g)+5-FU(12mg/kg)联用 组与模型组（生理盐水）比较，对荷瘤裸鼠人结肠癌移植瘤有较好的抑瘤作用，肿瘤体积有 显著差异；而单用5-FU(12mg/kg)组与模型组比较，无差异。相对肿瘤增殖率T/C在16天 为 57. 2% ;在 21 天为 52. 5%，P< 0. 05 ;详见表 8. 1.图 3。
[0061] 表3.生理盐重水对人结肠癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用（[土SD，η= 8)
[0062]
[0063] 与对照组相比：*Ρ< 0· 01
[0064] 实施例9
[0065] 生理盐重水联合5-氟尿嘧啶（5-FU)对人胃癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用：
[0066]方法
[0067] 1.取瘤种复苏并接种
[0068] 取瘤种复苏加无菌生理盐水制成细胞悬液，接种于动物右上肢腋窝皮下。接种肿 瘤细胞数约为5Χ106/只。
[0069] 2.分组给药
[0070] 接种后第6天分组给药并按下式测量肿瘤体积。实验共设6组：①生理盐水对照 组；②5-FU阳性药对照组：生理盐水稀释5-FU，尾静脉注射，给药每3天1次；③生理盐重 水9. 6ml/kg组，尾静脉注射，每天1次；④生理盐重水4. 8ml/kg稀释5-FU，尾静脉注射给药 每3天1次，连续11天。⑤生理盐重水7. 2ml/kg稀释5-FU，尾静脉注射给药每3天1次， 连续11天。⑥生理盐重水9. 6ml/kg稀释5-FU，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。
[0071] 相对瘤体积（mm3) =l/2a2b(a为宽，b为长）
[0072]
[0073] 停药后24小时处死动物，剥瘤称重，并用统计学方法处理数据。进行疗效评价。
[0074] 结果实验结果表明，给药21天后，生理盐重水9. 6ml/kg+5-FU12mg/kg联用组与模 型组（生理盐水）比较，对荷瘤裸鼠人结肠癌移植瘤有较好的抑瘤作用，肿瘤体积有显著差 异，相对肿瘤增殖率T/C在16天为47. 2%;在21天为44. 5%，P< 0. 05 ;而单用5-FU12mg/ kg组与模型组比较，无差异。生理盐重水4. 8ml/kg+5-FU12mg/kg联用组与模型组（生理 盐水）比较，无差异。生理盐重水7.2ml/kg+5-FU12mg/kg联用组与模型组（生理盐水）比 较，亦无差异，见表4、图4。
[0075] 表4.生理盐重水联合5-FU对人胃癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用（i ±SD，η= 8)
[0076]
[0077]
[0078] 与对照组相比：*Ρ< 0· 01
[0079] 实施例10
[0080] 生理盐重水联合吉西他滨对人肺癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用
[0081] 1.取瘤种复苏并接种取瘤种复苏加无菌生理盐水制成细胞悬液，接种于动物右 上肢腋窝皮下。接种肿瘤细胞数约为5Χ106/只。
[0082] 2.分组给药接种后第6天分组给药并按下式测量肿瘤体积。实验共设4组： ①生理盐水对照组；②吉西他滨阳性药对照组：生理盐水稀释吉西他滨200ηΜ，尾静脉注射 给药每3天1次；③生理盐重水9. 6ml/kg组，每天1次，尾静脉注射给药；④生理盐重水 9. 6ml/kg稀释吉西他滨200nM，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。
[0083] 相对瘤体积（mm3) =l/2a2b(a为宽，b为长）
[0084]
[0085] 停药后24小时处死动物，剥瘤称重，并用统计学方法处理数据。进行疗效评价。
[0086] 结果实验结果表明，给药21天后，生理盐重水9.6ml/kg+GM200nM联用组与模型 组（生理盐水）比较，对荷瘤裸鼠人结肠癌移植瘤有较好的抑瘤作用，肿瘤体积有显著差 异，相对肿瘤增殖率T/C在21天为37. 7% ;而单用GM200nM组与模型组比较，无差异。详 见表10. 1。
