mM的含水溶液。
[0022] 优选的是，所述气溶胶的颗粒尺寸(如果其为溶液，如果其为固体材料形式的盐或 者其为悬浮液形式的盐)具有小于10微米，优选小于5微米的MMAD值(质量中值气体动力学 直径(mass median aerodynamic diameter))。为了测定气体动力学颗粒尺寸分布FPD(微 细颗粒剂量)或者FPF(微细颗粒级分），冲击器（impactor)是合适的，例如比如5-段式的多 段式液体碰撞取样器(M化I)或者8段式的Andersen级联冲击器(ACI)，其记载在美国药典 (USP)的第601章或者欧洲药典(Pb.Eur.)的Inhalanda Monogra曲中。基于气体动力学颗粒 分布，气溶胶制剂的MMAD值可W通过"log-概率点"进行计算。通过优选的MMAD值，获得了可 呼吸性的气溶胶颗粒，其达到肺的深处(deep pad),使得在常规的给药期间在整个肺部获 得足够的浓度。为了防止小颗粒被再次呼出，可W为MMAD值设定0.1微米，优选0.5微米，非 常优选1微米的下限。
[0023] 根据本发明使用的盐可W被减小成小片或者W常规方式微粉化W获得合意的 MMAD值，例如通过圆锥磨机（pinned disk mill)、球磨机或者空气射流磨机（air separation mill)〇
[0024] 根据本发明的气溶胶的给药可W借助所有带气溶胶产生器（例如蒸发器或喷雾 器)的吸入装置进行，正如在医学领域中常用的那些。实例是粉末气溶胶蒸发器或者DPI(干 粉吸入器）、喷嘴、超声或者振动膜喷雾器。此外，可W使用利用电流体动力学原理的气溶胶 产生器或者来自液体配制剂的凝聚式气溶胶。合适的吸入装置的实例记载在文件EP 1741460 A，EP 1700614 A,EP 1258264 A和EP 1163921 A中。
[0025] 就所用的气溶胶产生器的通过率而言，组合物中的盐浓度经选择使得至少10毫 克、优选至少50毫克，非常优选至少100毫克的盐转变成气溶胶并在低于5分钟、优选2分钟， 非常优选1分钟的时间内给药至患者。
[0026] 此外，有用于最优化肺部淀积的是，呼吸流或者呼吸体积经检查和调节。在吸气流 太快的情况下，气溶胶颗粒会已经冲击到喉魄后壁(pha巧ngeal background)或者在声口 处分离。如果呼吸过于平缓，气溶胶颗粒会仅仅接触到上呼吸道而不是肺的深处（deep pad)。因此，所用的吸入系统应当保证患者深入、缓慢的吸入。对于儿童，吸入体积应当为 至少200毫升，优选至少500毫升。对于成人，吸入体积应当为至少300毫升，优选至少500毫 升。合适地，运种气溶胶体积的吸入应当在至少Is、更好地至少3s、优选地至少5s的时间内 完成。吸气流应当有利地调节为低于lOOOml/s，特别是低于500ml/s，特别是低于300ml/s， 和将呼吸体积调节为相对于患者的吸气量的至少20%、特别是至少30%，优选至少50%，至 多95 %。后者确保了患者一方面缓慢而另一方面深入的吸入。
[0027] 对于本发明目的，可W使用吸入体系，其利用传感器测量上述参数并借助电学、声 学和/或光学信号提供关于适当或不适当的吸入的信息。就W此方式工作的吸入装置而言， 参见上述文件。在简单吸入体系的情况下，还可W设想将带有上述测量的患者信息表添加 到药物组合物中。
[0028] 因此，本发明还设及运样的气溶胶配制剂，其包括O-乙酷水杨酸与天然或非天然 的碱性氨基酸的盐、推进剂和任选的辅助物质和/或载体物质。所述盐的含量可W为0.001-50重量％。〇.001-10重量％，特别是0.1-10重量％或者10-50重量％，特别是30-50重量％的 量，相对于整个配制剂而言。如果所述盐W颗粒形式存在，那么其可W具有低于10微米、特 别是低于5微米的MMAD值。
[0029] 特别是在使用上述的高浓度的情况下，出人意料的是，由运样的溶液产生的气溶 胶颗粒能够W上述小颗粒尺寸制备。
[0030] 此外，本发明还设及根据本发明的气溶胶配制剂用于预防或治疗人类或动物的病 毒感染的用途，其中向处于病毒感染风险或者被病毒感染的人类或者运样的动物产气式地 给药生理学有效量的气溶胶配制剂，W经鼻或口吸入。
