血管紧张素转化酶3（ace3）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
【技术领域】
[0002] 本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种血管紧张素转化酶3 (ACE3)在 治疗心肌肥厚中的功能及应用。
【背景技术】
[0003] 心肌肥厚是心肌对长期压力或容积负荷增加的代偿性反应，其主要表现为心肌细 胞体积增大和细胞外基质增多等特征[1-3]。尽管心肌肥厚最初是一种代偿机制，但长期 持续性的压力或容积负荷能够引起失代偿，从而导致扩张性心肌病、心力衰竭甚至猝死等 [4, 5]。心肌肥厚已成为心力衰竭等心血管疾病的独立危险因素，大大增加了心力衰竭的发 病率和病死率，比吸烟、高胆固醇血症等危害更大[5-7]。研究表明随着心脏左室肥厚的发 生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了 6~10倍 [6]。然而，心肌肥厚的发生机制尚未完全明确，目前临床上尚无十分有效的防治方法。因 此，发现阻断心肌肥厚的特异性分子以及信号通路，对于进一步阐明心肌肥厚的发生发展 机制，寻找防治心肌肥厚的药物靶点具有非常重要的理论和临床意义。
[0004] 心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。目前，有关心肌肥厚的发 生机制尚未完全明确。研究发现长期的压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致 心肌肥厚。血管紧张素II (Ang II)、内皮素（ET)、儿茶酚胺、转化生长因子-e (TGF-e) 等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。心肌 细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型改变。从分子水平上看心 肌肥厚的病变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转 录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。本申请人前期的研究表明多种信号通路参与 心肌肥厚的过程，其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK) 与PI3K/Akt/GSK3P信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、 NF-kB、AP-1、MEF2等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1，2, 12-17]。钙调神经磷 酸酶（031〇；[116111'；[11)是一种受|15离子及| 15调素（0311]10(1111；[11，03|0调节的多功能信号酶，可 通过使活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT)转位入核，调 节核内肥大基因（ANP、BNP)的表达[18,19]。提示calcineurin通路可能通过调节肥大基 因的活化而诱导心肌肥大。MAPKs是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，研究表明MAPK在多种 致肥大因子介导的心肌肥厚反应中起重要作用。MAPK包括三个亚家族[20]:细胞外信号 调节激酉每（extracellular signal-regulated kinases, ERKs)，c-jun N末端激酉每（c-jun N-terminal kinases, JNKs)和p38_MAPK。MAPK通路是三个磷酸化激酶的级联反应，以级 联方式将细胞外信号逐级放大并传递到细胞内。磷酸化的MAPKs能激活与心肌肥厚有关的 下游转录因子NF-kB、AP-1、MEF2、NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白合成， 弓丨起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚。研究表明3种MAPKs都参与心肌细胞肥大反应，其中， ERK1/2的激活是调节心肌细胞肥大的关键因素[20]。PI3K/Akt/GSK3P信号转导通路是心 肌细胞肥大发生发展中另一条重要的信号通路。研究发现压力负荷引起的机械刺激可激活 PI3K/Akt/GSK3P信号通路[26]。磷酸脂酰肌醇-3激酶（PI3K)活化后激活下游重要靶点 AKT，AKT通过3个下游底物：雷帕霉素靶体蛋白（mTOR)和糖原合成激酶（GSK3 0 )的激活以 及FoxO的失活而增加蛋白合成，促进转录因子易位，调节肥大基因，从而引起心肌细胞肥 大[13, 22]。
[0005] 血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme, ACE)是一个被很好描述 的锌金属蛋白酶，在肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system)中发挥关键的作 用[23]。ACE通过移除血管紧张素I (angiotensin I)C-末端的二肽产生血管紧张素II (angiotensin II)而发挥调节血压和心血管稳态的作用。血管紧张素转化酶的抑制剂如卡 托普利等，目前作为治疗心血管疾病的一线药物[24]。多年前，两个独立的研究团体分别报 道了第一个人类血管紧张素转化酶的同源体，血管紧张素转化酶2(ACE2)[25, 26]。已有大 量文献报道ACE2在心血管疾病中发挥重要功能，抵抗ACE的不良效应。有趣的是，Monika Rella[27]发现并描述了第三个哺乳动物ACE同源体，命名为ACE3。ACE3基因位于染色体 11上ACE基因的下游，ACE3的mRNA表达于心脏和睾丸。在ACE结构中起催化作用的谷氨 酸（Glu)，在ACE3中被替代为（Gin)。目前，有研究报道ACE3参与精子卵子的集合，但缺失 ACE3却不影响精子卵子的结合[28]。至于ACE3是否影响心脏肥厚的发生发展就更不得而 知。
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