绘不正确放置的圣犹达医疗/美敦力 TAV装置60,从而导致PV渗漏。图10C展示不正确放置的具有密封构件62的圣犹达医疗 /美敦力TAV装置60如何防止血管周渗漏。
[0198] 图6A-6B是放置在TAV装置内部的密封件的透视图。图6C-6D是放置在TAV装置 外部的密封件的透视图。图6E展示放置在装置内部的密封件，以使得外部不可渗透膜被模 塑到支架骨架且从里面突出，与支架图案对准，同时内部可渗透膜保持与装置的内圆周邻 接。水凝胶扩展且导致球囊鼓出。
[0199] 图7A-7D是在如戊二醛的保护溶液中储存期间保护可植入装置的不可渗透密封 系统的透视图，密封件处于适当的位置（图7A);外密封件正被去除（图7B);外密封件已被 去除且内密封件正被去除（图7C、7D)。图8是图7A-7D的外密封件和内密封件的横截面 图。
[0200] 如上文关于图11A和11B所讨论，由镍钛诺制成的自我对准式支撑元件82在导管 80内不使用连接缝合线。可以将含有水凝胶的双膜囊连接到这些元件且通过假体的扩展而 激活。自我对准元件82可以直接激光切割成假体框架84的一部分或可以使用缝合线进行 连接。这种结构的一个主要优点是其清除了"激活元件"（缝合线等）情况下的任何破坏模 式，由此能够使囊与假体的远端/近端/中间部分对准。这个实施例允许同时放置装置和 密封件，且确保在植入时装置适当对准。
[0201] 如图12A-12F中所示，在展开期间自我扩展式TAV假体框架90从导管94中释放。 在从导管中释放之后自我对准式支撑元件92 "轻弹"且本身（和其所连接的任何东西）与 TAV假体的基底对准。在取回期间按倒过来的次序进行各个步骤。
[0202] 图13A-13E展示使用连接缝合线112展开TAV装置110,在植入时所述连接缝合线 将密封件114牵拉到与装置框架116相邻的位置。
[0203] 密封件可以经无菌封装以供分配和使用。在替代方案中，其可以作为其被设计用 来密封的装置（如TAV或支架）的一部分进行封装或与所述装置一起封装于套组中。
[0204] 将参考以下非限制性实例进一步了解本发明。
[0205] 实例1 :制备快速膨胀的水凝胶
[0206] 进行研究以鉴别短时间内发生实质性膨胀的水凝胶。影响基于合成单体的聚合和 交联的水凝胶膨胀的主要因素是：
[0207] 单体的类型
[0208] 交联剂的类型
[0209] 凝胶中单体和交联剂的浓度
[0210] 单体与交联剂的比率
[0211] 丙烯酸聚合物能够快速膨胀且被认为具有良好生物相容性。可以使用多种市售交 联剂使聚合物交联以形成水凝胶。这些交联剂包括双丙烯酰胺、二（乙二醇）二丙烯酸酯 以及聚（乙二醇）二丙烯酸酯（MW 500Da)。
[0212] 材料和方法
[0213] 进行研究以鉴别丙烯酸浓度、交联剂的类型、交联剂的浓度以及单体与交联剂的 比率的适当组合。用以制造凝胶的配制品的基本组成示于表1中。如下制备这些配制品：
[0214] 混合丙烯酸与交联剂和50%必要的水，用15M氢氧化钠将pH值调节到中性且用水 调节总体积。
[0215] 在真空下在干燥器或其它合适容器中使溶液脱气。
[0216] 添加起始剂（过硫酸铵（APS)和四甲基乙二胺（TEMED))，充分混合且使其胶凝隔 夜。
[0217] 对机械特性和膨胀进行测试。
[0218] 在小烧杯或福尔肯（Falcon)管中形成凝胶之后，将凝胶切成小块且进行干燥直 至完全干燥。接着收集小块且在磷酸盐缓冲盐水（PBS)中进行再膨胀。接着每隔一段时间 记录凝胶块的重量。
[0219] MM.
