烟碱制剂及其制备方法
【专利摘要】本文描述一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂。所述制剂包含烟碱颗粒，其中所述烟碱颗粒的尺寸基本上在约1?10微米、优选2?5微米的范围内。所述制剂还可包含具有在5?100微米尺寸范围内的颗粒的止咳剂组分。所述制剂还可包含具有在10?200微米尺寸范围内的颗粒的止咳剂组分。所述制剂还可包含具有在10?1000微米尺寸范围内的颗粒的风味组分。
【专利说明】烟碱制剂及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2014年4月8日提交的美国专利申请序列号61/976,712的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。
【背景技术】
[0003]据信，香烟烟雾含有大约4000种化学化合物，并且具有小于0.1微米至大约0.5微米的粒度范围。在吸入期间，已知尺寸大于10-12微米的大多数颗粒通常不能在口腔中完成转向而进入下呼吸道，而是碰撞喉部的后面。虽然尺寸小于5微米的颗粒通常被认为是可吸入的并且因此能够进入下呼吸道，但尺寸小于I微米的大部分颗粒不会沉降在肺泡中，并且因此在随后呼气期间被排出。因此，这种尺寸范围(小于约I微米)的呼出颗粒通常被表征为“二手烟”。
[0004]被设计用于替代传统香烟的产品的研发中的现有技术是复制或匹配香烟中发现的颗粒。例如，这类替代技术包括产生烟碱蒸汽的电子香烟、超声波产生的烟碱气雾剂微滴或烟碱口腔喷雾。这些替代香烟技术通常产生尺寸小于0.5微米的颗粒，以及尺寸大于?ο-υ 微米的极大颗粒。然而，这些技术中的每种遭遇相同结果，即少于一半的吸入型烟碱和相关化合物保留在肺中，而是余量被呼出至环境中。不幸的是，这意味着公众仍然必须应付这些技术的使用者的同一问题实际上产生二手烟，并且因此这些技术在选定公共空间中越来越多地被禁止。
[0005]因此，本领域中需要基于烟碱的制剂，所述制剂独特地靶向肺的小气道同时减少或消除可由受试者呼出的烟碱。本发明满足了这一需求。
【发明内容】
[0006]本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂。所述制剂包含尺寸基本上介于约1-10微米之间的烟碱颗粒。在一个实施方案中，所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间。在另一个实施方案中，不到约10%的烟碱颗粒的尺寸小于约I微米。在另一个实施方案中，不到约1 %的烟碱颗粒的尺寸小于约2微米。在另一个实施方案中，至少约90 %的烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，至少约90%的烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。在另一个实施方案中，不到约10%的烟碱颗粒的尺寸小于约I微米并且其中至少约90%的烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，不到约10%的烟碱颗粒的尺寸小于约2微米并且其中至少约90%的烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。
[0007]本发明还涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，所述制剂包含基于烟碱的组分，所述基于烟碱的组分具有尺寸基本上介于约1-10微米之间的颗粒；以及止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于约5-10微米之间的颗粒。在一个实施方案中，所述止咳剂组分包含薄荷醇。在另一个实施方案中，所述基于烟碱的组分颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间，并且所述止咳剂组分颗粒的尺寸基本上介于约5-8微米之间。在另一个实施方案中，所述制剂还包含具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分。在另一个实施方案中，具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分包含薄荷醇。在另一个实施方案中，所述制剂还包含具有尺寸基本上介于约10-1000微米之间的颗粒的风味组分。在另一个实施方案中，风味组分包含薄荷醇。
[0008]本发明还涉及一种产生适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂的方法。所述方法包括以下步骤:制备包含于液体载体中的烟碱和糖的可流动混合物，并且对所述可流动混合物进行喷雾干燥以产生包含烟碱和糖的干燥粉末颗粒，所述颗粒尺寸基本上介于约I微米与约10微米之间。在一个实施方案中，糖是乳糖。在另一个实施方案中，乳糖是非球化的。在另一个实施方案中，液体载体是水。在另一个实施方案中，液体载体包含水和醇。
【附图说明】
[0009]当结合附图阅读时，将会更好地理解本发明的优选实施方案的以下详细描述。为了说明本发明，附图中示出了当前优选的实施方案。然而，应了解，本发明不限于图中所示实施方案的精确安排以及手段。
[0010]图1是展示制造本发明制剂的示例性方法的流程图。
[0011 ]图2是展示制造本发明制剂的另一示例性方法的流程图。
[0012]图3是展示制造本发明制剂的又一示例性方法的流程图。
【具体实施方式】
[0013]除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可使用类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。
