专利名称：含有去甲加兰他敏化合物作为活性成分的用于预防和治疗脱发症的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗脱发症的包含去甲加兰他敏化合物为活性成分的药物组合物、化妆品组合物和保健食品。2.相关领域的讨论最近几十年，进行了很多治疗毛发脱落(脱发)的研究。然而，仍不确切地知道脱发的原因。目前已知的脱发原因包括与毛发周期控制相关的真皮乳头的生长抑制或功能异常(Elliott 等人，Differences in hairfollicle dermal papilla volume are due to extracellular matrix volume andcell number :implications for the control of hair follicle size and androgenresponses. J Invest Dermatol. 1990，Vol. 113，第873到877 页)、雄性激素作用的毛发周期的异常、头皮血流减少引起的毛发周期异常改变(Kaufman KD. Androgens and alopecia. Mol Cell Endocrinol. 2002，Vol. 198，第 89 至Ij 95 页)、抗癌药(Botchkarev VA. Molecular mechanisms ofchemotherapy-induced hair loss.J Investig Dermatol Symp Proc. 2003，Vol. 8，第 72 到 75 页)、精神性应激、物理刺激、环境污染等(BotchkarevVTV. Stress and the hair follicle-Exploring the connections. Am J Pathol. 2003，Vol. 162，第 709 到 712 页)。美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的米诺地尔(minoxidil)和非那雄胺(finasteride)是已知的促进毛发生长的药物。米诺地尔起初是作为治疗高血压的血管扩张剂而开发的，但因为其被报道引起多毛症副作用而被开发用作生发药。米诺地尔生发作用的作用机制尚未完全确定，但是，由于血管扩张引起的营养供应增加、钾通道打开和真皮乳头细胞的凋亡抑制已被认为引起毛发生长(Han等人， Effect of minoXodil on proliferation and apoptosis in dermal papilla cellsof human hair follicle. J Dermatol Sci. 2004，Vol. 34，第 91 到 98 页)。另外，因其抑制在雄性激素代谢中发挥作用的5α_还原酶的酶的活性，而被默克(Merck)开发用作治疗前列腺病态的治疗剂的非那雄胺，却被开发作为生发药，这是因其被报道促进毛发生长 (Kaufman 等人，Finasteride，aType 2 5alpha_reductase inhibitor，in the treatment of men withandrogenetic alopecia. Expert Opin Investig Drugs. 1999，Vol. 8，第 403 到415页)。多个研究机构已进行了很多研究，以发现与毛发生长和脱发机制相关的很多调节因子。尤其是，据报道，毛发生长受到各种因子及其受体的信号传导所控制，其与毛发循环相关，包括生长阶段(即，毛发生长初期)、过渡阶段(即，毛发生长中期)和休止阶段(即，毛发生长终期)。例如，生长因子，例如EGF和EGFR(Botchkarev等人，Molecular controlof epithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling. J. Investig Dermatol Symp Proc. 2003，Vol. 8，第 46 到 55 页)，VEGF 和 VEGFR(Ozeki 等人，In vivo promoted growth of mice hair follicles by thecontrolled releaseof growth factors. Biomaterials.2003, Vol. 24,,第 2387 到 2394 页)，HGF/SF 和 c-MET (Botchkarev 等人，Molecular control ofepithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling. J InvestigDermatol Symp Proc. 2003, Vol. 8, M 46 ^lJ 55 页)，FGF 方矣禾口 FGFR(JangJH. Stimulation of human hair growth by the recombinant human KGF-2. Biotechnol. Lett. 2005，Vol. 27，，第 749 到 752 页)，IGF 和 IGF_IR(Kamiya 等人，Hair follicle elongation in organ culture of skin from newborn andadult mice. Dermatol Sci. 1998, Vol. 17，第 54 到 60 页)和 TGF-β 和 TGF-β R(Hibino 等人，Role of TGF-2in the human hair cycle. J. Dermatol. Sci. 2004，Vol. 35，，第 9 至Ij 18 页)被 艮道为影响在真皮乳头控制之下的毛发周期。另外，也发现Wnt通路和Bmp信号转导对隆突区的毛囊干细胞的增殖或分化是至关重要的(Moore等人，Stem cells and their niches. Science. 2006，Vol. 311，，第 1880 到 1885 页)。毛发的生长通过复杂的机制发生，包括多种基因、生长因子及其受体和全身激素的作用。特别是由上皮细胞构成的毛发基质细胞和由间质细胞构成的真皮乳头细胞在毛囊中毛发的形成和生长中发挥关键作用。Jahoda等人(Jahoda等人，Induction of hair growth by implantation ofcultured dermal papilla cells. Nature. 1984,Vol. 311,,第 560到562页)报道，当从大鼠鼻毛毛囊中除去真皮乳头细胞时，毛发的生长暂时中止，且随后随着细胞从真皮根鞘移入以重新形成真皮乳头细胞而再次继续。