施方案中，组合物包含选自苯酚、间甲 酚、苯甲醇和氯丁醇的两种防腐剂。此类包含两种防腐剂的组合物的实例包括：苯酚和间甲 酚；苯甲醇和氯丁醇。
[0034] 应理解的是当组合物中存在两种以上防腐剂时，各单独防腐剂的浓度通常低于使 用单个防腐剂时的浓度。
[0035] 例如，当组合物包含苯酚和间甲酚作为包含两种防腐剂的组合物，组合物内存在 的苯酚的量通常为〇. 1-0. 75% (w/v)，例如0. 1-0. 5% (w/v)，例如0. 15或0. 5% (w/v)，组合 物内存在的间甲酚的量通常为〇. 1-0. 5% (w/v)，例如0. 15-0. 4% (w/v)，例如0. 18或0. 35% (w/v)〇
[0036] 此外，当组合物包含苯甲醇和氯丁醇作为包含两种防腐剂的组合物，组合物内存 在的苯甲醇的量通常为0. 25-1% (w/v)，例如0. 4-0. 9% (w/v)，例如0. 5或0. 8% (w/v)，组 合物内存在的氯丁醇的量通常为〇. 1-0. 5% (w/v)，例如0. 1-0. 4% (w/v)，例如0. 11或0. 3% (w/v) 〇
[0037] 在一个实施方案中，组合物另外包含盐。在一些实施方案中，盐在相关pH可具有 缓冲能力。在一个实施方案中，盐为无机盐、或有机盐或这些的一种或多种的组合。在一个 实施方案中，所述盐选自氯化钠、氯化镁、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、盐 酸精氨酸、氯化锌、醋酸钠、氨基酸或其组合。
[0038] 在一个实施方案中，盐为氯化钠或氯化镁，任选与其它盐组合。在一个实施方案 中，盐为盐酸精氨酸。在一个实施方案中，盐为无机盐和盐酸精氨酸的组合。
[0039] 在一个实施方案中，盐为氨基酸。在一个实施方案中，使用氨基酸的L-立体异构 体。在一个实施方案中，盐选自精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸或其组合。在一 个实施方案中，所述氨基酸为精氨酸或甘氨酸。在一个实施方案中，所述氨基酸为精氨酸， 例如L-精氨酸。所述氨基酸可以其盐的形式或以其游离形式（任何合适的）加入组合物 中。
[0040]在一个实施方案中，组合物另外包含缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂为合适的 药学上可接受的缓冲剂，其包括药学上可接受的碱和药学上可接受的酸两者。在一个实施 方案中，缓冲剂具有4-8的pKa，例如5-7。在一些实施方案中，缓冲剂可为盐。
[0041] 药学上可接受的碱和药学上可接受的酸的实例可包括无机的无毒酸/碱和有机 的无毒酸/碱，例如其为本领域熟知。实例为醋酸钠（disodiumacetate)、碳酸钠、柠檬酸 盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、马来酸盐、琥珀酸盐、磷酸二氢钠、磷酸 氢二钠、磷酸钠和三（羟甲基）-氨基甲烷或其混合物。这些特定的缓冲剂中的每一种构成 本发明的备选的实施方案。在一个实施方案中，所述药学上可接受的缓冲剂包含组氨酸、马 来酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐或三（羟甲基）-氨基甲烷。在一个实施方案中，药学上可接受的 缓冲剂包括组氨酸。
[0042] 在一个实施方案中，缓冲剂具有距组合物的靶pH± 1个pH单位的pKa值。
[0043] 在一个实施方案中，将组合物缓冲至5-7的pH，例如5. 0、5. 1、5. 2、5. 3、5. 4、5. 5、 5. 6、5. 7、5. 8、5. 9、6. 0、6. 1、6. 2、6. 3、6. 4、6. 5、6. 6、6. 7、6. 8、6. 9 或 7. 0 的pH或其间的任 何范围限定的pH。在一个实施方案中，将组合物缓冲至6. 0-7. 0的pH，例如6. 0、6. 1、6. 2、 6. 3、6. 4、6. 5、6. 6、6. 7、6. 8、6. 9或7. 0的pH或其间的任何范围限定的pH。在一个实施方 案中，将组合物缓冲至6. 0-6. 5的pH。在一个实施方案中，将组合物缓冲至6. 0或6. 5的 pH，例如6. 5的pH。