[0014]如本文所用，以下术语各自在此部分中具有与其相关的意义。
[0015]冠词“一(a/an)”在本文中用来指所述冠词的语法对象中的一个或多于一个(SP，指“至少一个”)。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
[0016]当涉及可测量的值，如量、持续时间等时，如本文所用的“约”是指涵盖指定值的±20%或±10%偏差，更优选±5%偏差，甚至更优选±1%偏差，并且更优选±0.1%偏差，因为这些偏差适于进行所公开的方法。
[0017]除非另外指明，所描述的颗粒的尺寸或尺寸范围应被理解为所述颗粒或颗粒集合的质量中值空气动力学直径(MMAD)。这类值是基于被定义为密度为lgm/cm3的球体的直径的空气动力学颗粒直径的分布，所述球体具有与正被表征的颗粒相同的空气动力学行为。因为本文所述的颗粒可呈多种密度和形状，所以颗粒的尺寸被表示为MMAD，而不是颗粒的实际直径。
[0018]范围:贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围形式呈现。应了解，呈范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当被认为已经特定地公开了所有可能的子范围以及所述范围内的个别数值。例如，一个范围，如I至6的描述应当被认为已经特定地公开了子范围，如I至3、1至4、1至5、2至4、2至
6、3至6等，以及所述范围内的个别数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管范围有多宽，这都适用。
[0019]趟述
[0020]本发明涉及烟碱以及任选地其他选定材料的干燥粉末制剂，其中所述烟碱组分和任选的其他组分在受控的粒度范围内。例如，在一个实施方案中，所述制剂包含基于颗粒的MMAD，尺寸基本上介于1-10微米之间的烟碱颗粒(在本文中还被称为基于烟碱的组分)。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于1-7微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于2-5微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于2-3微米之间的烟碱颗粒。通过选择性地限制或排除尺寸在约I微米以下或尺寸在约2微米以下的烟碱颗粒，本发明制剂除去或至少降低受试者将烟碱呼出回至环境中的能力，从而有效地减少包含于二手烟中的烟碱的产生或除去该烟碱。此外，通过选择性地限制或排除不可吸入的烟碱颗粒，本发明制剂减少由截留在较大气道、口_咽、声门声带以及更靠近或更接近口的其他解剖区域中的烟碱颗粒引起的不想要的刺激。
[0021]因此，在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最小颗粒是至少约I微米、至少约1.1微米、至少约1.2微米、至少约1.3微米、至少约1.4微米、至少约1.5微米、至少约1.6微米、至少约1.7微米、至少约1.8微米、至少约1.9微米或至少约2微米。在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最大颗粒是不大于约10微米、不大于约7微米、不大于约6微米、不大于约5微米、不大于约4.5微米、不大于约4微米、不大于约3.5微米或不大于约3微米。在某些实施方案中，不超过约10%的烟碱颗粒小于约I微米。在某些实施方案中，不超过约10%的烟碱颗粒小于约2微米。在其他实施方案中，至少90%的烟碱颗粒小于约10微米。在其他实施方案中，至少90%的烟碱颗粒小于约7微米。在其他实施方案中，至少90%的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10%的烟碱颗粒小于I微米并且至少90%的烟碱颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10%的烟碱颗粒小于约I微米并且至少90%的烟碱颗粒小于约7微米。在一个实施方案中，不超过约10%的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90%的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10%的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90%的烟碱颗粒小于约3微米。
[0022]在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于5与10微米之间的颗粒。在一个实施方案中，所述止咳剂组分是薄荷醇。在一个实施方案中，所述止咳剂组分是糖。在这样一个实施方案中，糖是乳糖。在另一个实施方案中，止咳剂组分可包含苯佐卡因。应了解，止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。通过选择性地包含在5-10微米之间的薄荷醇颗粒，这些不可吸入的薄荷醇颗粒可通过舒缓受试者上气道中的刺激来减少咳嗽。因此，在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约5微米、至少约6微米、至少约7微米或至少约8微米。在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约10微米、不大于约9微米、不大于约8微米或不大于约7微米。在某些实施方案中，不超过约10%的止咳剂颗粒小于约5微米。在其他实施方案中，至少90%的止咳剂颗粒小于约10微米。在其他实施方案中，至少90%的止咳剂颗粒小于约8微米。在一个实施方案中，不超过约10%的止咳剂颗粒小于4微米并且至少90%的止咳剂颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10%的止咳剂颗粒小于约5微米并且至少90%的止咳剂颗粒小于约8微米。虽然在优选的实施方案中，止咳剂组分是由基本上在5-10微米范围内的颗粒组成，但止咳剂组分可包含更广泛粒级范围内的颗粒。在一个实施方案中，止咳剂组分可包含在5-25微米范围内的颗粒。在另一个实施方案中，止咳剂组分包含基本上在5-50微米范围内的颗粒。在另一个实施方案中，止咳剂组分包含基本上在5-100微米范围内的颗粒。
