专利名称：2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及二种制备2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法。
2)由1，2，3-三氟苯为起始原料来制备(Chinese J.Chem.，17(1)，1999，69.)。 该反应采用丁基锂，而丁基锂制备较困难，危险性较大，且反应需要在无水、无氧和低温条件下进行，对反应设备要求也较高，很难普遍采用，及扩大至工业化生产。
本发明的方法中可以包括二种合成方法，分别为1、以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过氨基的重氮化后，再腈基化得2，3，4-三氟苯腈，2，3，4-三氟苯腈通过酸性水解制得2，3，4-三氟苯甲酸。
上述的合成方法可以用下式表示 2、也可以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过氨基的重氮化后再溴化得到1-溴-2，3，4-三氟苯，再与金属镁任制得格氏(Grignard)试剂，再与二氧化碳反应后经酸化水解合成2，3，4-三氟苯甲酸。
上述发明的合成方法反应式可表示为 本发明的主要反应步骤如下发明方法11)2，3，4-三氟苯腈的合成以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过重氮化反应生成重氮盐后，与腈化试剂反应生成2，3，4-三氟苯腈，可通过精馏得含量大于98％的2，3，4-三氟苯腈。
重氮化反应中2，3，4-三氟苯胺与亚硝酸试剂的反应摩尔比为1∶0.8～3，在-10～60℃下反应0.1～3小时。推荐摩尔比为1∶1～2，推荐反应温度为0～20℃、保温时间为0.1～1小时。重氮反应中所用的酸主要有冰醋酸、浓硫酸、盐酸、氢溴酸或硝酸等，所用的亚硝酸试剂主要有亚硝酸钠、亚硝酸或亚硝酸酯，其中酯基包括丁基、乙基、戊基和异戊基等在内的C1-6的烷基。
上述重氮化反应后生成的重氮盐，再与腈化试剂反应生成2，3，4-三氟苯腈，以2，3，4-三氟苯胺计算，2，3，4-三氟苯胺与腈化试剂的摩尔比为1∶1～10，推荐摩尔比为1∶3～6。反应温度为20～80℃，推荐为40～60℃。其中腈化试剂有NaCN、KCN或CuCN等，且腈化试剂可以单独使用也可以混合用。
2)2，3，4-三氟苯腈水解制备2，3，4-三氟苯甲酸把2，3，4-三氟苯腈与强酸混合加热反应后，萃取、浓缩得到目标产物2，3，4-三氟苯甲酸。其中所用的强酸为盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸等。原料2，3，4-三氟苯腈与强酸的摩尔比为1∶1～20，推荐摩尔比为1∶3～7。反应温度为60～回流，推荐反应温度为回流，反应中延长反应时间有利于反应的转化。发明方法21)2，3，4-三氟溴苯的合成以2，3，4-三氟苯胺通过重氮化反应生成的重氮盐，再与溴化试剂反应后得到2，3，4-三氟溴苯，通过水汽蒸馏或/和再进行减压精馏得到含量＞90％无色液体——2，3，4-三氟溴苯。
上述的重氮盐与溴化试剂的摩尔比为1∶1～15，推荐为1∶1～4。反应温度为20～120℃，推荐反应温度为40～80℃。反应时间为1～20小时。其中溴化试剂有液溴、氢溴酸、溴化亚铜、溴化钾、溴化铜或溴化钠等。上述溴化试剂可以单独使用也可以混合用。
2)2，3，4-三氟苯甲酸的合成在有机溶剂中，2，3，4-三氟溴苯与金属镁反应制成Grignard试剂，，然后通入经CO2气体反应，再酸化水解反应，反应液萃取得粗品，碱溶酸析后得到＞98％的产物2，3，4-三氟苯甲酸。
反应中原料2，3，4-三氟溴苯与金属镁的摩尔比是1∶0.9～5，推荐摩尔比为1∶1～2。Grignard反应的滴加温度在10～60℃，滴加后保温反应温度为20～80℃。保温反应时间为0.2～5小时。
制备格氏试剂中所用的有机溶剂可以是乙醚、煤油、苯、四氢呋喃或甲苯等，或者是它们的混合溶剂。在本发明中推荐使用甲苯-THF混合溶剂，其配比以甲苯∶THF为1∶0.1～10(v/v)为佳。
通入CO2的反应温度为-30～50℃，通气时间为1-40小时。CO2以经干燥、无氧、无醇的CO2为好。
在酸水解时的反应温度为-10～60℃。其中酸为盐酸、氢溴酸或硫酸等无机酸。
产品2，3，4-三氟苯甲酸可以用醇水体系重结晶，醇水的体积比为1∶0.2～1.0。其中醇的种类主要有甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。本发明中上述二种合成2，3，4-三氟苯甲酸方法的有显著优点起始原料易得，价格便宜，反应操作过程简单，易于工业化。