[0220] 组成和膨胀数据示于表1和2中。
[0221] 表1.可膨胀配制品
[0229] 将多种配制品的膨胀数据绘入图14A(在5分钟内膨胀）和图14B(在60分钟内 膨胀）中。
[0230] 如可以从原始数据发现，最快膨胀凝胶是23号凝胶，其在5min内膨胀2000%，其 与聚丙烯酰胺凝胶的300%膨胀率形成鲜明对比。当使膨胀维持60min时，19号凝胶膨胀 接近7000 %，而23号凝胶膨胀4000 %。
[0231] 因为理想的凝胶快速膨胀且快速到达其最大膨胀状态，所以仅基于膨胀数据，23 号凝胶是最佳凝胶。23号凝胶由15%丙烯酸和0.05%聚（乙二醇）二丙烯酸酯组成。19 号凝胶由10%丙烯酸和〇· 05%聚（乙二醇）二丙烯酸酯组成。
[0232] 实例2 :用于水凝胶的替代性交联剂的评定
[0233] 所选交联剂背后的原理是不同于具有仅有两个可聚合基团的短交联剂，而是使用 多价交联剂（即具有多个可聚合基团的长链亲水性聚合物）。获得相比于短链二价交联剂 强韧得多的水凝胶。尽管这些凝胶极其牢固，但其具有很好的膨胀特征。极其强韧的凝胶 通常不会很好地膨胀。
[0234] 在碱性条件下用烯丙基缩水甘油醚对聚乙烯醇（PVA)进行衍生。通过使丙烯酸与 基于PVA的交联剂组合接着使用过硫酸铵和TEMED作为起始剂通过自由基聚合使混合物聚 合来制备凝胶。
[0235] 原则上，交联剂可以由许多不同起始材料制成：可以将一系列PVA以及部分水解 的聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA)或具有反应性侧基的多种其它聚合物用作 基本聚合物主链。另外，可以使用许多种天然水胶体，如聚葡萄糖、纤维素、琼脂糖、淀粉、半 乳甘露聚糖、果胶、透明质酸等。可以使用一系列试剂（如烯丙基缩水甘油醚、溴丙烯、氯丙 烯等）将必需的双键并入到这个主链中。视所采用的化学反应而定，可以使用许多其它试 剂将反应性双键并入。
[0236] 制备多价交联剂
[0237] 在碱性条件下用烯丙基缩水甘油醚对聚乙烯醇（PVA，30_70kDa)进行衍生。将2g PVA溶解于190mL水中。一旦完全溶解，就添加10mL 50% NaOH，之后添加 lmL烯丙基缩水 甘油醚和0.2g硼氢化钠。使反应进行16小时。随后，通过添加异丙醇从反应混合物中沉 淀出交联剂。通过过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，且再溶解于50mL水中。如下文所述，在不 进行进一步纯化或表征的情况下，利用交联剂来形成凝胶。
[0238] 凝胶形成和表征
[0239] 通过使丙烯酸与上文制备的基于PVA的交联剂组合接着使用过硫酸铵和TEMED作 为起始剂通过自由基聚合使混合物聚合而形成凝胶。
[0240] 制备含有15%丙烯酸以及不同比率/浓度的基于PVA的交联剂的三种凝胶。使表 3中所列的组分（起始剂除外）混合且通过将管放置在施加真空的干燥器中脱气。在10分 钟之后，切断真空，且管再保持在干燥器中的真空下10分钟。打开干燥器，且添加起始剂。 接着使管的内含物充分混合。将管加盖且静置隔夜以发生聚合，从而形成水凝胶。
[0241] 表3.使用多价的基于PVA的交联剂所形成的凝胶23a_c的组成.
