展材料。海绵或发泡体可以由允许基质发生组织向内生长或内皮化的生物相容 材料制成。这种内皮化或组织向内生长可以通过选择适当聚合物材料或通过用合适生长促 进因子或蛋白质涂布聚合物骨架来促进。
[0090] I.水凝胶
[0091] 选择在囊完整性被破坏的情况下会提供快速膨胀并且具有生物相容性的水凝胶。 可以使用两种或两种以上水凝胶或会发生膨胀的其它材料。
[0092] 已开发出比现有可扩展凝胶更强韧且更有弹性的可扩展凝胶。这些凝胶在暴露于 生理液体不到 25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5 或 4 分钟 内时能够迅速扩展到干燥状态的至少10倍、20倍、25倍、30倍或40倍，且更优选地高达其 干燥状态的50倍。这些更强韧的凝胶使用长链交联剂，通常使用具有20个以上碳原子和 /或分子量大于400Da、更优选地40个以上碳原子和/或分子量大于800Da的分子合成，其 将充当分子加固分子，从而在维持极佳膨胀特性的同时产生更具弹性且更持久的凝胶。还 可以调节这些凝胶的膨胀力以发挥比所需更大的径向力，通常大约〇· 〇〇〇5N/mm2到0· 025N/ 臟2、优选地 〇. 〇〇2N/mm2到 0. 012N/mm2。
[0093] 在一些实施例中，这些凝胶在安装到手术装置之前可以喷雾干燥到或共价连接到 用于囊封凝胶的基底膜或网状物。凝胶可以通过引入一个或一个以上可以与基底膜或网状 物上的一个或一个以上官能团形成共价键的官能团来共价连接。合适官能团包括（但不限 于）烯丙基、乙烯基或丙烯酸基团。这些官能团可以直接引入到凝胶和/或膜或网状物上或 作为较长/较大化学部分的一部分。如本文所用，"烯丙基"是指具有结构式H2C = CH-CH2R 的基团，其中R是与分子的其余部分（即水凝胶和/或基底膜或网状物）的连接点。如本 文所用，"丙烯酸基团"是指具有结构H2C = CH-C( = 0)-的基团。所述基团的优选IUPAC 名称是丙-2-烯酰基，且其还（不怎么正确地）被称为丙烯酰基（acrylyl)或简单地被称 为丙烯酰基（acryl)。含有丙烯酰基的化合物可以被称为"丙烯酸系化合物"。如本文所用， "乙烯基"是指含有部分_CH = CH2的基团，它是乙烯（CH2= CH2)的衍生物，其中一个氢原 子被某一其它基团或键（如与基底基材或膜的键）置换。乙烯基可以直接引入水凝胶和/ 或基底膜或网状物上或可以是较长/较大链的一部分。
[0094] 上文所述的长链亲水性交联剂具有至少两个且优选地两个以上能够参与自由基 聚合反应或其它反应（如迈克尔加成（Michael addition))的反应性官能团（例如烯丙 基、丙烯酸基团、乙烯基等），且其中分子的至少一部分连接到基材，从而将凝胶锚定到基材 以防止在凝胶破裂的情况下释放较小凝胶粒子。
[0095] 凝胶与多孔基材的长链交联剂和/或化学连接产生了更能够耐受循环负载的凝 胶。这些含有凝胶的密封件可以制成任何形状，包括环形或带形。这些交联剂背后的原理是 不同于具有仅有两个可聚合基团的短交联剂，本文所述的交联剂包括具有多个可聚合/反 应性基团的长链亲水性聚合物（如PVA、PEG、PVAC、天然多糖（如聚葡萄糖、HA、琼脂糖以及 淀粉））。长链交联剂产生较不易于"分段"的水凝胶，这是重要的因为它使小凝胶粒子破裂 且栓塞到脑中的任何风险减至最小。