包含抗体和防腐剂的稳定的多剂量组合物的制作方法_3

文档序号:9336122阅读:来源:国知局
妥木单 抗(Cixutumumab)、克立昔单抗(Clenoliximab)、Clivatuzumabtetraxetan、CNTO 148 (戈利木单抗(golimumab))、CNTO1275 (优特克单抗(ustekinumab))、可那木单 抗(Conatumumab)、达西珠单抗(Dacetuzumab)、达克珠单抗(Daclizumab)、地舒单抗 (Denosumab)、地莫单抗(Detumomab)、阿托度单抗(Dorlimomabaritox)、Dorlixizumab、 依美昔单抗(Ecromeximab)、依库珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依 决洛单抗(Edrecolomab)、依法珠单抗(Efalizumab)、依夫单抗(Efungumab)、艾西莫 单抗(Elsilimomab)、培戈赖莫单抗(Enlimomabpegol)、西依匹莫单抗(Epitumomab cituxetan)、依帕珠单抗(Epratuzumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄马索单抗 (Ertumaxomab)、埃达珠单抗(Etaracizumab)、艾韦单抗(Exbivirumab)、法索单抗 (Fanolesomab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、非维珠单抗(Felvizumab)、非扎奴单抗 (Fezakinumab)、芬妥木单抗(Figitumumab)、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、福拉韦单抗 (Foravirumab)、夫苏木单抗(Fresolimumab)、加利昔单抗(Galiximab)、Gantenerumab、 加维莫单抗(Gavilimomab)、吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumabozogamicin)、 戈利木单抗(Golimumab)、戈利昔单抗(Gomiliximab)、Ibalizumab、替伊莫单抗 (Ibritumomabtiuxetan)、伊戈伏单抗(Igovomab)、英西单抗(Imciromab)、英利昔单 抗(Infliximab)、英妥木单抗(Intetumumab)、伊诺莫单抗(Inolimomab)、伊珠单抗奥佐 米星(Inotuzumabozogamicin)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、伊妥木单抗(Iratumumab)、 凯利昔单抗(Keliximab)、拉贝珠单抗(Labetuzumab)、来金珠单抗(Lebrikizumab)、 来马索单抗(Lemalesomab)、乐地单抗(Lerdelimumab)、来沙木单抗(Lexatumumab)、 利韦单抗(Libivirumab)、林妥珠单抗(Lintuzumab)、鲁卡木单抗(Lucatumumab)、鲁 昔单抗(Lumiliximab)、马帕木单抗(Mapatumumab)、马司莫单抗(Maslimomab)、马妥 珠单抗(Matuzumab)、美泊利单抗(Mepolizumab)、美替木单抗(Metelimumab)、米拉珠 单抗(Milatuzumab)、明瑞莫单抗(Minretumomab)、米妥莫单抗(Mitumomab)、莫罗木 单抗(Morolimumab)、莫他珠单抗(Motavizumab)、莫罗单抗-CD3 (Muromonab_CD3)、 MY0-029 (司他莫单抗(stamulumab))、他那可单抗(Nacolomabtafenatox)、他那莫单抗 (Naptumomabestafenatox)、那他珠单抗(Natalizumab)、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈昔 木单抗(Necitumumab)、奈瑞莫单抗(Nerelimomab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、疏诺莫单 抗(Nofetumomabmerpentan)、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥度莫单抗(Odulimomab)、奥 法木单抗(Ofatumumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、莫奥珠单抗(Oportuzumabmonatox)、 奥戈伏单抗(Oregovomab)、奥昔珠单抗(Otelixizumab)、帕昔单抗(Pagibaximab)、帕 利珠单抗(Palivizumab)、帕木单抗(Panitumumab)、帕诺库单抗(Panobacumab)、帕考 珠单抗(Pascolizumab)、帕尼单抗(Pemtumomab)、培妥珠单抗(Pertuzumab)、培克珠 单抗(Pexelizumab)、平妥莫单抗(Pintumomab)、普立昔单抗(Priliximab)、普立木单 抗(Pritumumab)、PRO140、雷韦单抗(Rafivirumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、雷 珠单抗(Ranibizumab)、雷昔库单抗(Raxibacumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞利 珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、罗妥木 单抗(Robatumumab)、罗利珠单抗(Rontalizumab)、罗维珠单抗(Rovelizumab)、鲁利 珠单抗(Ruplizumab)、沙妥莫单抗(Satumomab)、司韦单抗(Sevirumab)、西罗珠单抗 (Sibrotuzumab)、西法木单抗(Sifalimumab)、Siltuximab、西利珠单抗(Siplizumab)、 苏兰珠单抗(Solanezumab)、单抗(Sonepcizumab)、松妥珠单抗(Sontuzumab)、司他芦单 抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、他珠单抗(Tacatuzumabtetraxetan)、他度珠 