专利名称：卤化羟基二苯基化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及下式(1)的卤化羟基二苯基化合物的制备以及这些化合物作为保护有机物质不受微生物侵害的杀菌剂的用途 其中R1和R2彼此独立地是F、Cl或Br；R3和R4彼此独立地是氢或C1-C4烷基；m是1至3；并且n是1或2。
WO99/10310公开了一种制备2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚(triclosan)的四步工艺，是通过将卤代苯化合物酰化(第一步)，使用卤代苯酚化合物在乌尔曼(Ullmann)类似反应中将酰化的化合物醚化(第二步)，将此醚化的化合物拜尔-维利格(Baeyer-Villiger)氧化(第三步)并且随后水解。
然而，此工艺的产率属于中等，具体说在第二反应步骤(乌尔曼缩合)中的产率＜50％。
意想不到地发现，对第二步来说，如果使用在邻位上没有另外取代基的卤代苯酚化合物作为乌尔曼缩合的起始化合物，则可以达到明显高的产率。
因此，本发明涉及一种制备式(1)的卤化羟基二苯基化合物的四步方法，在式(1)化合物的2′-和6′位上没有另外的取代基，其中第一步将卤代苯化合物酰化，第二步使用在邻位上没有另外取代基的卤代苯酚化合物将此酰化的化合物醚化，第三步将此醚化的化合物氧化并且第四步将此氧化的化合物水解，其中第二步反应是在K2CO3和任何需要的铜催化剂存在下完成的，其中根据以下反应路径，以式(6)的苯酚化合物计，K2CO3的使用浓度为0.5-3mol 在以上路径中，R1，R2，R3，R4，m和n如式(1)所定义。
在第一反应步骤(酰化反应)中，制备式(5)的化合物。通常来说，此反应在路易斯酸、如卤化铝、特别是氯化铝的存在下完成。在此情形中，以式(5)的卤化化合物计，使用1-3、优选1.2 5-2摩尔量的路易斯酸。可以用于此反应的酰化试剂是酰卤，特别是酰氯。
C1-C4烷基优选是直链或支链的烷基基团，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。
优选，路易斯酸和酰化试剂以等摩尔量使用。反应在常用于弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应的溶剂中完成，如硝基苯，二氯苯，二氯甲烷或二氯乙烷。此反应步骤的反应时间是次要的并且可以在很宽的范围内变化，例如，从1至18小时。
在第二反应步骤中，制备式(7)的化合物。式(6)的卤代苯酚化合物的游离OH基团的醚化在K2CO3的碱性介质中并且在任何铜催化剂例如金属铜、氧化亚铜和氧化铜、卤化铜和乙酸铜或者CuCO3x Cu(OH)2以及惰性有机溶剂如甲苯或二甲苯异构体混合物的存在下完成。然而，反应也可以在极性溶剂如DMF或DMSO的存在下完成。
此反应步骤的反应时间通常来说是1至24小时，优选2至10小时；反应温度为80至250℃，优选100至170℃。
以所用的每mole苯酚化合物计，碱(K2CO3)的使用浓度优选为0.8-2mol，并且非常具体地说是0.9-1.1mol。
式(6)的苯酚化合物优选以确定的过量来使用。
在第三反应步骤(氧化)中，制备式(8)的化合物。
式(7)的酰基化合物氧化成式(8)的化合物(拜尔-维利格氧化)可以使用各种氧化剂来完成。适宜的氧化剂是例如-在催化量的高氯酸存在下的稀的过乙酸和乙酸酐混合物；-存在于水中的间氯过苯甲酸(MCPBA)；-二过氧癸二酸(DPDDA)；-稀的过乙酸和乙酸酐和硫酸的混合物；-过苯甲酸(PBA)-硼酸钠和三氟乙酸的混合物；-甲酸、过氧化氢、乙酸酐、五氧化二磷和乙酸的混合物；-乙酸、过氧化氢、乙酸酐和五氧化二磷的混合物；-过氧化氢/硫酸/乙酸的混合物；-K2S2O8、硫酸和1∶1水/甲醇混合物的混合物；-乙酸和单过氧马来酸钾盐的混合物；-三氯甲烷(tricholomethylene)、单过氧马来酸钾盐和硫酸氢钠的混合物；-马来酸酐、乙酸酐、过氧化氢和三氯甲烷的混合物；-马来酸酐、尿素-过氧化氢加合物和乙酸的混合物；-单过氧邻苯二甲酸镁；-乙酸酐、硫酸和H2O2的混合物；-二氯乙酸和H2O2的混合物。