发明1、用2，3，4-三氟苯胺进行重氮反应，操作简洁、工业化操作比较成熟，虽然腈化试剂具有剧毒性的不足，但是腈化试剂比较便宜，，而且由于其在工业上的使用也已比较成熟，所以本发明中使用腈化试剂，来简化反应操作，提高收率。
发明2、用2，3，4-三氟苯胺进行重氮反应后溴化制备2，3，4-三氟溴苯，是一种比较理想的工业化生产2，3，4-三氟溴苯的方法。而后制备格氏试剂与二氧化碳反应生成酸能够得到较好的收率。
本发明中的二种合成2，3，4-三氟苯甲酸的方法，相比较通常的合成方法，优点是提高了收率，简化了操作，使用了在工业上可行的方法(譬如重氮化反应)，或则通过试验，证明可以工业化的试剂或方法(譬如腈化试剂、Grignard反应等)，所以，本发明的合成方法是一种适合于工业化生产的方法。
实施例11、2，3，4-三氟苯甲腈的合成将14.7克2，3，4-三氟苯胺、38ml水和47ml冰乙酸放入250ml反应瓶中，冷却下加入15ml浓硫酸，在0～10℃下，加入7.6克NaNO2溶于26ml水的溶液，保温15min。
另取一1L三口瓶，加入80ml水，再加入108克NaHCO3，11.6克CuCN和17.6克NaCN，再加入甲苯80ml，将所制得的重氮盐溶液逐渐滴入，加热至45～55℃反应2～3小时，冷却，分离出有机层，用水、10％NaOH各洗一次，然后干燥、浓缩得18.7克，粗产物纯度93％(GC)，减压蒸馏得10.3克纯度为98％的无色液体。
理论产量15.7克，实际产量10.1克，实际收率64.3％。
IRν(cm-1)3322，2976，2100，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.13(m，1H)，7.37(m，1H)ppm19F NMR(TFA)δ55.0，57.9，85.7ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)157(M+)C7H2F3N 计算值C53.52，H1.28157.10 实测值C53.28，H1.012、2，3，4-三氟苯甲腈水解制备2，3，4-三氟苯甲酸250ml三颈瓶中加入7.9克苯腈、110mL浓硫酸和110ml水的混合液，加热至回流，回流反应4～6小时，冷却，用1，2-二氯乙烷萃取两次，再用水洗一次，NaOH水溶液提取，盐酸酸化，再用1，2-二氯乙烷萃取，干燥，减压浓缩得3.9克白色固体，含量＞98％，测熔点为132-134℃。
理论产量8.8克，实际产量3.9克，实际收率44.3％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.04(m，1H)，7.52(m，1H)，11.42(s，1H)ppm19F NMR(TFA)δ55.0，57.9，85.7ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)176(M+)
C7H3F3O2计算值C47.75，H1.72176.10 实测值C47.63，H1.58实施例21、2，3，4-三氟苯甲腈的合成将14.7克2，3，4-三氟苯胺、38ml水和47ml冰乙酸加入到250ml锥形瓶中，冷却下缓慢滴加15ml浓硫酸，加后冷至0-5℃，加入7.6克NaNO2溶于26ml水的溶液，保温15～30min。
在250ml锥形瓶中加入80ml水、108克NaHCO3、11.6克CuCN和80ml甲苯，加热至50～60℃反应3～5小时，冷却，分出有机层，用水、NaOH水溶液、水各洗一次，干燥、浓缩，减压蒸馏得9.0克无色液体，含量＞98％的。
理论产量15.7克，实际产量9.0克，实际收率57.3％。
IRν(cm-1)3322，2976，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.13(m，1H)，7.37(m，1H)ppm19F NMR(TFA)δ-11.0(s，CF3)ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)157(M+)C7H2F3N 计算值C53.52，H1.28157.10 实测值C53.28，H1.012、2，3，4-三氟苯甲腈水解制备2，3，4-三氟苯甲酸500ml三颈瓶中加入8.7克苯甲腈，搅拌下滴入300ml浓盐酸和110ml水的混合液，反应6～7小时，冷却，用1，2-二氯乙烷萃取两次，萃取液再用水洗一次，NaOH水溶液提取，36％HCl酸化，1，2-二氯乙烷萃取，干燥，减压浓缩得4.5克白色固体，含量＞98％。
