专利名称：1－(1，2－双取代哌啶基〕－4－取代哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明可改进汽车平头型驾驶室的结构(碰撞)安全性。
《商用车驾驶室乘员保护》(ECE R29)对于商用车驾驶室结构安全性能的检测方面规定了一整套的试验方法和检测标准。
正面撞击试验的试验方法简单来说就是用一个钢制摆锤悬挂在一支架上，将待试车辆按规定的方法固定，将摆锤拉起到产生试验要求的撞击能量所需高度并释放，在重力作用下自由摆落，撞击驾驶室前部，模拟驾驶室在遭遇正面撞车时所受冲击。
表1 ECE R29法规对撞击能量的规定。
目前，公知的改进驾驶室结构安全性的方法和思路是在乘员区前设置变形吸能区。本发明要解决的技术问题是在乘员区前无变形吸能区(平头车)的情况下，提高平头车驾驶室的安全性。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案和思路是将变形吸能区由传统的乘员舱前面改由乘员舱下面的乘员舱悬置和车架来承担。包括以下三方面的措施1.坚固的乘员舱，承担次要的碰撞能量吸收作用。确保乘员的生存空间。
2.增加驾驶室悬置的吸能功能。使其除了减振和连接功能外，还要和车架一起承担主要的碰撞能量吸收作用。
3.保险杠和车架前端突出驾驶室前表面，保险杠和车架前端之间有吸能结构，以保证驾驶室下面的车架结构在受到正面撞击时保持相对完整和稳定。
总之，一方面确保驾驶室具有足够的生存空间，另一方面确保驾驶室悬置和车架吸能结构能吸收足够的碰撞能量，使约束系统能充分发挥作用，控制乘员的伤害指标，使驾驶室具有良好的乘员保护性能。
权利要求
1.下式化合物 其N-氧化物、药用加成盐或立体异构体，其中n 为1；m 为1；p 为1；＝Q为＝O或＝NR3；X 为共价键或式-O-、-S-、-NR3-的二价基；R1为Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选被羟基、C1-4烷氧基、氧基或式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧基取代基取代；R2为Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；L 为下式的基团 式中 各q各自独立地为2、3或4；各r为0、1、2、3或4；各Y1各自独立地为共价键、-O-或NR3；Y2为共价键、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；各-A＝B-独立地为式-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-的二价基；各R4各自独立地为氢、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；各R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或下式的基团-Alk-R11(b-1)或-Alk-Z-R12(b-2)；其中 Alk为C1-6烷二基；Z为式-O-、-S-或-NR3-的二价基；R11为苯基、被1个或2个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；呋喃基；被1或2个选自C1-6烷基或羟基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；噻吩基；被1或2个选自卤素或C1-6烷基的取代基取代的噻吩基；噁唑基；被1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1或2个C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基；或被1或2个C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12为C1-6烷基或被羟基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Ar1为苯基；被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1-4烷基、卤素C1-4烷基、氰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基或卤素C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2为萘基；苯基；被1、2或3个各自独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基和一-或二-(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代的苯基；和Het1为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤素、C1-4烷基或一-、二-或三(卤素)甲基的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中L为(a-4)或(a-5)的基团。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为被2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键和＝Q为＝O。
4.根据权利要求1至3项中任一项的化合物，其中R1为苯甲基；R2为被2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；X为共价键；及＝Q为＝O。
5.根据权利要求4的化合物，其中化合物具有反式构型。
6.根据权利要求4的化合物，其中化合物具有顺式构型。
7.根据权利要求1的化合物，其中化合物为1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶。
8.一种组合物，含有药学上可接受的载体，和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7中任一项的化合物。
9.权利要求1至7中任一项的化合物在制备药物中的用途。
10.一种制备如权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)于反应惰性溶剂中，于适当还原剂存在下，及任选地在适当络合物形成剂存在下，将式(III)中间体，其中L和p如权利要求1所定义，与式(II)中间体进行还原N-烷基化作用 其中R1、R2、X、Q、n和m如权利要求1所定义；b)于反应惰性溶剂中和在适当碱存在下，将式(IV)中间体，其中R2、X和Q如权利要求1所定义，W1为选自卤素和磺酰氧基的离去基，与式(V)中间体反应 其中R1、L、n、m和p如权利要求1所定义；c)在反应惰性溶剂中，于适当还原剂存在下，及任选地在适当络合物形成剂存在下，将式(VII)哌嗪衍生物，其中p如权利要求1所定义，P1为保护基，与式(II)中间体进行还原N-烷基化而生成式(I-c)化合物； 式中R1、R2、X、Q、n和m如权利要求1所定义；d)于反应惰性溶剂中和在适当碱存在下，将式(VII)哌嗪衍生物，其中p如权利要求1所定义，P1为保护基，与式(VIII)中间体进行还原N-烷基化而生成式(XI)中间体； 其中R1、n和m如权利要求1所定义；然后使其与式(IV)中间体反应而生成式(I-c)化合物； 其中W1为选自卤素和磺酰氧基的离去基，X、Q和R2如权利要求1所定义；e)使用已知的去保护技术将式(I-c)化合物去保护而生成式(I-b)化合物； f)于反应惰性溶剂中和在适当碱存在下，将式(I-b)化合物与式(VI)中间体反应而生成式(I-a)化合物； 其中L′与权利要求1定义的L相同，但不为氢，W2为选自卤素和磺酰氧基的离去基团；及，如果需要，则将式(I)化合物根据已知的变换反应互相转化，进一步地，如果需要，通过用酸处理，将式(I)化合物转化成具治疗活性的无毒酸加成盐，或通过用碱处理，将式(I)化合物转化成具治疗活性的无毒碱加成盐，或相反地，用碱处理，将酸加成盐形式转化成游离碱，或用酸处理，将碱加成盐形式转化成游离酸；及，如果需要，制备其立体异构体形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本发明涉及式(1)化合物(见式1)，其N－氧化物、药用加成盐和立体异构体，作为物质－P拮抗剂；其制法、含有它们的组合物及其作为药剂的用途。其中n为0、1或2；m为1或2，条件是如果m为2，则n为1；p为1或2；＝Q为＝O或＝NR
文档编号C07D413/06GK1438220SQ0215742
公开日2003年8月27日 申请日期1996年10月25日 优先权日1995年10月30日
发明者F·E·詹森斯, F·M·索门, D·L·N·G·舒尔勒劳克斯, J·E·勒纳尔茨, Y·E·M·范罗斯布罗克 申请人:詹森药业有限公司