[0044] 在一个实施方案中，组合物另外包含表面活性剂。在本发明的一个实施方案中， 所述表面活性剂选自：去垢剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化（polyglycolyzed)甘油酯、 乙酰化单酸甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物（例如泊洛沙 姆（poloxamer)例如Pluronic?F68、泊洛沙姆 188 和 407、TritonX-100)、聚氧乙稀化山 梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯和聚乙烯衍生物例如烷基化和烷氧基化衍生物（聚山梨酯， 例如Tween-20、Tween-40、Tween-80和Brij-35)、单酸甘油酯或其乙氧基化衍生物、二酸 甘油酯或其聚氧乙烯衍生物、醇类、甘油、凝集素类和磷脂类（例如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰 胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油和鞘磷脂）、磷脂衍生物（例如二棕榈酰 磷脂酸）和溶血磷脂衍生物（例如棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸和乙醇胺、胆碱、丝氨酸 或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯）及溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱的烷基、烷 氧基（烷基酯）、烷氧基（烷基醚）衍生物，例如溶血磷脂胆碱的月桂酰和肉豆蔻酰衍生 物、二棕榈酰磷脂酰胆碱以及极性头基团（即胆碱类、乙醇胺类、磷脂酸、丝氨酸类、苏氨酸 类、甘油、肌醇）的修饰物，和带正电的D0DAC、D0TMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和 溶血磷脂酰苏氨酸以及甘油磷酸脂类（例如脑磷脂）、甘油糖脂类（例如吡喃型半乳糖苷 (galactopyransoide))、鞘糖脂类（例如神经酰胺、神经节苷脂）、十二烷基磷酸胆碱、鸡 蛋溶血卵磷脂、梭链孢酸衍生物（例如牛磺二氢梭链孢酸钠等）、长链脂肪酸及其C6-C12 盐（例如油酸和辛酸）、酰基肉毒碱类及衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Na-酰化衍 生物、或者赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物、包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸与中性或酸 性氨基酸的任何组合的二肽的Na-酰化衍生物、包括一个中性氨基酸与两个带电氨基酸 的任何组合的三肽的Na-酰化衍生物、DSS(多库酯钠，CAS登记号[577-11-7])、多库酯 钙，CAS登记号[128-49-4])、多库酯钾，CAS登记号[7491-09-0])、SDS(十二烷基硫酸钠 或月桂基硫酸钠）、辛酸钠、胆酸或其衍生物、胆汁酸及其盐、甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊脱 氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六烷基-N，N-二甲基-3-铵 基-1-丙磺酸盐、阴离子（烷基-芳基-磺酸盐类）一价表面活性剂、两性离子表面活性剂 (例如N-烷基-N，N-二甲基铵基-1-丙磺酸盐、3-氯酰氨基-1-丙基二甲基铵基-1-丙 磺酸盐、阳离子表面活性剂（季铵碱）（例如溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶 鐵)、非离子型表面活性剂（例如十二烷基0-D-吡喃葡萄糖苷）、poloxamine(例如 Tetronic's)，其为衍生自依次将环氧丙烷和环氧乙烷加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物， 或者所述表面活性剂可选自咪唑啉衍生物或其混合物。这些特定表面活性剂的每一种构成 本发明的备选的实施方案。在一个实施方案中，表面活性剂为Tween80 (即聚山梨酯80)。
[0045] 表面活性剂在药物组合物中的应用为技术人员所熟知。为了方便，作出对 Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第 20 版，2000 的引用。