另外，据报道，当毛囊下部至多1/3被除去时，随着真皮乳头细胞自真皮根鞘形成并且毛发基质细胞自上皮根鞘形成，毛发的生长再次继续，但是，当毛囊下部的至少1/3被除去时，毛发的生长没有继续。然而，当毛囊下部至少1/3被除去，并将分离的真皮乳头细胞移植到除去的部分时，毛发的生长继续。从这些事实可见，真皮乳头细胞在毛发的生长中发挥非常重要的作用。石蒜禾斗(Amaryllidaceae)的臼本文殊兰(Crinum asiaticum var. japonicum) (下文中称为“C.asiaticum”)广泛生长于韩国和日本，包括各种菲啶生物碱、三萜烯醇禾口类黄酮(Min 等人，Cytotoxic alkaloids an da f lavan from the bulbs of Crinum asiaticum var. j aponicum. ChemPharm Bull (Tokyo). 2001, Vol. 49(9)，第 1217 到 1219 页)。一般来说，已知生物碱表现出多种药理学作用，例如抗病毒作用(Gabrielsen等人， Antiviral (RNA) activity of selected Amaryllidaceae isoquinolineconstituents and synthesis of related substances.J Nat Prod. 1992, Vol. 55 (11), 第 1569 至Ij 1581 页)、抗症疾作用(Likhitwitayawuid 等人，Cytotoxicand antimalarial alkaloids from the bulbs of Crinum amabile. J Nat Prod.1993, Vol.56(8), 第 1331 到 1338 页)、细胞毒作用(Abdel-Halim 等人，New crinine-type alkaloids with inhibitory effect on induction of induciblenitric oxide synthase from Crinum yemense. J Nat Prod. 2004，Vol. 67(7)，第 1119 到 1124 页)和抗炎作用(Samud 等人，Anti-inflammatory activityof Crinum asiaticum plant and its effect on bradykinin-inducedcontractions on isolated uterus. Immunopharmacology.1999, Vol. 43 (2-3)，第311到316页)。此外，进行了 C. asiaticum对毛发生长的作用的研究， 提交了与C. asiaticum对毛发生长的作用相关的题目为“A topicalcomposition for preventing baldness and promoting hair growth" (No. 10-2008-27742, 2008年3月沈日提交)的专利申请。
因此，发明人筛选了 C.asiaticum中表现出毛发生长作用的组分，使用作为 C. asiaticum的一种组分的去甲加兰他敏化合物，进行了预防和治疗脱发症的持续研究，并发现去甲加兰他敏化合物在大鼠中对鼻毛毛囊的生长和对在毛发生中发挥重要作用的真皮乳头细胞的增殖显示出作用。据此，基于这些发现完成了本发明。发明详细说明技术课题本发明涉及提供有效用于预防和治疗脱发症的药物组合物、化妆品组合物和保健技术解决方法一方面，用于预防和治疗脱发症的药物组合物可包括由下式I所表示的去甲加兰他敏化合物为活性成分。另一方面，用于预防和治疗脱发症的化妆品组合物可包含由下式I所表示的去甲加兰他敏化合物为活性成分。仍另一方面，用于预防和治疗脱发症的保健食品可包含由下式I所表示的去甲加兰他敏化合物为活性成分。式I
权利要求
1.用于预防和治疗脱发症的药物组合物，所述药物组合物包含由下式I所表示的去甲加兰他敏化合物作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脱发症是休止期脱发、斑形脱发、生长期脱发、损伤性脱发、瘢痕性脱发或非瘢痕性脱发。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物包含的含量基于所述药物组合物的总重量为0. 1至50重量％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是皮肤外用制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述去甲加兰他敏化合物以每天0.0001至 100mg/kg的剂量施用。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述皮肤外用制剂是乳霜、凝胶、贴片、喷雾剂、软膏、硬膏、洗剂、搽剂、糊剂或泥敷制剂。
7.用于预防和治疗脱发症的化妆品组合物，所述化妆品组合物包含权利要求1中所限定的式I的去甲加兰他敏化合物作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的化妆品组合物，其中所述化妆品组合物为如下制剂生发油、 护发素、固发精华、毛发洗剂、毛发滋养洗液、洗发香波、染发液、煽油膏、发乳、毛发营养霜、 毛发滋润霜、毛发按摩霜、发蜡、毛发气雾剂、护发用品、毛发滋养用品、洗发皂、毛发清洁泡沫、发油、毛发干燥制剂，毛发护理制剂、染发剂、毛发卷曲剂、毛发漂白剂、发胶、毛发釉、美发用品、粘发剂、毛发保湿剂、毛发摩丝或喷发定型剂。
9.用于预防和治疗脱发症的保健食品，所述保健食品包含权利要求1中限定的式I的去甲加兰他敏化合物作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的保健食品，其中所述保健食品为粉末、颗粒、片剂、胶囊或饮料。
全文摘要
提供包含去甲加兰他敏化合物为活性成分的用于预防和治疗脱发症的药物组合物、化妆品组合物和保健食品。因为去甲加兰他敏化合物对真皮乳头生长和增殖有作用，所以去甲加兰他敏化合物可用于在预防和治疗脱发症中有用的药物组合物、化妆品组合物和保健食品。
文档编号A61Q7/00GK102573848SQ200980158922
公开日2012年7月11日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年4月24日
发明者姜希炅, 姜正一, 柳银淑, 金基镐, 金尚哲, 金荣熙, 金荣镐 申请人:忠南大学校产学协力团, 济州大学校产学协力团