测熔点为131.5-134℃。
理论产量9.7克，实际产量4.5克，实际收率46.4％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1750，1502，1169，1126
1H NMR(CDCl3)δ7.04(m，1H)，7.52(m，1H)，11.42(s，1H)ppm19F NMR(TFA)δ54.0，56.4，85.5ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)176(M+)C7H3F3O2计算值C47.75，H1.72176.10 实测值C47.93，H1.88实施例31、2，3，4-三氟溴苯的合成1L三口瓶中加入冰醋酸220克，水160克，冷却下缓慢地加入128克浓硫酸，控制内温低于50℃。滴液漏斗中加入67克2，3，4-三氟苯胺，开始滴加，保持内温低于50℃，加毕，将体系冷至-1～4℃。
将32克亚硝酸钠溶解于51克水中，滴入反应瓶中，控制内温在-5～10℃。滴加完毕，保温30分钟待用。
另取一个1L三口瓶，加入124克50％氢溴酸，加入102克溴化亚铜，升温至55～65℃，滴加上述制备的重氮盐溶液，反应温度控制在65～80℃之间。
加料完毕，在70～80℃保温至无氮气放出。将反应冷却至20～30℃，然后过滤反应液，滤饼用约20克水洗，收集液相，装入500ml三口瓶中，加入20克水，搅拌加热，接上分水器，开始水汽蒸馏，收集分水器中下层油相，干燥后进行减压精馏，得43.6克无色液体，含量＞90％。
理论产量94.9克，实际产量43.6克，收率45.9％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1650，1502，1169，1126，16701H NMR(CDCl3)δ6.81(m，1H)，7.03(m，1H)ppm19F NMR(TFA)δ33.0，45.2，55.9ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)212(M+)C6H2BrF3计算值C34.16，H0.96210.98实测值C34.30，H0.202、2，3，4-三氟苯甲酸的合成
250毫升三颈瓶配置温度计、磁力搅拌器和滴液漏斗，加入6.0克镁屑、37毫升四氢呋喃和几粒碘，滴液漏斗中加入40.0克2，3，4-三氟溴苯和61毫升甲苯，控制釜内温度为10～25℃，滴入2，3，4-三氟溴苯溶液，釜内温度缓慢升高表示反应开始。若不反应则加热，待反应开始再缓慢滴入其余2，3，4-三氟溴苯的甲苯溶液。加毕后，在40～50℃保温30分钟。
调节釜内温度为-12～10℃，通入经干燥、除氧的二氧化碳至不吸收。
调节釜内温度为25～35℃，搅拌下加入242克25％硫酸，后用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，2.6％NaOH水溶液提取三次，水层用乙酸乙酯提取一次，然后用24毫升25％硫酸酸化，得淡黄色固体22.7克，含量＞98％。
理论产量37克，实际产量22.7克，得率61.4％。
IRν(cm-1)3322(N-H)，2976，1750，1502，1169，11261H NMR(CDCl3)δ7.04(m，1H)，7.52(m，1H)，11.42(s，1H)ppm19F NMR(TFA)δ55.0，57.5，85.8ppmMS(70eV)，m/e(relative intensity)176(M+)C7H3F3O2计算值C7.75，H1.72176.10 实测值C47.93，H1.88
权利要求
1.一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是由下述方法合成，其特征是以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过氨基的重氮化，腈基化后得2，3，4-三氟苯腈，再经酸性水解制得2，3，4-三氟苯甲酸；或者2，3，4-三氟苯胺通过氨基的重氮化后再溴化得到1-溴-2，3，4-三氟苯，再与金属镁制得格氏试剂，与二氧化碳反应后经酸化水解制得2，3，4-三氟苯甲酸；即通过下述(1)、(2)和(3)，或者(1)、(4)和(5)分别制备(1)、在酸存在下和-10～60℃下，2，3，4-三氟苯胺与亚硝酸试剂的反应摩尔比为1∶0.8～3时反应0.1～3小