优选使用间氯过苯甲酸(MCPBA)或过氧化氢/硫酸/乙酸的混合物来用于氧化。
如果需要，可以另外向氧化剂中添加商业上可得到的湿润剂。反应时间是一个宽的范围并且可以是约0.5至约15小时，优选1至8小时。反应温度可以是-20至约100℃，优选0至约85℃。
随后水解以获得所需的式(1)的卤代羟基二苯基醚在酸性或碱性介质中定量地进行。
本发明的方法优选涉及式(1)的卤代羟基二苯基化合物，其中R1和R2是Cl。
式(1)的特别优选的化合物具有式(9) 并且特别是式(10) 本发明制备的卤化羟基二苯基化合物是不溶于水的，但可溶于稀的氢氧化钠和氢氧化钾溶液并且事实上可溶于所有有机溶剂。由于这种溶解性要求，它们的防制微生物、特别是细菌以及作为保护有机物质和制品不受微生物侵蚀的实用性是非常广泛的。由此它们可以以稀释或未稀释的形式应用，例如，与湿润剂或分散剂一起使用，如以皂或合成洗涤剂溶液的形式用于消毒和清洁人的皮肤和手、硬制品的表面和在牙用卫生组合物中使用。
以下实施例非限制性地对本发明作举例说明。制备实施例实施例1制备2，5-二氯乙酰苯(第一反应步骤)反应路径
将147g(1.0mol)对-二氯苯在带有滴液漏斗、搅拌器和回流冷凝器的装置中于60℃下完全熔融。将120g(0.9mol)无水AlCl3加到此熔体中。然后，使用约1小时的过程中，在60℃下向此易搅拌的悬浮液中滴加39.3g(0.5mol)乙酰氯，缓慢得到澄清溶液。在加热至110℃之后，将混合物在此温度下搅拌7小时。待冷却至室温后，通过谨慎滗析到200ml水和200g冰的混合物上，将棕色的反应物水解。在水解期间，通过外部冷却将混合物的温度保持在30-40℃之间。待相分离后，用400ml水洗涤有机相并且待新的相分离后，进行分馏处理。抛弃含水相。
产率66g的2，5-二氯乙酰苯(70％理论值，以乙酰氯计)实施例2制备1-(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯基乙酮(第二反应步骤)反应路径 开始引入164.4g K2CO3(1.03mol)、0.86g氧化铜和600g二甲苯异构体混合物，并且边搅拌边引入132.5g 4-氯苯酚和189.1g2，5-二氯乙酰苯。将此灰色悬浮液在144℃下回流加热并且在水分分离器中蒸馏出8g水。在145℃下停留2.5h后，将反应物冷却至80℃，加入500g水并且将混合物搅拌15min。然后在分液漏斗中等待相分离。分离掉低层含水相(670g)。通过HPLC方式测定剩余的有机相(脱盐反应物；921g)的转化率。产率257.0g式(102)的化合物(理论值的91.3％)。实施例3使用碱性碳酸铜作为催化剂制备1-(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯基)乙酮(第二反应骤)
此过程如实施例2所描述，不同之处是使用碱性碳酸铜(CuCO3xCu(OH)2)代替氧化铜(II)。
产率为260.7g式(102)的化合物(理论值的92.6％)。实施例4制备5-氯-2-(4-氯苯氧基)苯酚(第三和第四反应步骤)反应路径 使用湿润剂将14g式(102)的乙酰基化合物悬浮于20℃下100ml的去离子水中。分散入29g 70％ 3-氯过苯甲酸(MCPBA)并且将混合物搅拌加热。从52℃起形成树脂/水相；将混合物加热至约80℃并且在此温度下保持7小时。
用0.5g亚硫酸氢钠来破坏多余的过氧化物。通过加50ml二甲苯异构体混合物和9g 10N NaOH获得两个澄清相。分离掉pH为约12的水相；用水洗涤含有式(103)化合物的溶剂相直至中性为止。