长链交联剂还使得水凝胶的完整性增加，使其更柔韧 且从而在循环负载下越发地具有弹性，这是水凝胶的长期耐久性的一个重要因素。益处是 相比于用如上所述具有20个以下碳原子和/或分子量小于400Da且具有两个可以用于交 联的活性基团（例如乙烯基、丙烯酸基团、烯丙基）的短链二价连接基团交联的水凝胶，更 为强韧的水凝胶，约0. 〇〇〇5N/mm2到0. 025N/mm2,更优选地0. 002N/mm2到0. 012N/mm2之间。 有趣的是，尽管这些凝胶极其牢固，但其同时具有极好的膨胀特征。极其强韧的凝胶不会那 么多和/或那么快地膨胀。如本文所用，极其强韧总体上是指具有大于约〇. 〇〇〇5N/mm2到 0. 025N/mm2的强度的水凝胶。所希望的膨胀率是30倍或大于30倍，理想范围是50倍-80 倍。膨胀率越大，装置的引入轮廓越小，从而允许治疗更多的进出血管（股动脉、桡动脉等） 较小的患者。
[0096] 这类凝胶的合适组分包括（但不限于）丙烯酸、丙烯酰胺或其它可聚合单体；可以 使用交联剂，如聚乙烯醇以及部分水解的聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA)或多 种其它具有反应性侧基（如丙烯酸基团、烯丙基以及乙烯基）的聚合物。另外，可以使用多 种天然水胶体，如聚葡萄糖、纤维素、琼脂糖、淀粉、半乳甘露聚糖、果胶、透明质酸等。可以 使用如烯丙基缩水甘油基醚、溴丙烯、氯丙烯等试剂将参与自由基聚合反应或加成反应的 必需的双键（如含有丙烯酸基团、烯丙基以及乙烯基的那些双键）并入到这些聚合物的主 链中。视所采用的化学反应而定，可以使用许多其它试剂将反应性双键并入。
[0097] 如实例1和2中所述，进行研究以鉴别短时内发生实质性膨胀的水凝胶。影响基 于合成单体的聚合和交联的水凝胶膨胀的主要因素是：
[0098] (1)单体的类型；
[0099] (2)交联剂的类型；
[0100] (3)凝胶中单体和交联剂的浓度；以及
[0101] (4)单体与交联剂的比率。
[0102] 迅速膨胀的水凝胶的实例包括（但不限于）丙烯酸聚合物和共聚物，尤其是交联 丙烯酸聚合物和共聚物。合适交联剂包括丙烯酰胺、二（乙二醇）二丙烯酸酯、聚（乙二醇） 二丙烯酸酯以及具有多个可聚合基团的长链亲水性聚合物，如用烯丙基缩水甘油醚进行衍 生的聚乙烯醇（PVA)。可以用以形成合适水凝胶的材料的其它实例包括多糖，如海藻酸盐、 聚磷嗪（polyphosphazine)、聚（丙稀酸）、聚（甲基丙稀酸）、聚（氧化稀）、聚（乙酸乙稀 酯）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)以及各自的共聚物和掺合物。参见例如美国专利第5, 709, 854 号、第6, 129, 761号以及第6, 858, 229号。
[0103] 总体而言，这些聚合物至少部分可溶于如水、缓冲盐溶液或酒精水溶液的水溶液 中。在一些实施例中，聚合物具有带电的侧基或是其单价离子盐。具有可以与阳离子反应 的酸性侧基的聚合物的实例是聚（磷腈）、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚（乙酸乙烯 酯）以及磺化聚合物（如磺化聚苯乙烯）。还可以使用通过丙烯酸或甲基丙烯酸与乙烯基 醚单体或聚合物反应形成的具有酸性侧基的共聚物。酸性基团的实例是羧酸基和磺酸基。
