用于血管内装置的受控密封的构件的制作方法

用于血管内装置的受控密封的构件的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请为申请号为201280043199. 5(国际申请号为PCT/AU2012/001080)的申请 的分案申请，上述申请的申请日为2012年9月10日，发明名称为：用于血管内装置的受控 密封的构件。
[0002] 相关申请的夺叉引用
[0003] 本申请要求2011年9月9日提交的1].3.3.1 61/532,814、2012年5月21日提交 的U. S. S. N. 13/476, 695以及2012年8月28日提交的U. S. S. N. 13/596, 894的优先权的权 益，所有所述申请的全文都通过引用结合在本文中。
技术领域
[0004] 本发明总体而言是针对腔内装置和相关系统和方法，且具体而言是针对可控地致 动用于将腔内假体密封到血管壁的构件的方法和装置。
【背景技术】
[0005] 动脉瘤是一种由疾病或血管壁弱化所引起的血管局部充血式扩张。动脉瘤影响血 管引导流体的能力，且如果不加以治疗那么可能会威胁到生命。动脉瘤最常发生在大脑基 底部的动脉和主动脉中。随着动脉瘤的尺寸增加，破裂的风险会增加，由此会导致重度出血 或其它并发症，包括猝死。动脉瘤通常通过以手术方式去除一部分或所有动脉瘤以及将置 换假体部分植入到体腔中来进行治疗。然而，这类程序可能需要大型手术和较长的恢复时 间。患者在所述程序之后通常仍要住院若干天，且可能需要若干个月的恢复时间。此外，与 这类大手术相关的发病率和死亡率可能显著地高。
[0006] 治疗动脉瘤的另一种方法涉及在受影响部位遥控展开血管内移植组合件。此类程 序通常需要使血管内移植组合件在血管内递送到动脉瘤部位。接着使移植物原位扩展或展 开且将移植物的末端锚定到动脉瘤每一侧的体腔。通过这种方式，移植物有效地将动脉瘤 囊排除在循环之外。
[0007] 然而，对于许多常规血管内移植组合件所担心的一个问题是这类结构的长期耐久 性。随着时间推移，移植物会变得与体腔的内表面分离，从而导致血管壁与移植物之间的血 液分流。如本文所用，内漏定义为在腔内移植物的管腔外但在通过装置治疗的动脉瘤囊或 相邻血管区段内持续的血液或其它流体流动。当内漏发生时，会导致动脉瘤囊不断加压且 可能导致破裂的风险增加。
[0008] 除内漏之外，对于许多常规血管内移植组合件所担心的另一个问题是后续的装置 移动和/或脱出。举例来说，在外科医生找到移植物的最佳位置之后，必须将装置固定到体 腔的壁上且在移植物的每一端完全密封以防止内漏且达到将防止后续装置移动和/或脱 出的固定度。
[0009] 主动脉狭窄（又称为主动脉瓣狭窄）的特征在于主动脉瓣异常变窄。变窄会阻止 瓣膜完全打开，从而阻碍血液从心脏流进主动脉。因而，左心室必须更加努力地工作以维持 足够的血液流过身体。如果不加以治疗，那么主动脉狭窄会导致威胁到生命的问题，包括心 脏衰竭、心律不齐、心跳骤停以及胸痛。主动脉狭窄通常归因于正常三叶瓣与年龄相关的进 行性钙化，但其它诱病病状包括先天性心脏缺陷、先天性二叶式主动脉瓣钙化以及急性风 湿热。
[0010] 在过去五十年里，使用心肺转流术、胸骨切开术（或微创胸骨切开术）、 主动脉横断钳闭术以及心脏停跳进行主动脉瓣置换的开心手术代表了针对患有有 症状的重度主动脉狭窄的患者的首选治疗和护理标准（博诺（Bonow)等人，循环 (Circulation), 114:e84-231(2006)，比达尔（Kvidal)等人，美国心脏病学会杂志（J.Am. Coll. Cardiol), 35:747-56(2000)，奥托（Otto),心脏（Heart), 84:211-8(2000)，施瓦兹 (Schwarz)等人，循环，66:1105-10 (1982))。然而，仍存在一大群受重度主动脉狭窄影响 的患者并不是开心瓣膜置换手术的候选者，因为认为他们对于这样的一个侵袭性程序来说 年纪太大（九十多岁、一百岁），或因为他们还受其它共存病状的影响，这些病状增加了他 们的手术风险（伦格（lung)等人，欧洲心脏杂志（Eur Heart J. )26:2714-20(2005))。对 于这些处于高手术风险的患者，侵袭性较小的治疗是必要的。
