SD大鼠中的PK特征曲线显示在图 3中。
[0140] 为了比较PK特征曲线，将比较例29的组合物W0.Olmg/kg的嚷托漠锭剂量皮下 注射到背部，同时将不含二价或多价金属盐的比较例21的组合物W0. 4mg/kg的嚷托漠锭 剂量通过皮下注射施用到背部。比较例29的组合物的量是每天一次剂量，其比持续释放制 剂的剂量低30倍。
[0141] 在图3中可W看出，与缺少二价或多价金属盐的比较例21的组合物相比，实施例 21的组合物的初始突释显著更低，并且表现出更高的持续释放。 阳14引 「连輪例41体内檢测刷替化乂的持续释放
[0143] 在下述检测中在体内检验棚替佐米自本发明的组合物的药物释放行为。使用一次 性注射器，将实施例26的组合物W0. 6mg/kg的棚替佐米剂量皮下注射到6只9周龄平均 体重为300g的SD大鼠（雄性）的背部。
[0144] 使用LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱）分析取自SD大鼠的血浆样品中的棚替佐 米浓度，W绘制PK特征曲线（药代动力学特征曲线）。SD大鼠中的PK特征曲线显示在图4 中。为了检验二价或多价金属盐对持续释放的影响，将缺少二价或多价金属盐的比较例22 的组合物W0. 6mg/kg的棚替佐米剂量皮下注射到背部。
[0145] 在图4中可W看出，与缺少二价或多价金属盐的比较例22的组合物相比，实施例 26的组合物的初始突释显著更低，并且保持有效的浓度，显示出高的持续释放。 。"引 「连輪例51在水忡流体中形成液晶
[0147] 如下评价本发明的组合物在水性流体中形成液晶的能力。
[014引在填装到注射器中后，将实施例4和22W及比较例27的组合物滴到2gPBS(pH7.4)中，结果显示在图5中。
[0149] 观察到实施例4和22的组合物在注射前在不存在水性流体时作为脂质液相存在， 但是在暴露于水性流体后形成液晶。基于聚氧乙締脱水山梨醇不饱和脂肪酸醋（聚氧乙締 脱水山梨醇单油酸醋）的比较例27的组合物在不存在水性流体时W液相形式存在，并且在 注射到水性流体后不形成液晶，而是分散在水性流体中。因此，本发明的持续释放组合物可 W从不存在水性流体时的液相快速转变为暴露于水性流体后（体内环境）的液晶相，W致 其可W适用于医学药剂的持续释放制剂。
[0150] 在液晶内，存在大量的与默比乌斯带（Moebiusstrip)相似的纳米尺寸（低于 20nm)的双连续的水通道。所述水通道由双连续的脂质层围绕。由此，一旦脂质组合物形成 半固体相的液晶，药理学活性物质可W仅在其通过众多的水通道和脂质层后才能从液晶结 构中释放出来，运增强了药理学活性物质的持续释放效果。
【主权项】
1. 持续释放脂质预浓缩物，其包含： a) 至少一种液晶形成剂； b) 至少一种磷脂； c) 至少一种液晶硬化剂；和 d) 至少一种二价或多价金属盐， 其中所述持续释放预浓缩物在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水 性流体后形成液晶。2. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液相形成剂选自由下述组成的组： 脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯、单酰甘油、二酰甘油，及其组合。3. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯在极性 头中具有两个以上的-OH(羟基）基团。4. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯选自由 下述组成的组：脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单亚油酸酯，脱水山梨醇单棕榈油酸酯， 脱水山梨醇单肉豆蔻脑酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，脱水山梨醇倍半亚油酸酯，脱水山梨 醇倍半棕榈油酸酯，脱水山梨醇倍半肉豆蔻脑酸酯，脱水山梨醇二油酸酯，脱水山梨醇二亚 油酸酯，脱水山梨醇二棕榈油酸酯，脱水山梨醇二肉豆蔻脑酸酯，及其组合。5. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯选自由 下述组成的组：脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单亚油酸酯，脱水山梨醇单棕榈油酸酯， 脱水山梨醇单肉豆蔻脑酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，及其组合。6. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述单酰甘油具有由甘油组成的极性 头，以及通过酯键连接到所述极性头的脂肪酸尾。7. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述二酰甘油具有由甘油组成的极性 头，以及各自通过酯键连接到所述极性头的两个脂肪酸尾，所述两个脂肪酸尾相同或彼此 不同。8. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述通过酯键连接到所述单酰甘油或所 述二酰甘油的脂肪酸基团包含4至30个碳原子，并且选自由下述组成的组：棕榈酸，棕榈油 酸，月桂酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻脑酸，硬脂酸，花生 酸，辣木子油酸，木蜡酸，蜡酸，亚麻酸，a-亚麻酸（ALA)，二十碳五烯酸（EPA)，二十二碳六 烯酸（DHA)，亚油酸（LA)，Y-亚油酸（GLA)，双高Y-亚油酸（DGLA)，花生四烯酸（AA)，油 酸，异油酸，反油酸，花生酸，芥酸，神经酸，及其组合。9. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述单酰甘油选自由下述组成的组：甘 油单丁酸酯，甘油单辣木子油酸酯，甘油单辛酸酯，甘油单月桂酸酯，甘油单甲基丙烯酸酯， 甘油单棕榈酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单亚油酸酯，甘油单花生酸酯，甘油 单花生四烯酸酯，甘油单芥酸酯，及其组合。10. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述单酰甘油是甘油单油酸酯（GMO)。11. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述二酰甘油选自由下述组成的组： 甘油二辣木子油酸酯，甘油二月桂酸酯，甘油二甲基丙烯酸酯，甘油二棕榈酸酯，甘油二硬 脂酸酯，甘油二油酸酯，甘油二亚油酸酯，甘油二芥酸酯，甘油二肉豆蔻酸酯，甘油二蓖麻酸 酯，甘油二棕榈油酸酯，及其组合。12. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述二酰甘油是甘油二油酸酯（GDO)。13. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述磷脂选自由下述组成的组：磷脂酰 胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，鞘磷脂，及其组合， 具有4至30个饱和或不饱和的碳原子。14. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液晶硬化剂不含可离子化基团，并 且其疏水结构部分具有15至40个碳原子的三酰基或碳环结构。15. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液晶硬化剂选自由下述组成的组： 甘油三酯，棕榈酸视黄酯，生育酚乙酸酯，胆留醇，苯甲酸苄酯，泛醌，及其组合。16. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液晶硬化剂选自由下述组成的组： 生育酚乙酸酯，胆留醇，及其组合。17. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述二价或多价金属盐的金属选自由 下述组成的组：铝，钙，铁，镁，锡，钛和锌。18. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述二价或多价金属盐的金属选自由 下述组成的组：铝，钙，和锌。19. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中a)与b)的重量比为10:1至1:10。20. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中a)+b)与c)的重量比为1,000:1至 1:1〇21. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中a)+b)+c)与d)的重量比为10, 000:1 至 10:1〇22. 药物组合物，其包含： 权利要求1至21中任一项的持续释放脂质预浓缩物；和 e)至少一种阴离子药理学活性物质， 其中所述持续释放预浓缩物的二价或多价金属盐通过与所述阴离子药理学活性物质 形成离子键而增强所述阴离子药理学活性物质的持续释放。23. 权利要求22的药物组合物，其中所述阴离子药理学活性物质选自由具有至少一种 下述结构的药理学活性物质组成的组：羧酸，亚磺酸，磺酸，膦酸，磷酸，硼酸，烃基硼酸，芳 香醇，酰亚胺或季铵卤化物盐，其药用盐，以及它们的组合。24. 权利要求22的药物组合物，其中所述阴离子药理学活性物质选自由下述组成的 组：硼替佐米，甲氨蝶呤，奥洛他定，利拉鲁肽，依泽那太，他司鲁肽，阿必鲁泰，利西拉来，干 扰素a，干扰素0，干扰素丫，噻托溴铵，异丙托品，格隆溴铵，阿地溴铵，umeclidinium， 托斯必姆，阿仑膦酸，伊班膦酸，英卡膦酸，帕米膦酸，利塞膦酸，唑来膦酸，依替膦酸，氯膦 酸，替鲁膦酸，奥帕膦酸，奈立膦酸，胰高血糖素样肽，促肾上腺皮质激素，胰岛素和胰岛素 样生长因子，甲状旁腺素及其片段，促红血球生成素a，重组人类红细胞生成素a，重组 人类红细胞生成素0，重组人类红细胞生成素8,双氯芬酸，左卡巴司汀，吲哚美辛，布洛 芬，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，萘普生，双氯芬酸，依托度酸，舒林酸，托美汀，水杨酸， difiunisal，奥沙普嗪，硫加宾，加巴喷丁，环丙沙星，左氟沙星，夫西地酸，氨基酮戊酸，其 药用盐，以及它们的组合。25. 权利要求22的药物组合物，其中所述阴离子药理学活性物质选自由下述组成的 组：噻托溴铵，异丙托品，格隆溴铵，阿地溴铵，umeclidinium，托斯必姆，其药用盐，以及它 们的组合。26. 权利要求22的药物组合物，其中a)+b)+c)+d)与e)的重量比为10,OOO: 1至2:1。27. 权利要求22的药物组合物，其被配制成选自下述的剂型：注射剂、软膏剂、凝胶剂、 洗剂、胶囊剂、片剂、溶液、混悬剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、粘合剂、硬膏剂和压敏粘合剂。28. 权利要求27的药物组合物，其中所述剂型是注射剂。
【专利摘要】本发明公开了一种持续释放脂质预浓缩物，其包含：a)至少一种液晶形成剂；b)至少一种磷脂；c)至少一种液晶硬化剂；和d)至少一种二价或多价金属盐，其中所述持续释放预浓缩物在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水性流体后形成液晶。所述持续释放脂质预浓缩物被配置成通过二价或多价金属盐与阴离子药理学活性物质之间的离子相互作用而增强所述阴离子药理学活性物质的持续释放。
【IPC分类】A61K9/06, A61K47/30, A61K9/08, A61K9/20
【公开号】CN105188681
【申请号】CN201380068020
【发明人】尹相弼, 高基成, 朴银贞, 洪性俊, 朴昭贤, 奇旻孝
【申请人】株式会社钟根堂
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】CA2888801A1, EP2938333A1, EP2938333A4, US20150290322, WO2014104788A1