[0023]在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含风味组分，所述风味组分具有尺寸基本上介于10-1000微米之间的颗粒。在一个实施方案中，风味组分是由基本上在10-200微米范围内的颗粒组成。在一个优选的实施方案中，风味组分是由基本上在10-100微米范围内的颗粒组成。所述风味组分利用这类包埋的较大颗粒，所述颗粒可在口腔中碰撞受试者以产生所需风味。此外，通过将这类风味组分颗粒限制至尺寸大于10微米，这些颗粒在其进入受试者的肺中的能力方面受到限制。因此，在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约1000微米、不大于约500微米、不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10%的风味组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10%的风味组分颗粒小于约20微米。
[0024]在其他实施方案中，至少90%的风味组分颗粒小于约1000微米。在其他实施方案中，至少90%的风味组分颗粒小于约500微米。在其他实施方案中，至少90%的风味组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90%的风味组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少90%的风味组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，不超过约10%的风味组分颗粒小于10微米并且至少90%的风味组分颗粒小于约1000微米。在一个实施方案中，不超过约10%的风味组分颗粒小于10微米并且至少90%的风味组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10%的风味组分颗粒小于约10微米并且至少90%的风味组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，风味组分是薄荷醇。在其他实施方案中，风味组分可包括烟草、水果风味或食品级调味剂，例如通常在糖果或烘焙中使用的类型的调味剂。应了解，风味化合物可以是本领域中已知的任何调味化合物，优选管理机构批准的调味化合物。
[0025]在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于10-200微米之间的颗粒。这种止咳剂组分可代替或除先前所讨论的在5-10微米范围内的止咳剂组分之外添加至所述制剂中。因此，本发明制剂可包含两种止咳剂组分，其中每种止咳剂组分具有基本上不同的粒度分布。10-200微米止咳剂组分可减少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的感觉的感受器的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。如本文所考虑，这些较大颗粒基本上被禁止进入声门下气道。因此，在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。
[0026]在一些实施方案中，止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10%的止咳剂组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10%的止咳剂组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中，至少90%的止咳剂组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90%的止咳剂组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少90%的止咳剂组分颗粒小于约100微米。
[0027]在一个实施方案中，不超过约10 %的止咳剂组分颗粒小于10微米并且至少90 %的止咳剂组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10%的止咳剂组分颗粒小于约12微米并且至少90%的止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，止咳剂组分包含尺寸介于10-200微米之间的薄荷醇颗粒，其可在颗粒碰撞的区域中提供舒缓效果。在另一个实施方案中，具有尺寸介于10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分可包含苯佐卡因。应了解，具有尺寸介于10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。在另一个实例中，在本发明制剂中添加除了烟碱组分之外的至少一种组分可用于稀释含有烟碱的颗粒并且减少由烟碱刺激口-咽、声带和接近气管的其他解剖区域引起的咳嗽。