[0011] 经导管主动脉瓣植入（TAV)是一种通过导管插入生物假体瓣膜且植入到患病的 原有主动脉瓣内的程序。最常见的植入途径包括经心尖路径（TA)和经股动脉路径（TF)，但 还正在研究经锁骨下动脉和经主动脉途径（费拉里（Ferrari)等人，瑞士医学周刊（Swiss Med Wkly)，140:wl3127(2010)。这些经皮途径依赖于针导管进入血管，之后通过针的管腔 引入导丝。正是通过这个导线可以将其它导管置入血管中，且进行假体的植入。
[0012] 从2002年首次进行所述程序以来，所述程序在全世界范围内对于治疗高手术 风险的患者的重度主动脉狭窄的使用迅速增长，且越来越多地支持采用此疗法作为对 不处于高手术风险的患者的护理标准。临床研究已展示在用TAV治疗的患者中一年时 由任何原因导致的死亡率是约25% (格鲁布（Grube)等人，循环心血管介入（Circ. Cardiovasc.Interv. ) 1:167-175(2008)，希尔伯特（Himbert)等人，美国心脏病学会杂 志，54:303-311 (2009)，韦勃（Webb)等人，循环，119:3009-3016(2009)，劳德斯-卡博 (Rodes-Cabau)等人，美国心脏病学会杂志，55:1080-1090(2010)，且当比较1年时由任何 原因导致的死亡率时，两项平行的前瞻性、多中心、随机、有效治疗对照的临床试验的结果 展示TAV优于标准治疗（TAV组中为30. 7 %，与标准治疗组中的50. 7 %相比）（利昂（Leon) 等人，新英格兰医学杂志（Ν· Engl. J. Med. )，363:1597-1607 (2010))。
[0013] 在外科主动脉瓣置换术中瓣周漏极其罕见，仅在1. 5%到2%的病例中见到。但在 2011年欧洲经皮心血管介入治疗大会（Euro PCR 2011)上据专家观察，在经导管主动脉瓣 植入（TAV)中轻度瓣周漏相对常见，且新的数据表明较重度的瓣围主动脉回流（AR)是假体 瓣膜功能障碍的一个关键原因。根据简马尔特医生（Dr. Jan-Malte Sinning)(德国波恩大 学医院（Universitatsklinikum, Bonn, Germany))，中度到重度假体周围主动脉回流发生在 约15%的TAV治疗患者（从12个国际登记处得到的数字）。在他的中心用TAV治疗的连续 127名患者中，21名发生中度瓣周AR后程序，且这伴随着相比于无 AR或轻度AR的患者显著 较高的30天和一年死亡率的比率，以及急性肾脏损伤。瓣周AR的预测因子包括低基线左心 室射血分数（LVEF)和环或装置的尺寸不适当。高木健介医生（Dr. Kensuke Takagi)(意大 利米兰圣拉斐尔医院（San Raffaele Hospital, Milan, Italy)报导在他的中心连续79名 用CoreValve(美敦力（Medtronic))治疗的患者中32名患者发生2+到4+级AR。在多变 量分析中，瓣膜-环配合不当，尤其在较大主动脉环中的瓣膜-环配合不当是发生较重度瓣 周AR的一个重要的预测因子；甚至更强的预测因子是瓣膜的植入较低，这会使风险增加三 倍以上。且据高木说到尽管后扩张可以帮助治疗瓣周AR，但这种情况仅在开始时瓣膜正确 安置的患者中合适。参见莱昂MB(Leon MB)、皮亚扎N(Piazza N)、尼科尔斯基E(Nikolsky E)等人，经导管主动脉瓣植入临床试验的标准化端点定义.美国心脏病学会杂志（J Am Coll Cardiol)2011 ;57:253-269 ;欧洲心脏杂志 2011 ;32:205-217
[0014] 用经导管心脏瓣膜来解决渗漏提供的较大可能是使市场增长到低风险患者部分。 低风险市场部分中的市场机会是高风险部分中市场机会大小的两倍，且因此需要TAV装置 具有提供优良的长期血液动力学效能以便医师优先于手术主动脉瓣置换（SAVR)推荐TAV 的技术。
