定的稳定、多剂量的液体组合 物。
[0072] 本文所用术语"疗法"和"治疗"意指以对抗诸如疾病或病症等的病况为目的处理 和护理患者。所述术语旨在包括对于患者正在遭受的既定病况的全方位的治疗，例如给予 活性化合物，以缓解症状或并发症、以推迟疾病、病症或病况的进展、以缓解或减轻症状和 并发症、和/或以治愈或消除疾病、病症或病况以及以预防病况，其中预防应理解为出于对 抗疾病、病况或病症的目的处理和护理患者并且包括给予活性化合物以预防症状或并发症 的发病。
[0073] 待治疗的患者优选为哺乳动物、特别为人，但其还可包括动物，例如狗、猫、牛、绵 羊和猪。
[0074] 例如，本发明的抗IL-20抗体的稳定组合物可用于治疗炎性疾病，特别是自身炎 性疾病，例如银肩病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩氏病和银肩病性关节炎或 如TO2010/000721中所述的其它炎性疾病。
[0075] 因此依照进一步的方面，本发明提供治疗此类炎性疾病的方法，其包括给予患者 治疗有效量的本发明的抗IL-20抗体的稳定组合物。
[0076] 本发明还提供用于治疗此类炎性疾病的本发明的抗IL-20抗体的稳定组合物。
[0077] 本发明还提供本发明的抗IL-20抗体的稳定组合物在制备用于治疗此类炎性疾 病的药物中的用途。
[0078] 本发明还提供用于治疗此类炎性疾病的包含本发明的抗IL-20抗体的稳定组合 物的稳定药物组合物。
[0079] 此外，本发明的抗TFPI抗体的稳定组合物可用于治疗凝血病（出血病症），例如含 或不含抑制物的A型血友病，和含或不含抑制物的B型血友病或如PCT/2009EP/067598中 所述的其它凝血病。
[0080] 因此依照进一步的方面，本发明提供治疗凝血病的方法，其包括给予患者治疗有 效量的本发明的抗TFPI抗体的稳定组合物。
[0081] 本发明还提供用于治疗凝血病的本发明的抗TFPI抗体的稳定组合物。
[0082] 本发明还提供本发明的抗TFPI抗体的稳定组合物在制备用于治疗凝血病的药物 中的用途。
[0083] 本发明还提供用于治疗凝血病的包含本发明抗TFPI抗体的稳定组合物的药物组 合物。
[0084] 应理解的是，治疗方案和预防（预防性的）方案表示本发明的单独方面。
[0085] 本发明的药物制剂通常适合胃肠外给予。胃肠外给予可借由注射器，任选笔型注 射器通过皮下注射、肌内注射、腹膜内注射或静脉内注射来进行。或者，胃肠外给予可借由 输注栗进行。
[0086] 参考以下的非限制性实施例进一步描述本发明。 实施例
[0087] 实施例1:抗IL-20在40°C下的4周稳定性分析 制备了 12种制剂（见下表1)。制剂制备自包含约150mg/ml抗IL-20抗体和10mM组氨酸缓冲剂，pH6. 5的储液。该储液通过常规的UF/DF/UF制备。制备并以正确的比例混 合赋形剂的储液。将最终的制剂装在3mlPenfill?药筒，1型玻璃中。将制剂在40°C下 储藏4周，然后进行化学、药学和生物物理学分析。通过SEC-HPLC测量蛋白聚集物（%HMWP) 形成的增加（如上所述）。
[0088] 表1:制剂的组成
稳定性分析的结果在表2中示出，证实在40°C储藏4周后所有测试制剂均产生低含量 的聚集物。
[0089] 表2:4周研究期间形成的抗几_20的％HMWP 增加（A%HMWP)的SEC-HPLC分析
特别地，应指出的是与单独的各个防腐剂得到的结果相比，包含2种防腐剂（苯酚和间 甲酚）的组合物通常导致较低的聚集物形成。最出人意料的是，可以看到仅包含5mg/ml 苯酚的组合物导致2. 5 %HMWP的增加，仅包含3. 5mg/ml间甲酚的组合物导致3. 1 %HMWP 的增加，然而，包含相同浓度的这两种防腐剂的组合的组合物导致聚集物形成的降低（1. 2 %HMWP的增加）。对于无防腐剂的参照，观察到1. 1%的增加。
