药物颗粒、水溶性表 面活性剂和水溶性聚合物的水性介质进行颗粒尺寸减缩步骤；2)在颗粒尺寸缩减后向混 悬剂中加入第二离子型聚合物；并3)把来自2)的最终的混悬剂涂覆至固体药理学惰性核 上。
[0035] 在一些实施方案中，所述药物显示出过饱和的溶解度。
[0036] 在其他实施方案中，所述药物显示出在相当于药物的胃肠道吸收部位的pH环境 中的过饱和的溶解度。
[0037] 在更多实施方案中，在向受试者口服施用制剂后，药物的生物利用度高于药物以 其最初形式施用后的生物利用度。另一实施方案是一种治疗患者的方法，其包括施用纳米 混悬剂。又一实施方案是一种治疗患者的方法，其包括施用药物组合物，所述组合物包含用 纳米混悬剂涂覆以形成包衣颗粒的惰性颗粒固体支持物，所述组合物还包含至少一种添加 剂、赋形剂或载体。
[0038] 发明详沐
[0039] 本发明提供了含有颗粒活性成分的药物剂型。在实施方案中，现有的活性药学成 分在USP确定成分培养基中以及在生理pH值下具有有限的或不可预见的溶解度。在室温 下这样的活性成分的非离子化形式的水溶解度通常少于约10mg/mL，且经常少于约lmg/mL 或少于约0. lmg/mL。这样的活性成分有时被称为"疏水药物"。
[0040] 在一些方面，本公开内容包括：1)制备纳米颗粒混悬剂的方法；和2)将纳米颗粒 混悬剂转化为固体药物剂型，其包括植入聚合物的疏水药物的纳米颗粒。剂型的实施方案 显示了在下游加工为固体剂型后保持混悬剂的初期药物颗粒尺寸的特征以及保持过饱和 的溶解度特性的特征。
[0041] 合适的活性成分的实例包括但不限于治疗学分类的下述成员：镇痛药、抗炎剂、驱 虫剂、抗心律失常药、抗细菌剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗 真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、勃起功能障碍 改善剂、免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗甲状腺剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眠药、神经松驰剂、 β -阻滞剂、心肌收缩剂、皮质类固醇、利尿剂、抗帕金森剂、胃肠道剂（gastrointestinal agents)、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂剂、抗心绞痛剂、C0X-2抑制剂、白三烯抑制 剂、大环内酯类、肌肉松弛药、营养剂、阿片类镇痛剂、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、抗骨 质疏松剂、抗肥胖剂、认知增强剂、抗尿失禁剂、营养油、抗良性前列腺肥大剂、必需脂肪酸、 非必需脂肪酸，以及它们中两种或多种的任意组合。
[0042] 合适的活性成分的特定实例包括但不限于：阿比特龙、阿维A酸（acutretin)、 阿苯达唑、沙丁胺醇、氨鲁米特（aminogluthemide)、胺碘酮、氨氯地平、安非他明、两性 霉素 B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松（beclomethsone)、贝那普利 (benezepril)、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺（bicalutanide)、波普瑞韦（boceprevir)、 布地奈德、丁氨苯丙酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇（calciprotiene)、骨化三 醇、喜树碱（camptothecan)、坎地沙坦、辣椒素、卡马西平（carbamezepine)、胡萝卜素、 卡维地洛、塞来考昔、西伐他汀（cerivistatin)、塞替利嗪、氯苯那敏、胆钙化醇、西洛他 唑、西米替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯马斯汀、氯米酚、氯米帕明、氯吡 格雷（clopidrogel)、可待因、辅酶Q10、环苯扎林、环孢霉素、达那唑、丹曲林、右氯苯那敏 (dexchlopheniramine)、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、双氢表雄留酮、双氢麦角胺、双氢速 甾醇、地红霉素、多奈哌齐、依法韦仑、依普沙坦（eposartan)、麦角钙化醇、麦角胺、必需 脂肪酸来源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟 康挫（flucanazole)、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英（fosphenytion)、夫罗曲普坦、咲喃 P坐酮、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列甲嗪、优降糖、格列美脲（glymepride)、灰黄霉 素、卤泛群、布洛芬、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维A酸（isotreinoin)、伊曲康唑、 伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉唑（lanosprazole)、来氟米特、赖诺普利、洛 哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、左旋甲状腺素（L-thryroxine)、叶黄素、番茄红素、甲羟孕 酮、米非司酮（mefepristone)、甲氟喹、甲地孕酮（megesterol)、美他沙酮、美沙酮、甲氧 沙林、甲硝唑、甲硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁 美酮、纳布啡、那拉曲坦（naratiptan)、那非那韦、硝苯地平、尼索地平（nilsolidipine)、 尼鲁米特（nilutanide)、咲喃妥因、尼扎替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素（oprevelkin)、雌 二醇（osteradiol)、奥沙普秦、紫杉醇、帕立骨化醇、帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、苯唑 替吩（Pizofetin)、普伐他汀、泼尼松龙、普罗布考、孕酮、伪麻黄碱、吡啶斯的明、雷贝拉 P坐、雷洛昔芬、罗非考昔（refocoxib)、瑞格列奈、利福布汀（rifabutine)、利福喷丁、利福 昔明（rifaximine)、利美索龙、利托那韦（ritanovir)、利伐沙班（rivaroxaban)、利扎曲 普坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、舒 马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、蓓萨罗丁（targretin)、他扎罗汀、特拉匹 韦、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪（terzosin)、四氢大麻酚、噻加宾、噻氯匹定 (ticlidopine)、替罗非班（tirofibran)、替扎尼定、托B比酯、托泊替康、托瑞米芬、曲马多、 维甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬（vertoporfin)、氨己 烯酸、维生素 A、维生素 D、维生素 E、维生素 K、扎鲁司特、齐留通、齐拉西酮、佐米曲坦、唑吡 坦和佐匹克隆。该列表不是穷举性的，因为也可以使用许多其他药物。而且，也可以使用能 够递送药物的活性成分的任何药学可接受的盐、酯、溶剂合物和其他衍生物。尤其是，这些 药物中许多通常以盐或酯形式被使用，而为了简洁，上述列表仅列出了基础药物。
[0043] 本申请的一方面涉及制备具有平均尺寸小于I ym的药学活性成分颗粒。在另一 实施方案中，所述药学活性成分颗粒具有小于约SOOnm的平均尺寸。在又一实施方案中，所 述药学活性成分颗粒具有小于约500nm的平均尺寸。具有最大尺寸小于1 μπι的尺寸的颗 粒为"纳米颗粒"。在一些实施方案中，纳米颗粒可以通过将含有悬浮的药物颗粒、水溶性表 面活性剂和水溶性聚合物的水性介质进行尺寸减缩步骤来制备。
[0044] 合适的水溶性表面活性剂包括但不限于下述类型的成员：离子型表面活性剂，例 如阴离子物质十二烷基硫酸钠、聚乙二醇单十二醚硫酸钠 （sodium laureth sulfate)、 二辛基钠（或钾）磺基琥珀酸盐（"多库酯"盐）和硬脂酸钠，以及阳离子型物质，如氯 化十六烷基吡啶和卵磷脂；和非离子型物质，例如鲸蜡醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物 (cetostearyl alcohol)、丙三醇烷基酯如甘油基月桂酸酯、聚乙二醇山梨聚糖烷基酯（聚 山梨酯类）、山梨聚糖烷基酯（例如，SPAN?产品）、椰油酰胺MEA (cocoamide MEA)、椰油酰 胺DEA，十二烷基二甲胺氧化物和聚乙二醇与聚丙二醇的嵌段共聚物（泊洛沙姆）。
[0045] 合适的水溶性聚合物包括溶液形成物（former)和不形成真实溶液但与水接触后 溶胀以形成具有溶液外观的胶体分散体的聚合物质。代表性的成员包括但不限于：纤维素 醚，例如具有约3mPa *s至约5000mPa *s的范围的标称粘度（nominal viscosity)的甲基纤 维素、具有约3mPa *s至约5000mPa *s的范围的标称粘度的羟乙基纤维素、具有约IOOmPa *s 至70000mPa · s的范围的标称粘度的轻乙基甲基纤维素、具有约IOmPa · s至约5000mPa · s 的范围的标称粘度的羟丙基纤维素（"HPC"），以及具有约ImPa · s至约20000mPa · s的范 围的标称粘度的不同等级（例如"E"、"F"和"K"的）羟丙基甲基纤维素（羟丙甲纤维素或 "HPMC"）；具有约4000至约1，300, 000的范围的标称分子量的聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮或 "PVP"）；共聚维酮（copovidone);具有约400至约8000的范围的分子量的聚乙二醇；聚乙 烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物；聚乙烯己内酰胺-聚乙烯醋酸酯-聚乙二醇接枝共聚物； 和聚甲基丙烯酸酯（即：丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物）。通常使用按重量计2%的水 溶液在20°C测量粘度。
[0046] 本领域普通技术人员会理