单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、帕他莫单抗 (Taplitumomabpaptox)、替非珠单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomabaritox)、 替妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替利珠单抗(Teplizumab)、 TGN1412、替西木单抗(Ticilimumab)、(曲美木单抗(tremelimumab))、替加珠单抗 (Tigatuzumab)、TNX-355 (伊巴珠单抗(ibalizumab))、TNX-650、TNX-901 (他利珠单抗 (talizumab))、托珠单抗(Tocilizumab)(at1izumab)、托利珠单抗(Toralizumab)、托西莫 单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、曲美木单抗(Tremelimumab)、西莫白介 素单抗(Tucotuzumabcelmoleukin)、妥韦单抗(Tuvirumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、 优特克单抗(Ustekinumab)、伐利昔单抗(Vapaliximab)、维多珠单抗(Vedolizumab)、维 妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、维西珠单抗(Visilizumab)、伏洛昔 单抗(Volociximab)、伏妥昔单抗(Votumumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、扎木单抗 (Zanolimumab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)、阿佐莫单抗(Zolimomabaritox)等。
[0055]在一个实施方案中,抗体选自抗IL-20、抗TFPI、抗IL-21、抗C5Ar、抗NKGDA或抗 NKG2a抗体。
[0056] 在一个实施方案中,抗体为单克隆抗IL20抗体。在一个实施方案中,抗体为 TO2010/000721中所述的抗IL20抗体。在一个实施方案中,抗IL20单克隆抗体为TO2010/000721 中所述的 15D2 或 5B7。
[0057] 在一个实施方案中,抗体为单克隆抗TFPI单克隆抗体。在一个实施方案中,抗体 为PCT/EP2009/067598中所述的抗TFPI抗体。在一个实施方案中,抗TFPI单克隆抗体为PCT/EP2009/067598 中所述的HzTFPI4F36。
[0058] 应理解的是,本发明当蛋白以高浓度存在于组合物内时具有特别的应用。因此,在 一个实施方案中,存在50mg/ml或更高浓度的蛋白,例如55、60、65、70、75、80、85、90、95、 100、150、200、250、300mg/ml或更高。在一个实施方案中,组合物内存在的蛋白的量为50 mg/ml-300mg/ml,例如50mg/ml-250mg/ml、例如50mg/ml-200mg/ml、例如50mg/ml-150 mg/mlD在一个实施方案中,存在75mg/ml-300mg/ml浓度的蛋白,例如75mg/ml-250mg/ ml、例如75mg/ml-200mg/ml、例如 75mg/ml-150mg/mlD在一个实施方案中,存在 100mg/ ml-300mg/ml浓度的蛋白,例如 100mg/ml-250mg/ml、例如 100mg/ml-200mg/ml、例如 100mg/ml-150mg/ml〇
[0059]在一个实施方案中,本发明的蛋白组合物包含: (a)彡 50mg/ml抗体; (b) 30mM或更低的无机盐,例如氯化钠或氯化镁; (c) 0-25mM氨基酸,例如精氨酸或甘氨酸; (d) 50mM或更低的缓冲剂,例如组氨酸缓冲剂; (e) 0? 001-0. 005 %的非离子型表面活性剂; (f) 0? 001-2% (w/v)的一种或多种防腐剂; 将其缓冲至5-7的pH。
[0060] 在一个实施方案中,本发明的蛋白组合物包含: (a) 100mg/ml抗体; (b) 25mM氯化钠; (c) 33mM组氨酸缓冲剂; ⑷25mM精氨酸; (e) 0.001%聚山梨酯80 ; (f) 0.001-2% (w/v)的一种或多种防腐剂; 将其缓冲至6-7的pH。
[0061] 在一个实施方案中,本发明的蛋白组合物包含: (a) 100mg/ml抗体; (b) 25mM氯化钠; (c) 33mM组氨酸缓冲剂; ⑷25mM精氨酸; (e) 0.001%聚山梨酯80 ; (f) 1. 5mg/ml苯酸和 1. 8mg/ml间甲酸; 将其缓冲至6. 5的pH。
[0062] 在一个实施方案中,本发明的蛋白组合物包含: (a) 100mg/ml抗体; (b) 25mM氯化钠; (c) 33mM组氨酸缓冲剂; ⑷25mM精氨酸; (e) 2-6mg/ml间甲酸; (f) 85-130mM蔗糖; 将其缓冲至6. 5的pH。
[0063] 在一个实施方案中,本发明的蛋白组合物包含: (a) 100mg/ml抗体; (b) 25mM氯化钠; (c) 33mM组氨酸缓冲剂; ⑷25mM精氨酸; (e) 4mg/ml间甲酸; (f) 105mM丙二醇; 将其缓冲至6. 5的pH。
[0064] 本发明的组合物在40°C下4周内和在5°C和40°C下3个月内对于高分子量蛋白 (HMWP)的形成具有出人意料地被证实的稳定性。
[0065] 制备包含抗体和赋形剂(包括一种或多种防腐剂)的药物制剂。
[0066] 在一个实施方案中,本发明的药物组合物对于超过6周的使用和超过3年的储存 为稳定的。
[0067] 在一个实施方案中,本发明的药物组合物对于超过4周的使用和超过3年的储存 为稳定的。
[0068] 在一个实施方案中,本发明的药物组合物对于超过4周的使用和超过2年的储存 为稳定的。
[0069] 在一个实施方案中,本发明的药物组合物对于超过2周的使用和超过2年的储存 为稳定的。
[0070] 在一个实施方案中,本发明的药物组合物对于超过1周的使用和超过6个月的储 存为稳定的。
[0071] 依照本发明的第二个方面,提供用于治疗的本文限
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