[0028]因此，本发明的制剂和方法代表基于干燥粉末烟碱的制剂的新颖产品和方法。不同于不根据尺寸、组成或任何其他参数分离或分隔材料组分的现有技术，本发明将所述制剂的特定材料组分选择性地限制至特定和受控的粒度范围，从而提供独特和优异的产品，所述产品将可吸入的烟碱递送至肺泡和小气道，同时减少或消除呼出的烟碱;任选地将不可吸入的止咳剂递送至较大气道和/或口 -咽;并且任选地将不可吸入的风味颗粒递送至口腔。
[0029]如图1中所示，本发明包括产生本文所述的制剂中的任一种的工艺或方法100。例如，在步骤110中，将烟碱与载体，如糖，例如乳糖混合以形成可流动的混合物。在步骤120中，将混合物雾化。在步骤130中，将混合物干燥，如通过喷雾干燥器来实现。或者，所述过程可任选地经由流化床干燥来进行，其中作为替代烟碱可被喷雾干燥至乳糖上。在步骤140中，过滤所得到的烟碱颗粒(如用筛)以除去大于阈值尺寸值的任何颗粒。在步骤150中，再次过滤所得到的烟碱颗粒以除去小于阈值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制剂。在一些实施方案中，仅需要一个过滤步骤。在其他实施方案中，需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤170中，可将止咳剂组分添加至最终制剂160中。步骤170可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，1-10微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤180中，可将止咳剂组分添加至最终制剂160中。步骤180可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤190中，可将风味组分添加至最终制剂160中。步骤190可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
[0030]或者，在无过滤步骤的情况下产生所述制剂，而是产生在所需尺寸范围内的颗粒。通过将所产生颗粒的尺寸控制至基本上所需的尺寸，可能不需要过滤步骤。例如，如图2中所示，本发明包括产生本文所述的制剂中的任一种的干法工艺或方法200。例如，在步骤210中，将烟碱与载体，如糖混合以形成可流动的混合物。在步骤220中，将混合物雾化。在步骤230中，将混合物干燥，如经由喷雾干燥器干燥，以使得所形成的所得颗粒基本上在所需尺寸范围内(呈干燥粉末形式)。任选地在步骤250中，可将止咳剂组分添加至最终制剂240中。步骤250可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，1-10微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤260中，可将止咳剂组分添加至最终制剂240中。步骤260可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤270中，可将风味组分添加至最终制剂240中。步骤270可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
[0031]在一个实施方案中，基于烟碱的组分可包含烟碱和制备为固体离散可流动颗粒的药用级糖，所述颗粒可夹带在由受试者吸入的空气中以便行进至肺的肺泡和小气道。此外，可过滤干燥的烟碱-糖颗粒(如经由一个或多个筛分步骤)以使所需粒度与被除去的那些颗粒分呙和分隔。
[0032]在一个实施方案中，基于烟碱的组分的初始颗粒可经由如在美国专利申请公布号20120042886中所描述的方法来产生，所述专利申请以引用的方式整体并入本文。例如，在第一步骤中，烟碱和药用级糖(如乳糖)可与液体载体混合以便形成可流动的混合物。
[0033]如本文所考虑，糖是可吸入的糖，并且通常在液体载体，如水中可溶。不带限制性，适合的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖醇或其组合。在一个优选实施方案中，糖可以是α乳糖一水合物。糖可以是天然或合成糖，并且可包括糖的任何类似物或衍生物。应了解，被批准作为赋形剂的任何形式的糖可作为载体用于产生基于烟碱的组分。虽然不作要求，但糖优选地是药用级的，如本领域的技术人员将了解的那样。优选地，用于产生可流动混合物的药用级糖是非球化糖。出人意料地，当形成可流动混合物时与烟碱组合的药用级糖的形式或形状影响所产生的基于烟碱的颗粒的最终形状。具体地说，当使非球化糖基本上溶解且与烟碱混合时，当喷雾干燥时形成基本上球形的烟碱-糖颗粒。然而，如果球化糖用于形成可流动混合物，则所得喷雾干燥的产物倾向于形成为线状颗粒，而不是所需的球形颗粒。因此，药用级糖可在与烟碱混合之前以非球化形式制备。例如，药用级糖可首先通过冷冻干燥、研磨、微粉化等以非球化形式制备。在某些实施方案中，可使药用级糖经受研磨、打碎、研磨、粉碎、切割、筛分或如由本领域的技术人员所了解的其他物理降解方法，所述方法最终减小糖的粒度并且产生非球化糖。
[0034]如本文所考虑，任何形式的烟碱可用于与糖混合以形成基于烟碱的组分。优选地，使用可溶于液体载体中或可与液体载体混溶的一种形式的烟碱。例如，烟碱可以是在室温下为可在水中混溶的液体的烟碱碱。或者，烟碱碱可用于油制剂中。在一个实施方案中，烟碱是在室温下为固体的一种盐。烟碱还可是烟碱或模拟烟碱的作用的物质的药理活性类似物或衍生物本身或与其他活性物质的组合。如果烟碱是碱，那么可将它添加至液体载体(如水)中并且加以混合以产生总体上均匀的液体混合物。