[0242]
[0243] 凝胶为淡粉色的，且当胶凝时展示约7. 7的pH值。观察到凝胶的不透性增加，其 中凝胶23a具有最低不透性，且凝胶23c具有最高不透性。凝胶具有显著高于用聚（乙二 醇）二丙烯酸酯作为交联剂制备的凝胶的凝胶强度。凝胶具有很好的机械特性以及很好的 膨胀。测量凝胶23a-c的膨胀率，且示于表4中。膨胀百分比是在5分钟和60分钟之后测 量。
[0244] 表4.使用多价的基于PVA的交联剂所形成的凝胶32a_c的膨胀行为
[0246] 实例3 :体外模型中展示密封
[0247] 材料和方法
[0248] 图15A-15B中所示的TAV植入的体外模型是使用其中放置有由紧固心脏瓣叶104 的可拆卸网状物102所形成的TAV的管来构建。在所述模型中，网状物102并未均匀地固 定到管中，从而在网状物102的区域与管100之间产生瓣周漏部位106。
[0249] TAV包括如上文参见图2A-2C所述的可扩展密封件。密封件12如下扩展：使用线 16将密封件12暴露于周围流体（血液），致使水凝胶扩展且挤压密封件12使其抵靠管100 的内部，从而使得密封件12膜密封瓣周漏部位108。
[0250]
[0251] 图15A展示由于装置位置不当引起的瓣周漏部位106。图15B展示在不干扰装置 的基底几何形状的情况下用密封囊108密封渗漏部位。密封件的适形仅在存在渗漏部位的 位置主动发生。密封件不会减小装置的中心孔口面积因而不会对血流有任何不利影响。
[0252] 从上文应了解，本文中出于说明的目的已描述了本发明的特定实施例，但可以从 这些实施例作出各种修改。在其它实施例中可以将特定实施例的上下文中所描述的本发明 的某些方面组合或去除。举例来说，根据特定实施例的密封装置可以包括仅一些上述组分 和特征，且其它装置除上文所披露的那些之外还可以包括其它组分和特征。此外，尽管与某 些实施例相关的优点已在那些实施例的上下文中进行了描述，但其它实施例还可以展示这 类优点，且并非所有实施例都必需要展示这类优点。
[0253] 因此，本发明可以包括上文未展示或描述的其它实施例。
【主权项】
1. 一种腔内密封件，其用于将腔内植入物或假体密封到个体的管腔壁，所述腔内密封 件包含： 可扩展材料，选自由水凝胶、海绵以及发泡体组成的组，任选地喷雾干燥或以化学方式 耦接到所述腔内密封件的内部， 第一半渗透膜，与所述可扩展材料相邻且容纳所述可扩展材料； 其中所述可扩展材料是通过暴露于流体或发泡剂来激活且具有约〇.〇〇〇5N/mm2到 0. 025N/mm2之间的机械强度。2. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其进一步包含第二不可渗透膜、金属箱或层压 物从而防止在激活之前流体或发泡剂穿透半渗透膜接触所述可扩展材料。3. 根据权利要求2所述的腔内密封件，其中所述第二不可渗透膜包含破裂部位和激活 构件用于使所述不可渗透膜破裂以允许流体或发泡剂穿透所述半渗透膜且接触所述可扩 展材料以使所述密封件扩展。4. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其被安置在所述植入物或假体内或紧邻所述植 入物或假体的外部，不改变在植入期间所述植入物或假体的轮廓。5. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其在足够低的压力下扩展以使得其密封所述植 入物或假体与管腔壁之间的空间，但不会推动所述植入物或假体远离所述管腔壁。6. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述密封件主动适形于所述管腔壁与所述 植入物或假体之间的渗漏部位，而不更改装置配置的其余部分。7. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述第一膜具有在5-70微米范围之间、优 选地35微米的孔径。8. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述可扩展材料是水凝胶，其在不到约15 分钟内扩展两到一百倍、优选地50到90倍。9. 根据权利要求8所述的腔内密封件，其包含选自由聚丙烯酸和聚氧化烯组成的组的 可膨胀水凝胶材料。10. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其包含支撑元件，所述支撑元件插入在所述密 封件与所述腔内植入物或假体之间，且可以从未膨胀或卷曲状态变成扩展状态。11. 根据权利要求10所述的腔内密封件，其中所述支撑元件是可扩展的网状物或支 柱，任选地包括用于将所述植入物或假体紧固在植入部位的构件。12. 根据权利要求10所述的腔内密封件，其中所述密封件是在所述假体的远端或近端 发生卷曲，且在放置之前或在放置时与所述假体对准。13. 根据权利要求3所述的腔内密封件，其中所述激活构件是连接到所述破裂部位的 线，所述线可以连接到所述植入物或假体或与用于放置所述植入物或假体的导管元件对 准。14. 根据权利要求3所述的腔内密封件，其中所述激活构件是增加所述密封件内的压 力以使所述不可渗透膜破裂的扩展构件。15. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其进一步包含有待释放的医药剂、治疗剂或诊 断剂。16. 