[0015] 在美国超过3百万人患有中度或重度二尖瓣回流（MR)，每年诊断出超过250, 000 名新患者。在84%的患有充血性心脏衰竭的患者中可发现功能性MR，且其中的65%中回流 程度是中度或重度。功能性二尖瓣回流的长期预后相关性已展示心脏衰竭或死亡的风险显 著增加，这与回流的严重程度直接相关。相比于轻度回流，中度到重度回流伴随着2. 7倍的 死亡风险和3. 2倍的心脏衰竭风险，且因此健康护理成本显著较高。
[0016] 二尖瓣回流的治疗取决于病征和症状的严重程度和进展。如果不加以制止，那么 二尖瓣回流会导致心脏扩大、心脏衰竭以及二尖瓣回流的严重程度进一步发展。对于轻度 病例，药物治疗可能足够。对于较重度的病例，可能需要心脏手术来修复或置换瓣膜。这些 开胸/开心程序带有重大风险，尤其是对于上了年纪的患者和患有重度并发症的患者。尽 管若干公司正试图开发侵袭性较小的方法来修复二尖瓣，但由于疾病的异质性它们的解剖 学适用性有限，且迄今为止很难展示与手术方法等同的功效。较小侵袭性的心脏瓣膜置换 的创新方法是一种有前景的替代方法且经导管二尖瓣植入（TMVI)装置正在开发当中。瓣 周漏（PVL)可能是这些装置的一个主要问题，且比在TAV装置情况下的PVL更为严重。这 种情况一部分是由于在二尖瓣置换部位观察到较小程度的钙化，从而需要装置具有较大的 保持力。
[0017] TAV和TMVI装置还可以分别用于治疗主动脉瓣闭锁不全（或主动脉回流）和二尖 瓣狭窄的疾病状态，这些疾病状态相比于前述瓣膜疾病状态不太普遍，但具有类似或更坏 的临床预后/严重程度。还可以将它们植入到已经通过外科手术植入的正在衰败的生物假 体内，被称为瓣中瓣程序。
[0018] 已开发出一种治疗这些病状的改良装置，包括在放置部位密封所述装置的构 件，所述密封是使用当所述构件原位扩展时通过压力激活的密封环来实现。当装置扩展 时，可膨胀材料被释放到密封构件中，由此使密封构件扩展且适形于血管壁，从而保证它 处于适当位置。参见安迪鲁科技私人有限公司（Endoluminal Sciences Pty Ltd)的 TO2010/083558。这些密封件的机械约束极难实现-需要原位快速激活、足以紧固但不会使 植入的假体变形或移位的压力、生物相容性以及原位长期保持强度和可挠性。
[0019] 因此，本发明的一个目的是提供用于原位密封血管内装置（如支架和主动脉瓣） 的经改良的医师可控构件。
[0020] 本发明的另一个目的是提供用于使密封构件主动适形于血管解剖学构造的构件， 如果在植入之后发生任何重塑便会将任何所产生的渗漏密封。
[0021] 本发明的另一个目的是尤其在原有瓣膜缺乏足够钙化的个体和具有主动脉瓣闭 锁不全作为患病状态的个体中提供用于支撑TAV装置的固定、锚定或停放平台的密封构 件。
[0022] 本发明的另一个目的是提供具有适当化学和物理特性的可扩展材料（如水凝胶） 以将腔内装置永久密封于血管壁上。

【发明内容】

[0023] 已开发出用于腔内装置的可扩展密封构件以实现受控激活。这些构件包括用于在 将要紧固装置的部位受控激活的构件，且由此避免可能造成错放或所述部位渗漏的过早激 活。至少部分放置在腔内假体与人体管腔壁之间的密封构件具有第一相对缩减的径向配置 和第二相对增加的径向配置，所述密封构件借助于线或其它类似构件、通过植入部位的扩 展压力或简单地借助于装置的扩展来激活，例如通过使含有如水凝胶、发泡体或海绵的可 膨胀材料的囊破裂将所述可膨胀材料释放到密封构件中，接着可膨胀材料在所述部位与流 体接触时发生膨胀使密封构件扩展以与管腔壁紧固接触。使用半渗透膜来防止水凝胶材料 漏出密封件，但允许流体接近水凝胶。在优选实施例中，将可膨胀材料喷雾干燥到密封件的 内部，任选地通过共价交联以化学方式系拴到材料上。这种材料通常具有在五到70微米范 围内、最优选地是35微米的渗透性以允许流体快速接近水凝胶。密封构件尤其有利是因为 其因应需要扩展到一定部位以消除所有假体-环不交合。这些装置的一个主要优点是密封 构件的轮廓很少甚至无增长，因为其直到密封构件被激活仍保持扁平/在装置内部或在装 置上。