[0087] 表5.生理盐重水联合吉西他滨对人肺癌裸鼠移植瘤的生长抑制（?士SD，η=8)
[0088]
[0089] 与对照组相比：*Ρ<0· 01
[0090] 实施例11
[0091] 男性膀胱癌病人2例，50-59岁，膀胱癌切除术，术后膀胱内保留灌洗，给生理盐重 水100ml，吉西他滨200ηΜ，预防膀胱癌转移。
[0092] 实施例12
[0093] 男性肺癌病人，57岁，诊断非小细胞性肺癌III期，胸腔转移、血性胸水。给予生理 盐重水50ml，溶解顺钼40mg，胸腔灌洗，每3天1次，治疗肺癌胸腔转移、血性胸水。2周后 血性胸水消失。
[0094] 实施例13
[0095] 女性结肠癌病人，42岁，诊断结肠腺癌IV期，腹腔转移、血性腹水。无菌下抽取腹 水，再给予生理盐重水500ml，溶解白细胞介素-2 200万U，腹腔灌洗，每2天1次，治疗结 肠癌腹腔转移、血性腹水。4周后血性腹水消失。
[0096] 实施例14
[0097] 生理盐重水注射液治疗恶性肿瘤的临床观察
[0098] 摘要目的：通过对21例恶性肿瘤病人静滴生理盐重水注射液+5-FU的临床观 察，评价该药的抗癌增效临床，方法：采用开放试验，以治疗3月以内瘤体和伴随症状的变 化为判定标准。结果：21例受试者，用药3月内较前瘤体降低者13例，有效率65%。提示： 该药抗抗癌增效效果确切，无不良反应。
[0099] 近期我院内科门诊及病房使用生理盐重水注射液进行临床开放性试验，旨在观察 该药的抗癌增效及不良反应。试验结果表明：生理盐重水注射液抗癌增效效果确切，使用安 全，无不良反应，现总结报告如下。
[0100] 临床资料
[0101] 1、病例选择
[0102] 1. 1因恶性肿瘤症状者。
[0103] 1. 2门诊、住院患者均可，男女不限，年龄12~65岁，能合作评价者。
[0104] 1. 3用药前未用过其他药物治疗者。
[0105] 1. 4无心、肺、肝、肾功能衰竭者。
[0106] 本组病例年龄12-60岁，男13例，女7例，门诊病人5例，住院病人15例。
[0107] 表6.临床诊断
[0108]
[0109]
[0110] 2.给药方法
[0111] 本组系开放试验，不设对照组，全部为每3天一次给药，每次5-Fu12mg/+重水 5ml/kg体重静脉点滴，连续观察3月。
[0112] 结果
[0113] 1、共观察病人21例，其中用药3月内瘤体缩小13例，部分消失者3例，总有效率 65%，表 14. 2.
[0114] 表7.生理盐重水注射液抗恶性肿瘤效果临床观察（η= 21)
[0115]
【主权项】
1. 增加抗肿瘤药物药效的载体溶媒是用重水配制，重水，化学名：氧化氘，英文： Deuteriumoxide，分子式：D20,分子量20,配制用丰（浓）度为：1-99. 999%。2. 如权利要求1所述的重水用于配制临床抗肿瘤药物的载体溶媒，包括但不限于：1.不含其他成份的纯重水；2.含0.9%氯化钠的注射用或灌洗用生理盐重水；3.含5-25% 葡萄糖的注射用重水溶液；4.含0. 9%氯化钠和5-10%葡萄糖的注射用或灌洗用重水溶 液；5.含5-50%碳酸氢钠的注射用或灌洗用碳酸氢钠重水溶液；6.以重水参入为基质成份 的乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂。3. 如权利要求2所述的载体溶媒，其特征在于作为增加抗肿瘤药物的载体溶媒，用于 溶解或稀释临床所用抗肿瘤药物，并同时有增效作用，采取注射给药或局部给药途径如：静 脉注射、静脉滴注、动脉注射、瘤体注射、直肠灌洗注药、膀胱灌洗注药、胸腔内注药、腹腔内 注药、心包内注药等不同途径，可增加抗肿瘤药物的药效，治疗各种恶性肿瘤。4. 