[0090]研究在40°C下储藏4周后的效能，结果在表3中示出。这些结果证实所有制剂均 获得全部效能。
[0091]表3:4周研究后抗IL-20的效能分析
实施例2:抗IL-20在5°C和40°C下的3个月稳定性分析 本研究以与实施例1中所描述的方法相似的方法进行，不同之处在于本研究在5°C和 40°C下进行3个月，且如表4所描述制剂包含蔗糖。
[0092] 表4:测试试剂的组成
40°C下的稳定性分析的结果在表5中示出，证实40°C储藏1个月后所有测试制剂均产 生低含量的聚集物。
[0093] 表5:40°C下3个月研究中形成的抗几-20的％HMWP 增加（A%HMWP)的SEC-HPLC分析
*未得到作为零时值给出的％HMWP的绝对值。
[0094] 特别地，应指出的是包含3. 5mg/ml间甲酚的组合物导致最小的HMWP增加。储藏 3个月后，与无防腐剂的参照相比，该制剂的HMWP增加较低。
[0095] 5°C下的稳定性分析的结果在表6中示出，证实5°C储藏12个月后所有测试制剂均 产生低含量的聚集物。
[0096] 表6:5°C下12个月研究中形成的抗IL-20的 A%HMWP的SEC-HPLC分析
*未得到作为零时值给出的％HMWP的绝对值。
[0097] 特别地，应指出的是在5°C下12个月的时间内分别包含苯酚和间甲酚的组合物显 示无％HMWP增加。
[0098] 研究40°C下储藏3个月后的效能，结果在表7中示出。这些结果证实所有制剂均 获得显著效能。
[0099] 表7:40°C下3个月研究后抗IL-20的效能分析
制剂的稳健性（robustness)还相对于冰冻-解冻（_80°C-室温）循环以及热和机械 应力（在37°C储藏2周期间每天旋转4小时）进行评价。数据在下表8中给出，其表明制 剂针对物理应力是稳健的。
[0100] 表8:暴露于i)冰冻-解冻应力（_80°C至环境温度，10个循环）和ii)联合的 旋转和热应力（37°C) 2周的mAb制剂与零时相比A%HMWP的增加
*由于％HMWP的零时值不可得，对于该制剂使用暴露于物理应力后％HMWP的绝对值。
[0101] 对于所有制剂还在灯橱和设计灯（architectlamp)中进行外观分析以评价颗粒 形成的可能性。在零时使用两种分析方法发现所有样品清澈至轻微乳白色而无任何可见的 颗粒。制剂暴露于上述应力条件后没有观察到差别。
[0102] 实施例3:对于抗IL-20改进的防腐剂功效测试结果 为分析不同防腐剂的功效，实施防腐剂功效筛查测试。使用改进的USP/PhEur防腐 剂功效测试测量防腐剂的功效。在改进的测试中，针对金黄色葡萄球菌（ 对制剂进行测试。接种后，样品在室温下储藏6和24小时，使用菌落计数器测量总 细菌数目。Log减少值计算为：log(初始数目/最终数目）。
[0103] 在未改进的USP/PhEur防腐剂功效测试中，对几种细菌和真菌进行测试。USP和 PhEur监管要求在下文表9中列出。应指出的是，PhEur要求比USP的要求更为严格，Ph Eur要求提供必须达到的最低水平（B标准）和推荐的建议水平（A标准）。本研究对防腐 剂功效测试进行改进以减少样品需求和每一分析的费用。在改进的防腐剂测试中选择金黄 色葡萄球菌是因为对于选择的制剂其为最具抗性的病原体。
[0104] 表9:防腐剂功效测试的USP和PhEur要求
制备了 11种制剂（见下表10)。在如上所述改进的防腐剂功效测试中对制剂进行测 试，结果在表11中给出。
[0105]表10抗IL-20的测试试剂的组成
表11:改进的防腐剂功效测试中抗IL-20制剂的 金黄色葡萄球菌log减少
