利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本申请涉及药物制剂领域，具体涉及一种利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制 备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 便秘型肠易激综合征（IBS-C)是一种功能性的肠道疾病，主耍症状是与排便相关 的腹部疼痛或腹部不适，W及W排便奈乱为特征的肠道习惯改变。据统计，在欧洲人群中， IBS的估计发病率超过10%，在IBS患者中，约有1/3为不同严重程度的IBS-C患者。IBS-C 相关性症状包括腹痛和/或腹部不适、腹部胀气W及便秘等。IBS会给患者的日常生活带 来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力，也导致了患者不良的也理预后。在基层医疗体 系和二级医疗体系中，该疾病在胃肠道疾病中占有绝大部分的比例。鉴于此疾病的复杂性， IBS尚无治愈手段，现有的治疗选择也极少。在欧盟内，Constella(利那洛肤胶囊）是首个 也是仅有的一个获批用于成人IBS-C的治疗药物，其已被临床试验证实可W改善患者的腹 痛症状--IBS-C的标志性症状，同时也可W改善便秘相关的其他症状。
[0003] 利那洛肤是一种鸟巧酸环化酶-C受体激动剂（GCCA)，且同时具有内脏镇痛效 应和内分泌活性。利那洛肤及其活性代谢产物都可W与小肠上皮管腔表面的鸟巧酸环化 酶-C(GC-C)受体结合，通过GC-C的活化，减轻内脏疼痛，提高胃肠道转运速度，也可W提高 结肠的转运速度。GC-C活化的结果为细胞内外cGMP(环鸟巧酸）浓度升高。其中，细胞外 cGMP可W降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活 CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子），增加小肠腔内氯化物和碳酸氨盐的分泌量，最终导 致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。
[0004] 利那洛肤是一种含有14个氨基酸的合成肤类，分子式是CwH^Ni乱&，分子量是 1526. 8,呈无定形的白至灰白色粉末，略微溶于水和氯化钢水溶液（0. 9% )。目前上市的利 那洛肤制剂为欧洲2012年批准的口服胶囊剂，商品名为LINZESS，适用于在成年中有便秘 (IBS-C)或慢性特发性便秘（CIC)的治疗，推荐剂量分别为是290ug每天口服1次、145ug 每天口服1次，在IBS-C或CIC患者中的最常见不良反应（发生率至少2% )是腹泻、腹痛、 胀气和腹胀。市售的利那洛肤胶囊剂每天口服一次，对于经常需耍服药的中年人和老年人 来说，容易漏服，起不到治疗的效果。
[0005] 因此，仍需耍一种性能更优的新的利那洛肤制剂，W解决现有制剂中存在的一个 或多个问题，并进一步提高药物的临床使用价值。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中的问题，本发明采用缓控释技术和肠溶技术来减少不良反应。肠 溶制剂在胃部不释放，因而对胃损伤比常规制剂小。缓控释技术通过缓慢释放药物达到疗 效，避免了常规制剂因突释而药物浓度过高的现象发生，减少胃肠道不良反应。
[0007] 本发明结合缓释技术和肠溶技术的优点，提供一种肠溶缓释微丸胶囊制剂，所制 备的肠溶缓释微丸胶囊剂为每周给药一次。
[0008] 微丸属于多剂量剂型，一个剂量由多个小微丸单元组成，其释药行为是组成一个 剂量的多个小微丸的释药行为的总和。如果单个小微丸被破坏也不会影响整个制剂的治疗 效果，因而微丸制剂能够减少药物突释的发生，同时对人胃肠壁的局部刺激小、受胃排空影 响小，和/或个体生物利用度差异较小。微丸相对于其他剂型来说具有粒度均匀、流动性好 等优点。而且，微丸制剂的制备方法相对简单，适合放大生产。
[0009] 本发明的目的是提供一种利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制备方法和用途。
[0010] 本发明提供了一种利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊制剂，其由利那洛肤肠溶缓释微丸 和空也胶囊组成，其中所述利那洛肤肠溶缓释微丸包括含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶 层。