[0035]因此，在一个实施方案中，烟碱作为游离碱存在于制剂中。在另一个实施方案中，所述制剂可包含烟碱盐。在这样一个实施方案中，烟碱盐是酒石酸氢烟碱。在其他实施方案中，烟碱盐可由任何适合的无毒酸来制备，所述酸包括无机酸、有机酸、其溶剂化物、水合物或包合物。这类无机酸的非限制性实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、芪氏酸(amsonic)、扑酸、对甲苯磺酸以及甲磺酸。适当的有机酸可选自例如脂肪族、芳香族、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。
[0036]在各种实施方案中，所述制剂还可包含任何药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料，其与在受试者内携带或运送在本发明内有用的化合物或将所述化合物携带或运送至受试者以使得它可发挥其预期功能有关。各材料在可与制剂的其他成分(包括烟碱)相容、并且不损伤受试者的意义上必须是“可接受的”。可适用于本发明制剂中的一些材料包括药学上可接受的载体，例如糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉状黄蓍胶;麦芽糖；明胶;滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡;油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂;海藻酸;无热原水；等渗盐水;林格氏溶液(Ringer’s solut1n)；乙醇;磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。
[0037]可适用于制剂中的其他药学上可接受的材料包括与适用于本发明内的烟碱或任何其他化合物的活性相容并且对受试者来说生理上可接受的任何类型的包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、吸收延迟剂等。还可将补充活性化合物(包括那些化合物的药学上可接受的盐)并入至组合物中。用于本发明的实践中的组合物中可包括的其他额外成分是本领域中已知的并且描述于例如Remington ’ s Pharmaceutical Sciences (Genaro编辑，MackPublishing C0.，1985,Easton,PA)中，其以引用的方式并入本文。
[0038]如本文所考虑，任何液体载体可用于产生基于烟碱的组分的工艺中。优选地，液体载体是其中药用级糖和烟碱碱为可溶的一种液体载体。例如，在一个实施方案中，液体载体是水。虽然水是优选的液体载体，但可使用与水组合或代替水的其他液体。例如，液体载体可包含醇与水的混合物以形成共沸液体载体。如果使用醇，那么所述醇优选地是伯醇。在一个实施方案中，醇优选地是低级烷基醇(即&至(:5)，如乙醇。在这类实施方案中，可使用任何比率的水与醇，并且可在使混合物组分的溶解度与最终混合物的所需干燥速率平衡时确定。在一些实施方案中，液体载体中醇与水的比率可以是约1:1至1:10，优选约1:2至1:8，并且更优选约1:5至1:7重量份。因此，液体载体可以是任何一种或多种液体，在所述液体情况下烟碱可与糖混合以形成可流动的混合物，所述混合物优选地具有总体上均匀的组成。
[0039]应了解，对于所使用的烟碱与糖的比率不存在限制，并且所使用的实际比率将基于在基于烟碱的组分颗粒中所需的烟碱浓度。因此，在一个实施方案中，可流动混合物中糖与烟碱的比率可从约I: 100至约100:1或从约3:7至约3:2或可替代地从约4:6重量份变化。此夕卜，可流动混合物中糖的浓度可从约I至约10w/v(g/100ml)、从约2至约5w/v(g/100ml)或从3%W/v(g/100ml)变化。在一个优选实施方案中，烟碱浓度是约5%-10%之间。
[0040]如先前所提及，将烟碱-糖可流动混合物干燥(如经由喷雾干燥器)以产生适合于递送至受试者的肺泡和下气道的烟碱-糖的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。虽然优选方法利用喷雾干燥器，但可使用能够产生适当尺寸的颗粒的其他干燥技术，如流化床干燥。在一个实施方案中，使混合物经由在进入喷雾干燥器时通过孔口而精细分散。在另一个实施方案中，可使可流动混合物通过雾化器(如旋转雾化器)以将可流动液体进给至喷雾干燥器中。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。在分隔所需粒度的基于烟碱的组分之前，经由喷雾干燥器形成的所得颗粒可具有约0.1至约5微米的粒度。
[0041]虽然可在形成基于烟碱的组分干燥颗粒之后进行选定粒度的另外分隔/过滤，但可调整喷雾干燥器的操作条件以产生被设定尺寸以便能够行进至肺的肺泡和小气道的颗粒。例如，旋转雾化器可以约2至约20ml /分钟、或2至约I Oml /分钟、或约2至约5ml /分钟的液体进料速率操作。此外，旋转雾化器可从约10，OOO至约30 ,OOOrpm、从约15，OOO至约25，OOOrpm、或从约20,000至约25, OOOrpm操作。应了解，各种尺寸的颗粒可通过喷雾干燥获得，并且具有所需粒度的颗粒可更确切地在过滤(如经由一个或多个筛分步骤)时选择，如本文中其他地方所描述。喷雾干燥器可在高至足以使液体载体快速析出而不使混合物内的糖和烟碱的温度升高至这些化合物开始降解的点的温度下操作。因此，喷雾干燥器可以约120°C至约170 °C的入口温度和约70 °C至约100 °C的出口温度操作。
[0042]应了解，基于烟碱的组分颗粒可以是球形的或具有所需的任何其他形状。在一个实施方案中，通过在喷雾干燥过程期间足够快速地析出液体载体，可产生具有不平坦或“凹陷”表面的颗粒。在这类实施方案中，当颗粒行进通过空气时不平坦的表面可产生相对紊流，从而提供具有气动升力的颗粒。在这类实施方案中，具有这种形状的颗粒可更容易被夹带并且保持被夹带在由受试者吸入的空气中，从而改进基于烟碱的组分颗粒行进至肺泡和小气道的能力。