*丙二醇 改进的防腐剂功效测试的结果显示含有3mg/ml苯酚的制剂符合PhEur的标准B，含 有5-7mg/ml苯酚和4-6mg/ml间甲酚的制剂显示24小时后完全杀死金黄色葡萄球菌。通 过实施该测试证实了这些制剂作为多剂量制剂是合适的。
[0106] 在防腐剂功效筛查研究中使用的上述制剂关于％HMWP形成的稳定性在下文表12 中给出。如可看到的，防腐剂量的增加导致％HMWP量的增加，然而，上述制剂中的一些是稳 定的，并具有令人满意的防腐效果。
[0107] 表12:40°C下3个月内％HMWP的形成
*含有丙二醇 实施例4:抗TFPI在5°C和40°C下的三个月稳定性分析 本研究以与实施例2中描述的方法类似的方法进行，不同之处在于本研究使用抗TFPI抗体而非抗IL-20抗体进行。测试制剂如表13中所述。
[0108] 表13:测试试剂的组成
40°C下的稳定性分析的结果在表14中示出，证实40°C下储藏3个月后所有测试制剂均 导致聚集物的含量明显较高。
[0109] 表14:40°(：下3个月研究中形成的抗11-20%_?增加 (A%HMWP)的SEC-HPLC分析
特别地，可看到与参照制剂相比，5mg/ml苯酚导致聚集物形成4倍的增加。相比之下， 包含抗IL-20的制剂中相同浓度的防腐剂仅导致2. 1倍的增加（见表5)。然而，包含苯酚 和间甲酚的组合的结果与对于IL-20得到的结果相当（即，对于抗TFPI聚集物的形成为 1. 9倍的增加，而对于抗IL-20为1. 8倍的增加，见表5)。
[0110] 5°C下的稳定性分析的结果在表15中示出，其证实5°C储藏3个月后所有测试制剂 均产生低含量的聚集物。
[0111] 表15:5°C下12个月研究中形成的抗IL-20的 A%HMWP的SEC-HPL分析
制剂的稳健性还相对于冰冻-解冻（-80°C-室温）循环以及热和机械应力（在37°C储藏2周期间每天旋转4小时）进行评价。数据在下表16中给出，其表明制剂针对物理应 力是稳健的。
[0112] 表16:暴露于i)冰冻-解冻应力（_80°C-环境温度，10个循环）和ii)联合的 旋转和热应力（37°C) 2周的mAb制剂与零时相比A%HMWP的增加
对于所有制剂在灯橱和设计灯中进行外观分析以评价颗粒形成的可能性。在零时使用 两种分析方法发现所有样品清澈-轻微乳白色而无任何可见的颗粒。制剂暴露于上述应力 条件后没有观察到差别。
[0113] 以下为本发明的实施方案的非限制性列表： 实施方案1 :包含抗体和一种或多种防腐剂的稳定、多剂量的液体组合物。
[0114] 实施方案2 :实施方案1的组合物，其中组合物内存在的防腐剂的量为0. 001-2% (w/v)〇
[0115] 实施方案3 :实施方案1或2的组合物，其中组合物内存在的防腐剂的量为 0.002-1% (w/v)。
[0116] 实施方案4 :实施方案1-3中任一个的组合物，其中一种或多种防腐剂选自：苯酚、 间甲酸、苯甲醇、氯丁醇、乙醇、苯氧乙醇、对氯-间甲酸、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵、硫 柳汞或其任何组合。
[0117] 实施方案5 :实施方案1-4中任一个的组合物，其中一种或多种防腐剂选自苯酚、 间甲酚、苯甲醇和氯丁醇。
[0118] 实施方案6 :实施方案1-5中任一个的组合物，其中所述组合物包含单一的防腐 剂。
[0119] 实施方案7 :实施方案1-6中任一个的组合物，其中所述组合物包含选自苯酚、间 甲酚、苯甲醇、氯丁醇、乙醇、苯氧乙醇、对氯-间甲酚、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵和硫 柳汞的单一防腐剂。
[0120] 实施方案8 :实施方案1-7中任一个的组合物，其包含苯酚作为单一防腐剂，其中 组合