法制备工艺：
[0047]
[0049] 制备方法：
[0050] 1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；
[0051] 2.将上述微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素置于60°C干 燥约2h，过60目筛；
[0052] 3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲 纤维素置于混合机中混合数分钟至均匀；
[0053] 4.将十二烷基硫酸钠和二氧化硅过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合 均匀；
[0054] 5.将滑石粉过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量； 水分含量小于2%时为合格；
[0055] 6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5%以内；
[0056] 7.以聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型药用复合硬片以及聚氯乙烯复合硬片（即 双铝包装）对步骤6所得片剂进行包装，得成品。
[0057] 实施例4
[0058] 卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：
[0059]
[0060] 制备方法：
[0061] 1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；
[0062] 2.将上述微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠置于60°C干燥 约2h，过60目筛；
[0063] 3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维 素钠置于混合机中混合数分钟至均匀；
[0064] 4.将十二烷基硫酸钠和二氧化硅过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合 均匀；
[0065] 5将硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分 含量；水分含量小于2%时为合格；
[0066] 6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5%以内；
[0067] 7.以聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型药用复合硬片以及聚氯乙烯复合硬片（即 双铝包装）对步骤6所得片剂进行包装，得成品。
[0068]实施例5
[0069] 卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：
[0070]
[0071] 制备方法：
[0072] 1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；
[0073] 2.将上述微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、交联聚维酮置于60°C干燥约2h，过60目 筛；
[0074] 3.将卡谷氨酸和上述已干燥的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、交联聚维酮置于混合 机中混合数分钟至均匀；
[0075] 4.将十二烷基硫酸钠过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合均匀；
[0076] 5.将硬脂酸过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分含量； 水分含量小于2%时为合格；
[0077] 6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5%以内；
[0078] 7.以聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型药用复合硬片以及聚氯乙烯复合硬片（即 双铝包装）对步骤6所得片剂进行包装，得成品。
[0079] 实施例6
[0080] 卡谷氨酸片处方组成及直压法制备工艺：
[0081]
[0082] 制备方法：
[0083] 1.将卡谷氨酸过40目筛，备用；
[0084] 2.将上述预胶化淀粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于60°C干 燥约2h，过60目筛；
[0085] 3.将卡谷氨酸和上述已干燥的预胶化淀粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤 维素钠置于混合机中混合数分钟至均匀；
[0086] 4.将二氧化硅过60目筛，加入步骤3的混合物料中，继续混合均匀；
[0087] 5.将硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤4中混合物料中，在混合均匀后，测定水分 含量；水分含量小于2%时为合格；
[0088] 6.水分检测合格后压片，控制片重在平均片重的±5%以内；
[0089] 7.以聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型药用复合硬片以及聚氯乙烯复合硬片（即 双铝包装）对步骤6所得片剂进行包装，得成品。
[0090] 实施例7
[0091] 溶出度对比研究
[0092] 在pHl. 0的盐酸溶液、pH4. 5的醋酸盐缓冲液、pH6. 8的磷酸盐缓冲液和水等四种 溶出介质中，对各实施例及原研制剂（Carbaglu?，规格200mg，批号CBC1506)(湿法压 片）进行溶出度比较研究，高效液相色谱法测定溶出度，各制剂15min的溶出度结果如下表 7所示：
[0093]
[0094] 从上表可以明显看出，在实施例中同时加入微晶纤维素和十^烷基硫酸纳后，实 施例1-5的制剂在各溶出介质条件下15min溶出度与原研制剂相当，无显著差异；然而，实 施例6处方中未添加微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，致使崩解及溶出速率较慢，15min溶出 度与原研制剂相比显著降低。可见，处方中通过加入一定比例的填充剂微晶纤维素和表面 活性剂十二烷基硫酸钠，可以克服片剂规格较大、水中药物溶解度差及溶出较慢的难题，能 够显著缩短片剂的崩解时间和提高药物的溶出速率。
[0095] 实施例8
[0096] 稳定性研究
[0097] 将上述实施例1-5的粉末直压工艺制备的卡谷氨酸片分别在25°C和5°C的温度 条件下密封放置6个月，并与原研制剂（€arbaglti，规格2〇〇mg，批号CBC1506)(湿法压 片）进行对比研究，考察制剂的稳定性。结果表明，在25°C条件储存时，各制备工艺的片剂 在6个月后有关物质明显增加，且原研湿法制粒工艺片剂明显大于粉末直压工艺片剂；在 5°C条件储存时，各制备工艺样品有关物质增长相对较慢，与原研制备工艺的卡谷氨酸制剂 相比，粉末直压工艺制备的制剂稳定性良好，且5-HPA的限度严格控制在了0. 1%以内。现 将实施例1-5及原研湿法制粒片剂的有关物质检测结果列于表8中，杂质检测使用HPLC方 法，主要条件列于表9中，如下：
[0098]
【主权项】
1. 一种含有卡谷氨酸的固体组合物，其包括有效治疗剂量的卡谷氨酸以及药剂学上可 接受的辅料，其特征在于：辅料包括微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、 表面活性剂、润滑剂中的一种或几种。3. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述填充剂包括微晶纤维素，预胶化淀 粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或几种。4. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙基 纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。5. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述崩解剂包括淀粉、羧甲淀粉钠、交 联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。6. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠， 泊洛沙姆、聚山梨酯80等的一种或几种。7. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述润滑剂或助流剂包括硬脂酸、硬脂 富马酸钠、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于：以组合物重量计，其中， 卡谷氨酸的重量百分比为15-60%，微晶纤维素重量百分比为10-75%，其他填充剂的重量 百分比为0-50%，崩解剂的重量百分比为0. 5-7%，粘合剂的重量百分比为0. 2-3%，十二 烷基硫酸钠重量百分比为0. 1-1. 5%，其他表面活性剂的重量百分比为0-0. 6%，润滑剂的 重量百分比为〇. 2-3%。9. 一种卡谷氨酸组合物的制备方法，其特征在于：将填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活 性剂和润滑剂等混合均匀后采用直接压片法进行制备； 具体包括如下步骤：（1)将卡谷氨酸过筛备用；（2)将填充剂、崩解剂和粘合剂干燥过 筛并混合均匀，得混合物a ; (3)将原料药与混合物a进行混合均匀，得混合物b ; (4)向混合 物b中加入过筛的表面活性剂和助流剂一起混合均勾，得混合物c ; (5)向混合物c中加入 润滑剂混合均匀，得混合物d ; (6)将混合物d直接压制成片剂，双铝包装即得成品。
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗高氨血症的卡谷氨酸固体组合物及其制备方法。该组合物包括卡谷氨酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或助流剂等，其特征在于该片剂处方中加入了微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，有效解决了片剂崩解和主药溶出较慢的问题；该片剂可以通过粉末直接压片法进一步制成，其制备方法操作步骤简单，工艺参数稳定、重现性良好；同时，能够避免湿热对卡谷氨酸原料药稳定性的影响，制得的片剂与原研片剂相比较，产品质量更稳定、可靠，且适合工业化生产。
【IPC分类】A61K9/20, A61K47/38, A61P39/02, A61K47/20, A61K31/198
【公开号】CN105056246
【申请号】CN201510506978
【发明人】柯兴发, 冯小路, 杨波, 王彩霞, 向莹
【申请人】武汉武药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月18日