[0043]如先前所提及，本发明包括具有特征在于特定粒度范围的组分的制剂。例如，本发明制剂可包括尺寸基本上介于1-10微米之间并且优选介于2-5微米之间的基于烟碱的颗粒。在其他实施方案中，所述制剂可任选地包含具有在1-100微米尺寸范围内的颗粒的止咳剂组分(如薄荷醇)ο在其他实施方案中，所述制剂可任选地包含具有在10-200微米尺寸范围内的颗粒的第二止咳剂组分。在其他实施方案中，所述制剂可包含具有在10-1000微米尺寸范围内的颗粒的风味组分(如薄荷醇)。
[0044]如本文所考虑，本发明的颗粒可通过使用至少一个筛分步骤在相对窄的尺寸范围内产生。在这种实施方案中，筛分步骤包括使用对应于所需粒度范围的最小值或最大值的筛来消除来自混合物的小于或大于所需范围的颗粒。例如，为了获得在约1-5微米范围内的烟碱颗粒，可提供使用本文所述的喷雾干燥工艺产生的烟碱颗粒的混合物。烟碱颗粒的混合物将具有取决于所使用的喷雾干燥器条件和/或输入混合物至喷雾干燥器的特征的尺寸分布。烟碱颗粒的混合物可首先通过5微米筛，其中基本上所有小于5微米的颗粒通过筛且被收集。然后可将通过筛的颗粒转移至I微米筛，其中基本上所有大于I微米的颗粒不会通过筛。可从筛收集大于I微米的颗粒，其中所收集的颗粒的尺寸基本上将在1-5微米的范围内。因此，这种方法可用于将任何颗粒混合物的范围缩小至如贯穿本文所述的任何所需粒度范围。
[0045]在另一个实施方案中，可提供基本上满足所需粒度范围的最小或最大标准的颗粒混合物。例如，如果2-3微米的烟碱粒度范围是所需的，那么可提供其中基本上所有颗粒均小于3微米的烟碱颗粒混合物。这种混合物可通过修改喷雾干燥器条件或通过研磨经喷雾干燥的材料以产生总体上小于3微米的颗粒混合物来产生。然后可将混合物转移通过2微米筛，其中收集未通过筛的颗粒，并且其中所收集的颗粒基本上在所需的2-3微米范围内。
[0046]在一个实施方案中，基本上满足本文所述的任何粒度范围标准的颗粒的混合物可经由干法工艺来提供，例如通过使用干法工艺技术如研磨、掺混和/或筛分。所述干法工艺技术可替代或除湿法工艺技术之外使用。
[0047]在一个实施方案中，基于烟碱的组分、止咳剂组分、风味组分和/或任何其他类型的组分可掺混在一起以形成具有所需粒度特征的混合物。掺混颗粒的任何方法可用于本文所述的方法和制剂。掺混可在一个或多个步骤中，在连续、分批或半分批过程中进行。例如，如果使用止咳剂组分和风味组分两者，那么它们可在与基于烟碱的组分掺混之前或同时掺混在一起。掺混过程可使用各种掺混器来进行。适合的混合器的代表性实例包括V型掺混器、斜锥掺混器、立方掺混器、仓式掺混器、静态连续掺混器、动态连续掺混器、轨道螺杆掺混器、行星掺混器、福伯格(Forberg)掺混器、水平双臂掺混器、水平高强度混合器、垂直高强度混合器、搅拌叶片混合器、双锥混合器、滚筒混合器和转鼓掺混器。掺混器优选地具有针对药物产品所要求的严格卫生设计。
[0048]转鼓掺混器通常优选用于分批操作。在一个实施方案中，掺混是通过在适合的容器中无菌地组合两种或更多种组分(其可包括干燥组分和小部分液体组分)来完成。转鼓掺混器的一个实例是由Glen Mills Inc.，Clifton，N.J.,USA分销且由Willy A.BachofenAG, Maschinenf abrik, Base I, Switzer land制造的 TURBULA?。
[0049]对于连续或半连续操作，掺混器任选地可配备有用于受控引入一种或多种干燥粉末组分至掺混器中的旋转进料器、螺旋输送机或其他进料机构。
[0050]在一个实施方案中，一个或多个研磨步骤可用于粉碎和/或解聚各种组分颗粒，以实现所需粒度和尺寸分布或改进掺混物内颗粒的分布。所述一个或多个研磨步骤可在将各种组分颗粒掺混在一起之前或之后使用。在一个实施方案中，研磨两种或更多种组分颗粒的方法还可用于掺混所述颗粒，即研磨和掺混步骤可同时进行。
[0051]任何研磨方法都可用于形成本发明的颗粒，如本领域的普通技术人员所理解。可使用本领域中已知的各种研磨工艺和设备。实例包括锤磨机、球磨机、辊磨机、盘磨机、喷射研磨等。优选地，使用干式研磨工艺。
[0052]此外，一个或多个筛分步骤可在研磨和/或掺混步骤之前或之后使用以产生组分颗粒的满足本文所述的粒度标准的混合物。筛分步骤的非限制性实例先前已经在本文中描述。
[0053]现在参考图3，示出产生本文所述的制剂中的任一种的干法工艺或方法300的图表。例如，在步骤310中，将烟碱颗粒与载体，如糖，优选乳糖组合。所述烟碱颗粒可以是如本文所述的任何形式的烟碱，例如酒石酸烟碱。在一个实施方案中，烟碱与载体混合物可经由如前所述的喷雾干燥工艺或经由任何其他湿法或干法工艺组合。在另一个实施方案中，烟碱与载体混合物可经由干式掺混组合。在又一个实施方案中，烟碱与载体混合物在无掺混或混合在一起的情况下组合。在一个实施方案中，在步骤310中的烟碱与载体混合物是约1:1烟碱:乳糖。然而，烟碱:乳糖的比率不限于本文所述的任何特定比率。
[0054]在步骤320中，对烟碱与载体混合物进行研磨以形成基于烟碱的组分330。在一个实施方案中，烟碱与载体混合物的研磨用于掺混混合物以形成相对均匀的基于烟碱的组分。在一个实施方案中，在研磨步骤320期间烟碱颗粒的平均尺寸比载体颗粒的平均尺寸减小更大的程度，即，烟碱颗粒和载体颗粒的研磨后尺寸是不同的。任选地在步骤335中，可将额外载体颗粒添加至基于烟碱的组分330。在步骤335中添加的载体颗粒可具有与步骤310中的载体颗粒相同的组成和/或粒度，或在步骤335中添加的载体颗粒可具有与步骤310中的载体颗粒不同的组成和/或粒度。在一个实施方案中，在步骤335中添加的额外载体颗粒可具有比经研磨的烟碱和载体混合物中的载体颗粒更大的粒度。在一个实施方案中，在步骤335中添加的载体颗粒在约5-10微米的范围内。在一个实施方案中，基于烟碱的组分330是约1.5%至7%烟碱颗粒，余量是载体颗粒。例如，在一个实施方案中，基于烟碱的组分330是约1.5 %至7 %酒石酸烟碱和约93 %至98.5 %乳糖。