[0011] 本发明提供了一种制备利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊制剂的方法，其包括；1)制备 含药丸芯；2)制备隔离层从而得到隔离层包裹的含药丸芯；3)制备缓释层从而得到缓释微 丸；4)制备肠溶层从而得到肠溶缓释微丸；5)将肠溶缓释微丸灌入空也胶囊中。
[0012] 本发明提供了本发明的利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊制剂用于制备治疗便秘型肠 易激综合征的药物的用途。
【附图说明】
[0013] 图1为利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊与市售的LINZESS口服胶囊剂在体外释放介质 中的释放曲线对比图。
【具体实施方式】
[0014] 在一个具体的实施方案中，所述利那洛肤肠溶缓释微丸由含药丸芯、隔离层、缓释 层和肠溶层组成。
[0015] 在一个具体的实施方案中，所述含药丸芯由利那洛肤、药用辅料和粘合剂组成。具 体地，所述药用辅料可为选自淀粉、微晶纤维素、糊精、氯化钢、氯化巧、憐酸氨巧、憐酸氨 钢、憐酸钟、巧樣酸巧、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇、糖类的一种或多种； 优选地，所述药用辅料为选自氯化巧、微晶纤维素、憐酸氨巧的一种或多种。具体地，所述粘 合剂可为选自駿甲基纤维素和径丙基甲基纤维素的一种或多种。
[0016] 在一个具体的实施方案中，所述隔离层为选自径丙基纤维素、己基纤维素、径丙甲 基纤维素、聚己帰化咯焼厕的一种或多种；优选地，所述隔离层为径丙甲基纤维素。隔离层 的目的为防止药物的扩散迁移，提高药物的稳定性。
[0017] 在一个具体的实施方案中，所述缓释层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成。具体 地，所述缓释材料可为选自海藻酸钢、琼脂、西黄著胶、明胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶、甲基纤 维素、径己纤维素、径丙甲纤维素、径丙己纤维素、駿甲基纤维素钢、壳多糖、半乳糖甘露聚 糖、聚己帰醇、聚駿己帰的一种或多种；优选地，所述缓释材料可为选自径丙甲纤维素、駿甲 基纤维素钢、明胶的一种或多种。具体地，所述增塑剂可为选自聚己二醇、酒石酸、巧樣酸的 一种或多种。具体地，所述致孔剂可为选自淀粉、滑石粉、二氧化娃、甘露醇、木糖、乳糖、果 糖、庶糖、水溶性盐类的一种或多种，其中所述水溶性盐类可为水溶性无机盐，例如氯化钟、 氯化钢、憐酸氨钢、憐酸氨钟、憐酸二氨钢、憐酸氨二钢等的一种或多种；优选地，所述致孔 剂为选自淀粉、二氧化娃、乳糖的一种或多种。
[0018] 在一个具体的实施方案中，所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂和抗黏剂组成。具体 地，所述肠溶材料可为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP,商品名Aquacoat?)、径丙甲纤 维素酿酸醋（HPMCP商品名Man化ocel@)、丙帰酸树脂L型、丙帰酸树脂S型、聚醋酸己 帰苯二甲酸醋（PVAP,商品名Ph化alavin⑥、Opaseal?、Sureteric⑥）、醋酸径丙甲 纤维素玻巧酸醋（HPMCAS，商品名Aqoat?)、醋酸纤维素苯三酸醋（CAT)的一种或多种； 优选地，所述肠溶材料为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙帰酸树脂L型、丙帰酸树脂S型的 一种或多种。具体地，所述增塑剂可为选自丙二醇、邻苯二甲酸二己醋、邻苯二甲酸二了醋、 巧樣酸三己醋、甘油、癸二酸二了醋的一种或多种。具体地，所述抗黏剂可为选自滑石粉、微 粉硅胶、单硬脂酸甘油醋的一种或多种。
[0019] 本发明发现，缓释层的释药速率受缓释材料和致孔剂的用量多少影响，缓释材料 增加会使释药速率减慢，而致孔剂的增加会使释药速率加快，因此必须控制好缓释材料和 致孔剂的比例W达到缓慢平稳释放的目的。在一个具体实施方案中，所述缓释材料和致孔 剂的按重量计的比例为1.5 : 1至20 : 1，优选为4 : 1至10 : 1。在一个具体地实施 方案中，所述肠溶缓释微丸按重量计，含药丸芯占30~60%、隔离层占2~5%、缓释层占 10~30%，和/或肠溶层占巧~38%。具体地，含药丸芯由1~50%的利那洛肤、35~ 80%的药用辅料和日~20%的粘合剂组成；缓释层由40~90%缓释材料、5~30%增塑剂 和5~30%致孔剂组成；和/或，肠溶层由30~80%肠溶材料、10~35%增塑剂和10~ 35 %抗黏剂组成。
[0020] 在一个具