如权利要求3所述的抗肿瘤药物包括但不限于：抗代谢药：甲氨喋呤 (Methotrexate)、5_ 氟尿啼陡（5-fluorouracil)、吉西他滨（Gemcitabine)、卡培他滨 (Capecitabine)、安西他滨（Ancitabine)、氟达拉滨（Fludarabine)、替加氟（Tegafur)、 氟尿苷（Fluxuridine)、去氧氟尿苷（Doxifluxuridine)、疏嘌呤（Mercaptopurine)、 硫鸟嘌呤（Thioguanine)、优福定（UFT)、替吉奥（S-l)、卡莫氟（Camofur)、培美 曲塞（Pemetrexed)、洛拉曲塞（Nolatrexed)、雷替曲塞（Raltitrexed)、阿糖胞苷 (Cytarabine);焼化剂：氮芥（Chlormethine)、环憐酷胺（Cyclophosphamide)、异 环磷酰胺（Ifosfamide)、美法仑（Melphalan)、卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司汀 (Lomustine)、司莫司汀（Semustine)、尼莫司汀（Nimustine)、福莫司汀（Fotemustine)、 雌莫司汀（Estramustine)、泼尼莫司汀（Prednimustine)、替莫唑胺（Temozolomide)、 塞替派（Thiotepa)、白消安（Busulfan)、二溴卫茅醇（Mitolactol)、去水卫茅醇 (Dianhydrodulcitol);抗生素：放线菌素D(ActinomycinD)、丝裂霉素（Mitomycin C)、博来霉素（Bleomycin)、平阳霉素（Mitomycin)、培洛霉素（Peplomycin)、光辉 霉素（Mithramycin)、柔红霉素（Daunorubicin)、伊达比星（Idarubicin)、多柔 比星（Doxorubicin)、表柔比星（Epirubicin)、吡柔比星（Pirarubicin)、阿柔比 星（Aclarubicin)、氨柔比星（Amrubicin)、伊沙匹隆（Ixabepilone)、米托蒽酉昆 (Mitoxantrone);植物药：依托泊苷注射液（Etoposide)、替尼泊苷（Teniposide)、羟基 喜树喊（Hydroxycamptothecine)、伊立替康（Irinotecan)、拓扑替康（Topotecan)、紫杉 醇（Paclitaxel)、紫杉醇脂质体（PaclitaxelLiposome)、多西他赛（Docetaxel);干扰素 (Interferon)、白细胞介素 _2 (Interleukin-2)、顺钼（Cisplatin)、卡钼（Carboplatin)、 奥沙利钼（Oxalipatin)、奈达钼（Nedaplatin)、米托坦（Mitotan)、亚砷酸（Arsenious Acid)、全反式维甲酸（All-transRetinoicAcid)、亚叶酸|丐（CalciumFolinate)、甘 氨双唑钠（GlycididazoleSodium);分子祀向药：西妥昔单抗（Cetuximab)、利妥昔单 抗（Rituximab)、曲妥珠单抗（Trastuzumab)尼妥珠单抗（Nimotuzumab)帕尼妥单抗 (Panitumumab)波替单抗（Bortezomib)贝伐单抗（Bevacizumab)恩度（Endostatin)。
【专利摘要】本发明公开了具有抗肿瘤增效的载体溶媒、制备及使用途径，属于生物医药领域。该载体溶媒，用重水配制，重水，化学名：氧化氘，英文：Deuterium？oxide，分子式：D2O，分子量：20，配制用丰(浓)度为：1-99.999％。包括但不限于：①不含其他成份的纯重水溶液；②含0.9％氯化钠的生理盐重水溶液；③含5-25％葡萄糖的重水溶液；④含0.9％氯化钠和5-10％葡萄糖的重水溶液；⑤含5-50％碳酸氢钠的重水溶液；⑥以重水参入为基质成份的乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂。该载体溶媒具有增加临床所用抗肿瘤药物疗效的功效，溶解或稀释临床所用抗肿瘤药物，采用静脉注射、静脉滴注、灌洗用等途径给药。疗效好、使用方便、毒副作用小。
【IPC分类】A61K33/00, A61P35/00, A61K47/04
【公开号】CN105311051
【申请号】CN201410227737
【发明人】陈松源
【申请人】陈松源
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年5月26日
【公告号】WO2015180600A1