[0024] 包括用于受控激活的密封构件的例示性腔内装置包括支架、用于动脉瘤治疗的支 架移植物和经皮植入的主动脉瓣（TAV)或二尖瓣、三尖瓣或肺动脉瓣。在所有实施例中，密 封构件经过配置以维持与无密封构件的装置相同的低轮廓。在一个较佳实施例中，密封构 件被安置在假体植入物的后面，且在放置/展开或密封时发生扩展或向上牵拉到与植入物 相邻的位置。这是通过以下来实现的：在放置时使用缝合线或弹性构件将密封件向上且环 绕植入物牵拉、具有环绕植入物向上扩展的密封件、和/或使密封件卷曲以使得在植入物 从导引鞘中出来时密封件环绕植入物向上移动。这对于在传输期间已有损伤血管壁风险的 大直径植入物（如主动脉瓣）极其重要。在另一个实施例中，将密封件环绕TAV的构架放 置，以使得其在植入TAV时与构架一起扩展。在这一实施例的一个变化形式中，将密封件放 置在TAV与构架之间，且在植入时扩展穿过构架部分以确保密封。
[0025] 在所有实施例中，绝对关键的是水凝胶/可扩展材料在足够低的压力下操作以便 不会推动支架远离壁或更改装置配置。这些材料必须快速扩展（小于十分钟、更优选地小 于五分钟达到完全膨胀），扩展到较大的体积（从两到100倍、更优选地从50到90倍、最优 选地六十倍）且即使在植入血管结构或心脏的应力下，仍长时间保持所希望的机械和生理 化学特性。如实例所展示，已开发出具有所希望的机械和可膨胀特性的凝胶。
[0026] 在又一个实施例中，一个机构能够展开并取回系统。这从使用容易度和放置精确 度的观点来看尤其重要。这一特征使得医师在第一次尝试安置不当的情况下能够在体内改 变/更改装置的放置。此外，如果在手术期间发生一些并发症，那么医师可以从患者中完整 地取回装置（甚至在"可扩展材料"已完全扩展之后）。
[0027] 这些装置具有提供极佳密封以及低轮廓、受控或有节制的释放、以及主动适形于 渗漏部位以消除假体-环不交合的优点。如果随着时间推移发生会导致渗漏的血管重塑， 那么密封件也将发生重塑从而防止出现渗漏。对于处于高渗漏风险的装置，折叠或手风琴 样的设计提供更好的覆盖且防止密封填充剂分布不均匀。
【附图说明】
[0028] 图1A、1B以及1C是经导管主动脉瓣（TAV)(图1A)、受控的可激活密封件（图 1B) 12和环绕TAV放置的密封件（图1C)的透视图。
[0029] 图2A、2B以及2C是以套叠方式朝向TAV的流入侧卷曲的图1C的TAV的透视图 (图2A)，其中TAV和具有支架的呈扩展状态的密封件与TAV的底部对准，激活线被激活以 使密封件暴露于流体（图2B)且在展开后，密封件通过密封件内水凝胶在接触血液时膨胀 而扩展。
[0030] 图3是密封件的透视横截面图，其展示内膜和外膜、内膜内的水凝胶以及破裂/激 活部位。
[0031] 图4A、4B以及4C是密封件破裂和扩展之前（图4A)、由线施加压力以使膨胀材料 容器破裂期间且在密封件部分扩展的情况下（图4B)、以及膨胀材料容器破裂之后且在完 全扩展的情况下（图4C)密封件的透视图。
[0032] 图5A-5E是描绘用"激活线"卷曲和装载装置的"方法"的方法透视图。在卷曲/ 装载过程中必须使"激活线"的长度缩短以使得可以在装置展开/放置期间触发"激活或破 裂"。在卷曲/装载之前，"激活线"足够长以使得"激活机构"不会激活，且在储存期间水凝 月父可以保持完全封/未激活。
[0033] 图6Α-6Β是放置在TAV装置内部的密封件的透视图。图6C-6D是放置在TAV装置 外部的密封件的透视图。图6Ε展示放置在装置内部的密封件，使得外部不可渗透膜被模塑 到支架骨架且从里面突出，与支架图案对准，同时内部可渗透膜保持与装置的内圆周邻接。 水凝胶扩展且导致球囊鼓出。
[0034] 图7A-7D是在如戊二醛的保护溶液中储存期间保护可植入装置的不可渗透密封 系统的透视图，密封件处于适当的位置（图7Α);外密封件正被去除（图7Β);外密封件已被 去除且内密封件正被去除（图7C、7D)。
[0035] 图8是图7A-7D的外密封件和内密封件的横截面图。
[0036] 图9A-9D是放置具有和不具有所披露的密封构件的萨佩恩（Sapien)瓣膜的示意 图。当萨佩恩瓣膜被过低地放置到左心室流出道（LV0T)中从而导致移植物边缘不完全抵 靠血管结构（图9A)时，可能从边缘上方和环绕装置的间隙/区域，通过支架的开孔发生瓣 周漏（图9B)。具有密封构件的萨佩恩瓣膜即使在被过低地放置到LV0T中时仍会均匀地密 封瓣膜使其抵靠 LV0T的内壁（图9C)。图9D展示当密封件处