[0104] 具有可以与阴离子反应的碱性侧基的聚合物的实例是聚（乙烯胺）、聚（乙烯吡 啶）、聚（乙烯咪唑）以及一些亚氨基取代的聚磷腈。聚合物的铵或四级盐还可以由主链氮 或侧位亚氨基形成。碱性侧基的实例是氨基和亚氨基。
[0105] 如多糖胶的水溶性胶凝剂、更优选地如海藻酸盐的聚阴离子聚合物可以与聚阳离 子聚合物（例如氨基酸聚合物，如聚赖氨酸）交联以形成外壳。参见例如古森（Goosen) 等人的美国专利第4, 806, 355号、第4, 689, 293号以及第4, 673, 566号；利姆（Lim)等人 的美国专利第4, 409, 331号、第4, 407, 957号、第4, 391，909号以及第4, 352, 883号；瑞哈 (Rha)等人的美国专利第4, 749, 620号和第4, 744, 933号；以及王（Wang)等人的美国专利 第5, 427, 935号。可以用于与形成水凝胶的聚合物（如海藻酸盐）交联的氨基酸聚合物包 括阳离子聚（氨基酸），如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸以及其共聚物和掺合物。
[0106] 其它例示性多糖包括几丁聚糖、透明质酸（HA)以及硫酸软骨素。海藻酸盐和几丁 聚糖在某些溶液条件下形成交联水凝胶，而HA和硫酸软骨素优选地被改质成含有形成水 凝胶的可交联基团。海藻酸盐在二价阳离子存在下通过离子交联形成凝胶。尽管可以通过 海藻酸盐前体改变（分子量、组成以及大分子单体浓度）在一定程度上控制水凝胶的特性， 但海藻酸盐不发生降解，而是在二价阳离子被单价离子置换时发生溶解。另外，海藻酸盐不 会促进细胞相互作用。关于与聚赖氨酸交联的海藻酸盐水凝胶的描述参见利姆等人的美国 专利第4, 391，909号。适于替代聚赖氨酸用作交联剂的其它阳离子聚合物包括聚（β-氨 基醇）（ΡΒΑΑ)(马 M(Ma Μ)等人，先进材料（Adv. Mater. )，23:Η189-94(2011)。
[0107] 几丁聚糖由几丁质（一种天然非哺乳动物多糖）部分脱乙酰基化制得，几丁质展 示为与哺乳动物多糖很相似，从而对细胞囊封具有吸引力。几丁聚糖主要由溶菌酶通过水 解乙酰化残基发生降解。去乙酰化程度越高致使降解时间越长，但由于疏水性增加细胞粘 附越好。在稀酸条件（pH〈6)下，几丁聚糖带正电荷且具水溶性，而在生理pH值下，几丁聚 糖是中性的且具疏水性，从而致使形成固体物理交联的水凝胶。在中性pH值下添加多元醇 盐能够使细胞囊封，其中凝胶化变得与温度相关。
[0108] 几丁聚糖具有许多可以进行改质的氨基和羟基。举例来说，几丁聚糖已通过接枝 甲基丙烯酸来进行改质以产生可交联的大分子单体，同时还接枝乳酸以增强其在生理pH 值下的水溶性。这种交联几丁聚糖水凝胶在溶菌酶和软骨细胞存在下发生降解。光可聚合 的几丁聚糖大分子单体可以通过用光活性叠氮苯甲酸基团改质几丁聚糖来合成。当在不存 在任何起始剂的情况下曝露于紫外线时，形成彼此反应或与几丁聚糖上的其它氨基反应以 形成偶氮交联的反应性氮烯基团。
[0109] 透明质酸（HA)是整个身体中许多组织中所存在的在胚胎发育、创口愈合以及血 管生成中起重要作用的葡糖胺聚糖。另外，HA与细胞通过细胞表面受体发生相互作用以影 响细胞内信号传导路径。汇总起来，这些性质使得HA对于组织工程化骨架具有吸引力。HA 可以用如甲基丙烯酸酯和硫醇的可交联部分进行改质以用于细胞囊封。交联的HA凝胶仍 易于被透明质酸酶降解，透明质酸酶使HA断裂成不同分子量的寡糖片段。可以将耳软骨细 胞囊封于光聚合HA水凝胶中，其中凝胶结构受大分子单体浓度和大分子单体分子量控制。 另外，光聚合HA和聚葡萄糖水凝胶维持未分化的人类胚胎干细胞的长期培养。HA水凝胶还 通过迈克尔型加成反应机理制造，其中使丙烯酸酯HA与PEG四硫醇反应，或使被硫醇改质 的HA与PEG二丙烯酸酯反应。