[0031 ]最后，本发明设及具有供料罐（supply tank)和连接到该供料罐的气溶胶产生器 的吸入装置，其中所述供料罐含有根据本发明的气溶胶配制剂。在气溶胶发生器的出口处 通常连接有喷口（mouthpiece)。此外，可W配备有空气累，藉此在控制装置的控制下，吸气 流和/或吸入体积受到控制。可W配备用于控制和/或调节吸气流和呼吸体积的控制和/或 调节机构，且所述控制和/或调节机构优选经调节为上述值。
[0032] 针对本发明的药物组合物的上述阐述也W类比的方式适用于根据本发明的气溶 胶配制剂，其用途和吸入装置。
[0033] 在下面，本发明将参照实施例进行更详细地解释。
[0034] 实施例1:抗性现象的研究
[0035] 因为特别是将要讨论乙酷水杨酸作为细胞因子的抗病毒作用抑制剂的抗性问题， 将形成抗性变种的趋势与直接作用于病毒的药物金刚烧胺和奥塞米韦进行比较。A549肺部 上皮细胞由高致病性禽流感A病毒隔离群（isolate)A/FPV/Bratislava/79化7N7KFPV，禽 攝病毒(fowl plague virus))感染，其MOI = O.01(感染复制数），并在存在或不存在乙酷水 杨酸（5mM)、金刚烧胺（扣M)和奥塞米韦（化M)的情况下再解育24小时。在分开的批次中， A549肺部上皮细胞由A/FPV/化atislava/79(H7N7)感染，其M0I = 0.001，并在存在或不存在 赖氨酸-甘氨酸-乙酷水杨酸盐(5mM)和奥塞米韦（2咖)的情况下再解育24小时。然后，针对 两个批次收集每个样品的细胞上清液，并在MDCK细胞上测定隧菌斑测定中的病毒滴度。所 述上清液随后经规格化和再次用于在相同的条件下用各自相同数量的病毒感染第二个经 处理或者未经处理的细胞通过。运种工序重复总共至多到第五次或第八次通过。
[0036] 在图IA中，用乙酷水杨酸或金刚烧胺或奥塞米韦处理过的细胞的病毒滴度与未经 处理的细胞的上清液的滴度进行比较。在第=次通过中已经可W看出，经金刚烧胺处理的 细胞的病毒滴度再次显著增加，运是因为形成了抗性的变种。出人意料地，在此处选择的实 验条件下，还发现奥塞米韦处于可比较的程度。与此明确不同的是，发现乙酷水杨酸甚至在 第5次通过中仍然具有与第一次通过中不变的相同抗病毒活性。在图IB中，用赖氨酸-甘氨 酸-乙酷水杨酸盐或者奥赛米韦进行处理的细胞的病毒滴度与未经处理的细胞的上清液的 滴度进行比较。对于赖氨酸-甘氨酸-乙酷水杨酸盐，同样获得了在图IA中所述的结果，并且 在用赖氨酸-甘氨酸乙酷水杨酸盐处理后甚至在8次通过后仍然不能检测到病毒抗性形成。 所得的结果充分地适合于说明，乙酷水杨酸和赖氨酸-甘氨酸-乙酷水杨酸盐完全不具有在 细胞培养中形成抗性变种的趋势。
[0037] 实施例2:赖氨酸-甘氨酸-乙酷水杨酸盐配制剂的抗高致病性流行性感冒A病毒的 抗病毒活性研究。
[0038] 所研究的组合物是lys-gly-乙酷水杨酸盐（在下文中也被称为LG-乙酷水杨酸 盐），其对应于产品Aspiso惊;（可由Bayer AG获得)的分子组成。
[0039] 该配制剂经受抗流行性感冒病毒的抗病毒活性的研究。A549肺部上皮细胞经由A/ FPV/Bratislava/79化7N7)(M0I = 0.01)感染并在存在或不存在乙酷水杨酸（5mM)或LG-乙 酷水杨酸盐巧ml)的情况下解育8小时、24小时和36小时。随后收集各样品的细胞上清液，并 由此在MDCK细胞上测定隧菌斑测定中的病毒滴度。图2显示出病毒滴度对时间的图。结果为 LG-乙酷水杨酸盐和乙酷水杨酸一样等同有效地抑制高致病性鸟类H7N7隔离群的病毒增 殖。
[0040] 在用H5N1亚种的高致病性隔离群进行感染后，同样是运种情形，正如图3所示。 A549肺部上皮细胞经由人类册Nl隔离群AAhailand/KAN-l/2004(M0I =0.0 Ol)感染，并在 存在或不存在上述浓度的乙酷水杨酸或LG乙酷水杨酸的情况下解育。研究所述细胞上清 液，W测定在MDCK细胞上的隧菌斑测定中的病毒滴度。图3A示出了 20小时的时间值，在图3B 中W生长动力学图示出了病毒滴度。在两种情况下，都可W看出H5N1菌株的病毒滴度的有 效抑制，抑制程度为十的几次幕(several decimal power)。
[0041] 因为在体外的高抗病毒潜力，可W假定LG-乙酷水杨酸盐