时，所述的酸是冰醋酸、浓硫酸、盐酸、氢溴酸或硝酸，所用的亚硝酸试剂是亚硝酸钠、亚硝酸、亚硝酸烷基酯，其中烷基是C1-6烷基；(2)、上述2，3，4-三氟苯胺经重氮化后的产物与腈化试剂反应后的产物与腈化试剂反应得2，3，4-三氟苯腈，以2，3，4-三氟苯胺计算，2，3，4-三氟苯胺与腈化试剂的摩尔比为1∶1～10，反应温度为20～80℃，其中腈化试剂是NaCN、KCN或CuCN，腈化试剂可以单独使用也可以混合用；(3)、在60℃～回流温度下，2，3，4-三氟苯腈与强酸加热反应后制备得2，3，4-三氟苯甲酸，2，3，4-三氟苯腈与强酸的摩尔比为1∶1～20，所述的强酸为盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸；(4)、上述2，3，4-三氟苯胺与亚硝酸试剂通过重氮化反应生成的重氮盐与溴化试剂反应后得到，所述的重氮盐与溴化试剂的摩尔比为1∶1～15时，在反应温度为20～120℃反应1～20小时得到2，3，4-三氟溴苯，其中溴化试剂是液溴、氢溴酸、溴化亚铜、溴化钾、溴化铜或溴化钠，上述溴化试剂可以单独使用也可以混合用；(5)、在有机溶剂中，，3，4-三氟溴苯与金属镁的摩尔比是1∶0.9～5时，在10～80℃反应时间为0.2～5小时，然后在-30～50℃下通入CO2气体1-40小时反应，再用无机酸水解得到2，3，4-三氟苯甲酸，酸水解的反应温度为-10～60℃；
2.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反应(1)中2，3，4-三氟苯胺与亚硝酸试剂的反应摩尔比为1∶1～2，反应温度为0～20℃、反应时间为0.1～1小时；
3.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反应(2)中以2，3，4-三氟苯胺计算，2，3，4-三氟苯胺与腈化试剂的摩尔比为1∶3～6，反应温度为40～60℃。
4.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反应(4)中，反应产物通过水汽蒸馏或/和减压精馏。
5.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反应(4)中，所述的重氮盐与溴化试剂的摩尔比为1∶1～4，反应温度为40～80℃。
6.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是反应(5)中，CO2气体是经干燥、无氧、无醇的CO2气体。
7.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是2，3，4-三氟苯甲酸用醇水体系重结晶，醇水的体积比为1∶0.2～1.0，其中醇是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
8.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是(5)中2，3，4-三氟溴苯与金属镁的摩尔比是1∶1～2。
9.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征是(5)中格氏反应中所用的有机溶剂是乙醚、煤油、苯、四氢呋喃或甲苯，或者是它们的混合溶剂。
10.如权利要求1所述的一种2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法，其特征(5)的反应产物再酸化、反应液经萃取、碱溶酸析的纯化。
全文摘要
本发明涉及二种制备2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法。系以2,3,4－三氟苯胺为原料,通过氨基的重氮化,腈基化后得2,3,4－三氟苯腈,再经酸性水解制得2,3,4－三氟苯甲酸;或者2,3,4－三氟苯胺通过氨基的重氮化后再溴化得到1－溴－2,3,4－三氟苯,再与金属镁制得格氏试剂,与二氧化碳反应后经酸化水解合成2,3,4－三氟苯甲酸。本方法起始原料易得,价格便宜,反应操作简单,易于工业化。
文档编号C07C51/00GK1358708SQ0114263
公开日2002年7月17日 申请日期2001年12月13日 优先权日2001年12月13日
发明者姜标, 周健, 李欢 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 中国科学院有机合成工程研究中心, 上海中科合臣股份有限公司