[0110] 硫酸软骨素在包括皮肤、软骨、肌腱以及心脏瓣膜在内的许多组织中发现的结构 蛋白聚糖中占很大的一个比例，从而使其成为对一系列组织工程应用具有吸引力的生物聚 合物。光交联硫酸软骨素水凝胶可以通过用甲基丙烯酸酯基改质硫酸软骨素来制备。水凝 胶特性容易受聚合之前甲基丙烯酸酯取代的程度和溶液中的大分子单体浓度的控制。此 外，带负电的聚合物使膨胀压力增加，从而使凝胶在牺牲其机械特性的情况下吸入更多水。 还可以使用硫酸软骨素和惰性聚合物（如PEG或PVA)的共聚物水凝胶。
[0111] 生物可降解PEG水凝胶可以由用（甲基）丙烯酸酯官能团封端以使得能够交联的 聚（α-羟基酯）-b-聚（乙二醇）-b_(a-羟基酯）的三嵌段共聚物制备。PLA和聚（8-己 内酯）（PCL)是产生用于细胞囊封的生物可降解PEG大分子中最常用的聚（α -羟基酯）。降 解概况和速率通过可降解嵌段的长度和化学反应进行控制。酯键还可以被血清中所存在的 酯酶降解，由此加速降解。生物可降解PEG水凝胶还可以由PEG-双-[丙酸2-丙烯酰基氧 基酯]的前体制造。作为线性PEG大分子单体的替代，可以使用聚（丙三醇-丁二酸）-PEG 的基于PEG的树状体，其每个PEG分子含有多个反应性乙烯基。这些材料的有吸引力的特 征是能够控制支化度，因此影响水凝胶的总体结构特性和其降解。降解将通过树状体主链 中存在的酯键发生。
[0112] 生物相容的形成水凝胶的聚合物可以含有聚磷酸酯或聚磷酸盐，其中磷酯键易于 发生水解降解从而导致释放磷酸根。举例来说，可将磷酸酯并入可交联PEG大分子单体（聚 (乙二醇）-二-[乙基磷酯酰基（乙二醇）甲基丙烯酸酯](PhosPEG-dMA))的主链中以形 成生物可降解水凝胶。添加碱性磷酸酶（一种由骨细胞合成的ECM组分）会加强降解。使 降解产物磷酸与培养基中的钙离子反应产生不可溶的磷酸钙，从而诱导水凝胶内的自动钙 化。聚（6-氨基乙基丙烯磷酸酯）（一种聚磷酸酯）可以用甲基丙烯酸酯进行改质以产生 多乙烯基大分子单体，其中降解速率由聚磷酸酯聚合物的衍生程度进行控制。
[0113] 聚磷腈是具有由通过单键和双键交替而隔开的氮和磷组成的主链的聚合物。每一 个磷原子共价键结到两个侧链。适用于交联的聚磷腈具有大多数具有酸性且能够与二价或 三价阳离子形成盐桥的侧链基团。优选的酸性侧基的实例是羧酸基和磺酸基。水解稳定的 聚磷腈由具有通过二价或三价阳离子（如Ca2+或Al3+)交联的羧酸侧基的单体形成。可以 通过将具有咪唑、氨基酸酯或丙三醇侧基的单体并入来合成通过水解降解的聚合物。生物 可侵蚀的聚磷嗪具有至少两个不同类型的侧链，即能够与多价阳离子形成盐桥的酸性侧基 和在体内条件下水解的侧基，例如咪唑基、氨基酸酯、丙三醇以及葡糖基。侧链的水解会导 致聚合物侵蚀。水解侧链的实例是未被取代的和被取代的咪唑和氨基酸酯，其中所述基团 通过氨基键键结到磷原子（两个R基团都以这种方式连接的聚磷腈聚合物被称为聚氨基磷 腈）。对于聚咪唑磷腈，聚磷腈主链上的一些"R"基团是通过环氮原子连接到主链中的磷的 咪唑环。