[0046] 在一个实施方案中，组合物内存在的表面活性剂的量为0. 01%以下。在一个实施 方案中，组合物内存在的表面活性剂的量为0. 0075%以下，S卩0. 001%-0. 005%，例如0. 001%。 在一个实施方案中，无表面活性剂存在。
[0047] 在一个实施方案中，组合物另外包含张度改性剂。合适的张度改性剂的实例包括： 盐（例如氯化钠）、多元醇（例如丙二醇、甘油、木糖醇、甘露醇或D-山梨醇）、单糖（葡萄糖 或麦芽糖）、二糖（例如蔗糖）、氨基酸（L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、 天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸）、聚乙二醇（例如PEG400)或其混合物。在一个实施方案中，张 度改性剂为蔗糖、甘露醇或丙二醇。在一个实施方案中，张度改性剂为蔗糖。在一些实施方 案中，组合物（如上所述）中的缓冲剂和/或盐也作为张度改性剂起作用或者所述张度改 性剂作为缓冲剂和/或盐起作用（因此在此类情况下同样地计算张度改性剂的浓度）。
[0048] 在一个实施方案中，组合物内存在的张度改性剂的量为50-250禮，例如100-200 mM，例如 100、110、120、130、140、150、160、170、180、190 或 200 中任一个或它们之间的任何 范围。在一个实施方案中，组合物内存在的张度改性剂的量为150mM。
[0049] 在一个实施方案中，组合物是等渗的。
[0050] 依照本发明的进一步的方面，提供包含蛋白和一种或多种防腐剂的稳定、多剂量 的液体组合物。
[0051] 在一个实施方案中，蛋白为免疫球蛋白。在一个实施方案中，蛋白为抗体。在一个 实施方案中，蛋白为单克隆抗体（mAb)。在一个实施方案中，蛋白为IgG4抗体。
[0052] 术语"抗体"涵盖了单克隆抗体（包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体）、具有 多表位特异性的抗体组合物、双特异性抗体、双链抗体、单链分子以及抗体片段（例如Fab、 F(ab'）#PFv)。
[0053] 本文所用术语"单克隆抗体"是指从基本均一的抗体的群体中获得的抗体，即除非 可微量存在的可能天然存在的突变之外，构成该群体的个体抗体是相同的。单克隆抗体是 高度特异的，针对单一抗原位点。除其特异性外，单克隆抗体的优势在于它们通过杂交瘤培 养合成，不被其它免疫球蛋白污染。修饰词"单克隆"表示获自抗体的基本均一的群体的抗 体的特征，并且不应理解为需要通过任何特别的方法生产抗体。
[0054]可配制至本发明的稳定组合物中的合适抗体的实例包括：3F8、阿巴伏单抗 (Abagovomab)、阿昔单抗（Abciximab)、ACZ885 (卡那单抗（canakinumab))、阿达木 单抗（Adalimumab)、阿德木单抗（Adecatumumab)、阿非莫单抗（Afelimomab)、阿托珠 单抗（Afutuzumab)、培化阿珠单抗（Alacizumabpegol)、阿仑单抗（Alemtuzumab)、 喷替酸阿妥莫单抗（Altumomabpentetate)、麻安莫单抗（Anatumomabmafenatox)、 安芦珠单抗（Anrukinzumab) (IMA-638)、阿泊珠单抗（Apolizumab)、阿西莫单抗 (Arcitumomab)、阿塞珠单抗（Aselizumab)、Atlizumab(托珠单抗（tocilizumab))、阿 托木单抗（Atorolimumab)、巴匹珠单抗（Bapineuzumab)、巴利昔单抗（Basiliximab)、 巴土昔单抗（Bavituximab)、贝妥莫单抗（Bectumomab)、贝利木单抗（Belimumab)、 桕替莫单抗（Bertilimumab)、贝索单抗（Besilesomab)、贝伐单抗（Bevacizumab)、 比西单抗（Biciromab)、比伐单抗-DM1(Bivatuzumabmertansine)、兰妥莫单抗 (Blinatumomab)、Brentuximabvedotin、Briakinumab、卡那单抗（Canakinumab)、美 坎珠单抗（Cantuzumabmertansine)、卡罗单抗喷地肽（Capromabpendetide)、卡 妥索单抗（Catumaxomab)、西利珠单抗（Cedelizumab)、培舍珠单抗（Certolizumab pegol)、西妥昔单抗（Cetuximab)、泊西他珠单抗（Citatuzumabbogatox)、西