[0055]在一个实施方案中，基于烟碱的组分330是最终干燥粉末制剂340。在其他实施方案中，最终干燥粉末制剂340可包含其他组分。任选地在步骤350中，可将止咳剂组分添加至最终制剂340中。步骤350可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，1-10微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤360中，可将止咳剂组分添加至最终制剂340中。步骤360可包括为获得所添加的止咳剂组分的所要粒度(例如，10-200微米)所需的任何数目的加工步骤。任选地在步骤370中，可将风味组分添加至最终制剂340中。步骤370可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
[0056]在另一个实施方案中，在研磨之前不添加载体，即仅对烟碱颗粒进行研磨步骤。在一个这样的实施方案中，单独烟碱颗粒可用作基于烟碱的组分。在另一个这样的实施方案中，可将载体颗粒添加至研磨的烟碱颗粒以形成基于烟碱的组分。在另一个这样的实施方案中，研磨的烟碱颗粒单独可用作最终干燥粉末制剂。在又一个这样的实施方案中，可将一种或多种止咳剂和/或风味组分添加至研磨的烟碱颗粒以形成最终干燥粉末制剂。
[0057]如将由本领域的技术人员所了解，本文所述的粒度范围不是绝对范围。例如，具有2-3微米尺寸范围的本发明的烟碱颗粒混合物可包含小于或大于2-3微米范围的一部分颗粒。在一个实施方案中，如针对本发明制剂的任何具体组分呈现的粒度值表示D90值，其中所述混合物的90%的颗粒尺寸小于D90值。在另一个实施方案中，粒度范围表示粒度分布(PSD)，其中所述混合物的一定百分比的颗粒在所列举的范围内。例如，2-3微米的烟碱粒度范围可表示具有至少50%的颗粒在2-3微米范围内的烟碱颗粒的混合物，但更优选更高百分比，如但不限于:60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%或甚至99%。
[0058]考虑对于本发明制剂的任何组分，在所需粒度范围内的颗粒的百分比可取决于用于产生所述组分的技术。例如，如果烟碱组分的目标尺寸在2-5微米的范围内，应理解当按相对较小的规模使用喷雾干燥生产技术时超过90%的所述组分将在所需范围内。然而，使用相对较大规模的喷雾干燥生产技术仅可产生在所述目标范围内的超过70%的烟碱组分。
[0059]如先前所提及，所述制剂可任选地包含止咳剂组分，其中所述止咳剂组分的颗粒的尺寸介于约5与10微米之间。通过选择性地包含尺寸介于5-10微米之间的薄荷醇颗粒，这些不可吸入的薄荷醇颗粒可通过舒缓受试者较大气道中的刺激来减少咳嗽。在另一个实例中，本发明制剂可任选地包含止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于10-200微米之间的颗粒。这种止咳剂组分可减少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的感觉的感受器的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。如本文所考虑，这些较大颗粒由于其动量而不会进入声门下气道。
[0060]在一个实施方案中，5-10或10-200微米范围的止咳剂组分包含薄荷醇。此外，应了解，在无限制的情况下，可代替或除了薄荷醇之外使用任何其他止咳剂组分。
[0061]如本文所考虑，任何形式的薄荷醇，如固体形式的薄荷醇可用于加工成适用于本发明内的薄荷醇颗粒。薄荷醇的固体形式的非限制性实例包括粉末、晶体、固化馏分、薄片以及挤压制品。在一个实施方案中，薄荷醇呈晶体形式。可使用本领域中已知的任何方法将薄荷醇加工成尺寸范围为约5μηι至约ΙΟμπι的颗粒。在一些实施方案中，使薄荷醇与其他液体或固体添加剂混合以用于加工。此外还可使用微粒添加剂。在一个实施方案中，使薄荷醇与二氧化硅混合。在另一个实施方案中，使薄荷醇与糖，如乳糖混合。在一些实施方案中，将薄荷醇在液体载体中进行加工。
[0062]如本文所考虑，任何液体载体可用于产生薄荷醇颗粒的工艺中。在一个实施方案中，液体载体是水。优选地，液体载体是其中薄荷醇为可溶的一种液体载体。因此，液体载体可以是任何一种或多种液体，在所述液体情况下薄荷醇单独地或与其他组分组合形成可流动的混合物，所述混合物优选地具有总体上均匀的组成。
[0063]可对薄荷醇可流动混合物进行干燥(如经由喷雾干燥器)以产生适合于递送至人的肺泡和下呼吸道的薄荷醇单独地或与其他组分组合的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。用于干燥可流动混合物的方法的实例包括但不限于，喷雾干燥、真空干燥和冷冻干燥。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。
[0064]如先前所提及，所述制剂可任选地包含风味组分，其中所述风味组分的颗粒的尺寸介于约10与1000微米之间。在一个实施方案中，风味组分包含薄荷醇且可如本文先前所述来产生。当使用其他调味化合物时，适合于这类化合物的任何已知的加工步骤可用于产生在10-1000微米的所需粒度范围内的调味组分。