[0114] 在所有实施例中，绝对关键的是水凝胶/可扩展材料在足够低的压力下操作以使 得它不会推动支架远离壁或改变装置配置。总之，可扩展材料被含在材料（如半渗透或不 可渗透材料）内以使其保留在需要它来密封渗漏的部位。基于激活手段来选择材料。如果 所述材料是通过机械剪切力或暴露于发泡剂而扩展，那么这些材料提供在密封件内部，从 而允许如激活线的外部激活剂破坏手段以使激活剂与可扩展材料分离。如果所述材料是通 过与流体接触而被激活，那么如果在使用之前装置被干燥储存就不需要其它分离手段，因 为其将在暴露于体液时就地激活。如果所述材料在使用之前被湿润储存，那么在激活之前 需要第二不可渗透膜以保持可扩展材料干燥。这种情况将通常包括破裂部位，所述部位在 植入时被打开以允许生物流体通过半渗透材料（即其中半渗透性是指保留可扩展材料但 允许流体通过的材料）到达可扩展材料。或者，不可渗透材料可以不包括破裂部位，而只是 在装置从储存库移出且用盐水洗涤之后、在载入导管中之前移出，以使得一旦装置展开，液 体将就地使得水凝胶膨胀。
[0115] 不同材料的特性相互补充。举例来说，在瓣膜展开之后的那一瞬间材料快速膨胀 以尽可能快地密封瓣周漏是重要的。短期内可以牺牲机械强度以使得能够快速膨胀。然而， 从长远来说，最重要的是密封件具有高机械强度。在一些实施例中，水凝胶的机械强度是从 约0. 0005N/mm2到约0. 025N/mm2、优选地是从约0. 002N/mm2到约0. 012N/mm 2。机械强度应 高到足以允许膨胀且从而"主动"适形于导致渗漏的间隙，而不是高到足以破坏假体或植入 物的物理或功能完整性或推动假体或植入物远离壁。另一个重要的考虑因素是机械强度不 应高到对解剖学构造、尤其在负责心脏传导的左束支（LBB)周围施加过度压力。如果施加 过度压力，那么可能发生被称为左束支传导阻滞（LBBB)的心脏传导异常。通常，考虑到通 过水凝胶膨胀对解剖学构造施加的向外压力小于由假体或植入物施加的压力。
[0116] 快速膨胀的可降解材料（可以是水凝胶）可以与膨胀较慢但具有较高机械强度的 不可降解材料（可以是水凝胶）结合使用。在短期内，能够快速膨胀的可降解材料将快速 密封瓣周漏。随着时间推移，这种材料发生降解且将被展示较慢膨胀和较高机械强度的材 料置换。最终，密封件将由较慢膨胀的不可降解材料构成。在密封件中还可以使用仅一种 材料，但呈两种或两种以上不同形式。举例来说，在密封件中可以使用两种不同晶体尺寸的 水凝胶，因为不同粒子尺寸的水凝胶可以展示不同特性。
[0117] 2.发泡体和海绵
[0118] 或者，还可以使用植入之前所产生的发泡体作为可膨胀材料以形成密封件。举例 来说，可以使如生物相容性聚合物或可交联预聚物的合适基质与一种或一种以上发泡剂掺 合。发泡剂包括响应于刺激产生气体的化合物或化合物的混合物。当分散在基质内且暴露 于刺激时，发泡剂会放出气体，从而导致基质随着细小气泡分散在基质内而发生扩展。合适 发泡剂的实例包括在与生物流体水合时放出气体的化合物，如生理学上可接受的酸（例如 柠檬酸或乙酸）与生理学上可接受的基质（例如碳酸氢钠或碳酸钙）的混合物。其它合适 发泡剂在所属领域中已知，且包括含有压缩气体的干燥粒子，如含有二氧化碳（参见美国 专利第3, 012, 893号）或其它生理学上可接受的气体（例如氮气或氩气）和药理学上可接 受的过氧化物的糖粒子。
[0119] 其它实例包括改变已知水凝胶材料的形态以缩短膨胀时间。改变形态的手