为水解酯，将二甲苯相用24g 10％ NaOH处理并且回流(约95℃)搅拌5小时。然后，分离掉二甲苯相并且使用4g 34％盐酸在25℃下将淡棕色的水相调节至约pH3。在此过程中，产品以沙状、呈淡棕色的形式沉淀，在过滤之后，可以在吸滤器上彻底用水洗涤。干燥后，得到5g熔点为73-74℃的式(104)的粗产品。
从石油醚80/100中重结晶后，获得熔点为74-74.5℃的无色晶体状纯物质。实施例5制备5-氯-2-(4-氯苯氧基)苯酚(第三和第四反应步骤)a)制备拜尔-维利格反应物(＝BV试剂)开始时引入300g无水乙酸，计量加入102g 96％硫酸(内温＜30℃)。
计量加入106.2g 50％过氧化氢溶液，内温保持在＜20℃。
然后在20℃下搅拌另一小时。b)制备拜尔-维利格反应初始混合物(＝BV初始混合物)开始时冷却下引入450g无水乙酸，计量加入440g 96％硫酸(内部温度＜30℃)，在内部温度为20℃下引入281.1g结晶状2-乙酰基-4，4′-二氯苯基醚。c)拜尔-维利格反应在4小时中将BV试剂计量引入BV初始混合物中(内部温度30℃)。
然后将反应在40℃的内部温度下保持2小时并且在50℃的内部温度下保持0.5小时。d)后处理后处理按照常规方法完成。
以1，2-PG的30％溶液形式获得623g 2-OH-4，4′-DCDPE。相当于187g 100％浓度的2-OH-4，4′-DCDPE(理论值的73％)。
权利要求
1.一种制备式(1)的卤化羟基二苯基化合物的方法，其中在所说的卤化羟基二苯基化合物的2′-和6′位上没有另外的取代基， 通过将卤代苯化合物酰化(第一步)，用在邻位上没有另外取代基的卤代苯酚化合物将此酰化的化合物醚化(第二步)，将此醚化的化合物氧化(第三步)并且将此氧化的化合物水解(第四步)，其中第二步反应在K2CO3和任何合意的铜催化剂的存在下进行，按照以下反应路径，以式(6)所用的苯酚化合物计，K2CO3的使用浓度为0.5-3mol 其中R1和R2彼此独立地是F、Cl或Br；R3和R4彼此独立地是氢或C1-C4烷基；m是1至3；并且n是1或2。
2.根据权利要求1的方法，其中酰化反应(第一步)在路易斯酸的存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中使用酰卤、优选乙酰氯用于酰化反应。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中以所用的苯酚化合物计使用0.8-2mol浓度的碱(K2CO3)。
5.权利要求4的方法，其中碱的使用浓度以所用的苯酚化合物计为0.9-1.1mol。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中氧化反应(第三反应步骤)在过羧酸的存在下进行。
7.权利要求6的方法，其中氧化反应在MCPBA(间氯过苯甲酸)或过乙酸的存在下进行。
8.根据权利要求1-5任一项的方法，其中氧化反应(第三步骤)在过氧化氢/硫酸/乙酸的混合物的存在下进行。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其涉及式(1)化合物的制备，其中R1和R2是Cl。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其涉及式(9)化合物的制备
11.根据权利要求1-9任一项的方法，其涉及式(10)化合物的制备
12.权利要求1-11任一项的方法制备的化合物作为保护有机物质不受微生物侵害的杀菌剂的用途。
全文摘要
本发明描述了制备式(1)卤化羟基二苯基化合物的方法，通过将卤代苯化合物酰化(第一步)，用在邻位上没有另外取代基的卤代苯酚化合物将此酰化的化合物醚化(第二步)，将此醚化的化合物氧化(第三步)并且在第四步中将此氧化的化合物水解，其中第二步反应是在K
文档编号C07C45/46GK1427811SQ01809001
公开日2003年7月2日 申请日期2001年4月26日 优先权日2000年5月4日
发明者A·迪特奥多洛, W·赫茨尔, D·雷内尔, R·青克 申请人:西巴特殊化学品控股有限公司