[0065]在不同实施方案中，本发明制剂中每种组分的相对重量百分比可改变以实现不同的特征。因此，如本领域的技术人员将理解，所述组分的相对重量百分比可出于各种原因加以修改，所述原因例如但不限于:优化制剂的止咳剂性能；改变或改进制剂的味道；以及调整烟碱的相对剂量。在某些实施方案中，所述制剂可具有约I重量％_20重量％风味组分，并且优选重量为I % -5 %风味组分。在某些实施方案中，所述制剂可具有约I重量％ -10重量％止咳剂，并且优选重量为I%_2.5%止咳剂。在不同实施方案中，除任何风味组分、止咳剂组分、载体或其他组分以外，所述制剂的剩余部分是烟碱组分。在一个实施方案中，制剂可以是大约100%烟碱组分。
[0066]本文中引用的每一和各个专利、专利申请和公布的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。虽然本发明已经参照具体实施方案得到公开，但显而易见地，本领域的技术人员可设计出本发明的其他实施方案和变化形式而不背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求意图被解释为包括所有这类实施方案和等效变化形式。
【主权项】
1.一种适合于吸入的包含烟碱颗粒的干燥粉末烟碱制剂，其中所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于约1-1 O微米之间。2.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间。3.如权利要求1所述的制剂，其中不到约10%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约I微米。4.如权利要求3所述的制剂，其中不到约10%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约2微米。5.如权利要求1所述的制剂，其中至少约90%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。6.如权利要求5所述的制剂，其中至少约90%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。7.如权利要求1所述的制剂，其中不到约10%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约I微米并且其中至少约90%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约10微米。8.如权利要求2所述的制剂，其中不到约10%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约2微米并且其中至少约90%的所述烟碱颗粒的尺寸小于约5微米。9.一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，其包含: 基于烟碱的组分，所述基于烟碱的组分具有尺寸基本上介于约1-10微米之间的颗粒；以及 止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于约5-10微米之间的颗粒。10.如权利要求9所述的制剂，其中所述止咳剂组分包含薄荷醇。11.如权利要求10所述的制剂，其中所述基于烟碱的组分颗粒的尺寸基本上介于约2-5微米之间，并且所述止咳剂组分颗粒的尺寸基本上介于约5-8微米之间。12.如权利要求9所述的制剂，其还包含具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒的止咳剂组分。13.如权利要求12所述的制剂，其中具有尺寸基本上介于约10-200微米之间的颗粒的所述止咳剂组分包含薄荷醇。14.如权利要求9所述的制剂，其还包含具有尺寸基本上介于约10-1000微米之间的颗粒的风味组分。15.如权利要求14所述的制剂，其中所述风味组分包含薄荷醇。16.—种产生适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂的方法，所述方法包括以下步骤: 制备包含于液体载体中的烟碱和糖的可流动混合物；以及 对所述可流动混合物进行喷雾干燥以产生包含烟碱和糖的干燥粉末颗粒，其中所述干燥粉末颗粒的尺寸基本上在约1-10微米的范围内。17.如权利要求16所述的方法，其中所述糖是乳糖。18.如权利要求17所述的方法，其中所述乳糖是非球化的。19.如权利要求16所述的方法，其中所述液体载体是水。20.如权利要求16所述的方法，其中所述液体载体包含水和醇。21.—种产生适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂的方法，所述方法包括以下步骤: 制备包含烟碱颗粒和载体颗粒的混合物；以及 对所述混合物进行研磨以产生具有尺寸基本上在约1-10微米范围内的颗粒的干燥粉末烟碱制剂。22.如权利要求21所述的方法，其中所述烟碱颗粒包含酒石酸烟碱。23.如权利要求21所述的方法，其中所述载体颗粒包含乳糖。24.如权利要求21所述的方法，其中所述干燥粉末烟碱制剂是约1.5%至7%烟碱。25.如权利要求21所述的方法，其还包括在研磨之后添加额外载体颗粒。26.如权利要求21所述的方法，其还包括在研磨之后添加具有粒度范围介于5-10微米之间的止咳剂组分。27.如权利要求21所述的方法，其还包括在研磨之后添加具有粒度范围介于5-200微米之间的止咳剂组分。28.如权利要求21所述的方法，其还包括在研磨之后添加具有粒度范围介于10-1000微米之间的风味组分。
【文档编号】A61K9/72GK105828819SQ201580000663
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年4月8日
【发明人】亚历克斯·斯藤兹勒, 亚瑟·斯卢茨基, 诺埃·扎迈勒
【申请人】桑萨（巴巴多斯）公司