根据权利要求3所述的腔内密封件，其进一步包含粘接剂，所述粘接剂是在所述破 裂部位发生破裂时释放。17. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其具有与所述腔内植入物或假体的一部分互 补的圆周，其中在所述密封件扩展之前所述密封件与所述腔内植入物或假体邻接且实质上 等于或小于所述腔内植入物或假体的直径。18. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述水凝胶在不到约15分钟内膨胀到其 干燥状态重量的80倍。19. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述水凝胶用纤维或须晶进行加固。20. 根据权利要求19所述的腔内密封件，其中所述纤维或须晶已通过化学方式激活以 允许与所述水凝胶发生反应。21. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述水凝胶被锚定基材。22. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述水凝胶包含一种或一种以上选自由 以下各项组成的组的聚合物：丙烯酸聚合物和共聚物、多糖、聚磷嗪、聚（甲基丙烯酸）、聚 (氧化烯）、聚（乙酸乙烯酯）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯醇（PVA)以及各自的共聚物 和掺合物。23. -种腔内密封件，其用于密封在导引导管或鞘中递送的腔内植入物或假体，其包含 腔内植入物或假体和根据权利要求1所述的密封件，其中通过所述密封件或所述腔内植入 物或假体的扩展使所述密封件与所述腔内植入物或假体对准。24. -种腔内密封件，其用于密封在导引导管或鞘中递送的腔内植入物或假体，其包含 腔内植入物或假体和根据权利要求1所述的密封件，其中在通过使用激活元件使所述腔内 植入物或假体扩展之前使所述密封件与所述腔内植入物或假体有待密封的区域对准。25. -种腔内密封件，其用于密封在导引导管中递送的腔内植入物或假体，其包含腔内 植入物或假体和根据权利要求1所述的密封件，其中所述密封件是在所述腔内植入物或假 体的远端或近端发生卷曲，且在所述腔内植入物或假体从所述导引导管或鞘中移出时与所 述腔内植入物或假体的一部分对准。26. -种腔内密封件，其用于密封腔内植入物或假体，其包含将所述密封件连接到所述 腔内植入物或假体的远端或近端部分的固定元件，用于在导引导管或鞘中递送，其中当所 述腔内植入物或假体从所述导引导管或鞘中移出时所述固定元件将所述密封件牵拉到与 所述腔内植入物或假体的一部分邻接。27. -种腔内密封件，其用于密封腔内植入物或假体，其包含将所述密封件连接到所述 腔内植入物或假体的远端或近端部分的释放元件，用于在完全或部分扩展之后将所述植入 物或假体取回导引导管或鞘中，其中所述释放元件接合或脱离以使所述密封件能够被牵拉 到导引导管或鞘中。28. 根据权利要求1所述的腔内密封件，其中所述腔内密封件被固定于个体管腔壁中 用于密封管腔，其中所述腔内密封件任选地包含具有破裂部位的不可渗透膜。29. 根据权利要求28所述的腔内密封件，其包含激活所述腔内密封件的破裂部位。30. 根据权利要求28所述的腔内密封件，其中所述破裂部位是通过收回与其所连接的 线来激活。31. 根据权利要求28所述的腔内密封件，其中所述腔内密封件被连接到支架或瓣膜假 体以形成可密封腔内装置且将所述腔内装置被插入到具有导线的插入型导管中。32. 根据权利要求28所述的腔内密封件，其进一步包含在密封部位释放治疗剂、预防 剂或诊断剂或粘接剂。33. 根据权利要求28所述的腔内密封件，其中所述腔内密封件用于将腔内植入物或假 体密封到个体的管腔壁，且所述腔内密封件包含： 可扩展材料， 第一半渗透膜，与所述可扩展材料相邻且容纳所述可扩展材料； 第二可移除不可渗透膜，当所述密封件储存在水性环境中时其防止流体到达所述不可 渗透膜， 其中第二不可渗透膜通过剥离、剥脱、熔融或蒸发是可移除的。34. 根据权利要求33所述的腔内密封件，其中所述第二不可渗透膜是用等离子体气相 沉积、真空沉积、共挤压或压力机层压来施加。35. 根据权利要求33所述的腔内密封件，其中所述半渗透膜具有五与七十微米之间的 孔径。
【专利摘要】本发明涉及一种用于血管内装置的受控密封的构件。所述腔内密封件是用于将腔内植入物或假体密封到个体的管腔壁，所述腔内密封件包含：可扩展材料，选自由水凝胶、海绵以及发泡体组成的组，任选地喷雾干燥或以化学方式耦接到所述腔内密封件的内部，第一半渗透膜，与所述可扩展材料相邻且容纳所述可扩展材料；其中所述可扩展材料是通过暴露于流体或发泡剂来激活且具有约0.0005N/mm2到0.025N/mm2之间的机械强度。
【IPC分类】A61F2/24, A61F2/82
【公开号】CN105232187
【申请号】CN201510526959
【发明人】J·索默-昆德森, 阿施施·苏蒂尔·密特拉, 马丁·肯恩·忠·Ng, P·M·V·旺, B·C·鲍勃里尔
【申请人】安多拉米诺科学公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2012年9月10日
【公告号】CA2847687A1, CN103889472A, EP2753372A1, EP2753372A4, WO2013033791A1