专利名称：制备3,5－二羟基－6－庚烯酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及化学式(1)所示(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的制备方法，该化合物可用作药物中间体，并且可用来制备胆固醇还原剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)等(JP-A-1-279866、EP304063A或美国专利5011930)。
发明背景在制备化学式(1)所示烷基(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸酯(其中R是C1-4烷基)的方法中，下面的外消旋光学拆分法(a)-(c)和不对称合成法(d)-(f)是已知的。
(a)借助高效液相色谱(HPLC)柱(如Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的CHIRALCEL OF)进行外消旋光学拆分，分离光学异构体的制备方法(例如，国际专利公开95/23125，美国专利5939552)。
(b)利用酶进行的外消旋光学拆分法(例如JP-A-2001-352996)。
(c)该方法是水解外消旋体，用拆分剂如光学活性α-甲基苯甲胺进行光学拆分，然后酯化(例如JP-A-5-148237，美国专利5284953)。
(d)用化学式(4)所示手性合成纤维进行制备的方法(例如JP-A-8-127585)。
(e)选择还原化学式(5)所示烷基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯(其中R的定义同上)的方法，所用化合物可通过不对称醛醇缩合反应获得(例如JP-A-8-92217)。化学式(5)所示化合物可通过不对称合成获得(例如国际专利公开03/042180)。
(f)用生化技术选择还原化学式(5)所示光学活性化合物或化学式(6)所示烷基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉]-3，5-二羰基-6-庚烯酸酯(其中R的定义同上)(例如国际专利公开02/063028)。
对用上述方法(a)或(b)制备的化学式(1)所示外消旋体化合物进行重结晶，很容易除去其差向异构体(化学式(2)和(3)所示化合物的1∶1混合物)，由此可以得到高纯度的化学式(1)所示化合物，而无需在光学拆分后分离差向异构体。但是，这种拆分外消旋体的技术存在一个很大的问题，它的对映体(烷基(3S，5R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸酯)浪费了。利用方法(c)，两种类型的差向异构体可以与对映体一起在拆分非对映异构体的步骤中同时除去，因而不需要对外消旋体进行纯化。但是，此方法基本上也是拆分外消旋体的方法，所以存在与方法(a)和(b)相同的缺陷。
上述方法(c)-(f)是利用化学式(5)或(7)所示光学活性化合物的制备方法，但无论是化学反应方法还是生化还原方法，都不完全是选择反应，因而不可避免地含有少量差向异构体。为保证用作药物中间体所要求的质量，有必要除去这种差向异构体，但与外消旋体不同，化学式(1)所示光学活性物质是极难用重结晶法纯化的化合物。通过将其加入对甲苯磺酸酯等进行纯化的方法也尝试过，但都没有达到目的，原因是内酯化反应倾向于在纯化操作中进行。
但是，非对称合成法和手性合成纤维法均能得到高光学纯度的化学式(5)或(7)所示光学活性化合物，其中对映体没有浪费。因此，如果能够建立起工业生产方法，经济效应将是关键。所以希望建立纯化化学式(1)所示化合物的有效方法。
发明概述本发明人研究了化学式(1)所示光学活性物质与它的差向异构体的分离，结果发现有可能利用色谱处理法分离它们，此方法用硅胶作为填充材料，所述硅胶宜具有某些特定的物理性质，而且宜用己烷/异丙醇的混合物作为洗提剂。
此外，本发明人已经发现，在上述方法中用模拟移动床系统进行光谱处理，有可能大幅度减少溶剂的用量，溶剂过多曾经是传统色谱处理中的一个问题；也有可能重复使用从色谱处理中回收的洗提剂，所以该方法在工业应用中具有优势。
本发明基于这一发现，并提供了以下方法1.制备化学式(1)所示化合物的方法 它包括用硅胶作填充材料，对含有化学式(1)所示(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的溶液进行液相色谱处理，分离其中包含的差向异构体。
2.按第1项所述方法，其特征在于在色谱处理方法中，用包含己烷/异丙醇的混合溶剂作洗提剂。
3.按第2项所述方法，其特征在于所述混合溶剂中己烷/异丙醇的体积比为99/1-50/50。
4.按第1-3项中任何一项所述方法，其特征在于作为填充材料的硅胶的平均粒径为0.1μm-10mm，平均孔径为1nm-100μm。
5.按第1-4项中任何一项所述方法，其特征在于色谱处理采用模拟移动床设备。
6.按第5项所述方法，其特征在于将洗提剂中的任意一个组分加到萃取物和色谱处理过程中回收的残留物的馏出物中，以便将馏出物的组成比调整到洗提剂在使用前的组成比，重复使用经过这样调整的馏出物。
7.按第1-6项中任何一项所述方法，其特征在于化学式(1)所示化合物中的R是乙基。
附图的简要说明
图1是真实移动床(TMB)的示意图。I-IV区定义如下I区位于洗提剂流动通道与萃取物流动通道之间
II区位于萃取物流动通道与进料流动通道之间III区位于进料流动通道与残留物流动通道之间IV区位于残留物流动通道与洗提剂流动通道之间图2是模拟移动床(SMB)的概念图。
图3是实施本发明方法的装置的一种实施方式所采用的4区模拟移动床(SMB)的示意图。
本发明的最佳实施方式在本发明中，要进行分离和纯化的目标物是化学式(1)所示(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)，它含有化学式(2)所示(3S，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R的定义同上)和化学式(3)所示(3R，5R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R的定义同上)中的一种或两种。
举例来说，烷基R可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。其中，烷基宜含有1个或2个碳原子，尤其宜为乙基。
化学式(1)、(2)和(3)所示化合物的含量比不受特别限制。但是，化学式(1)所示化合物的比例越高，分离效率越高，因而能得到高纯度化合物。
化学式(2)和(3)所示化合物互为对映异构体，它们的色谱性质相同，这两种化合物的比例可以是1∶1或其他比例。
此外，对化学式(1)所示化合物的光学纯度没有特别限制，但从生产本发明目标之一的药物中间体的角度来看，光学纯度宜至少为95％e.e.。
在本发明的色谱处理中，可以用普通的单柱批处理系统(见实施例2)和可进行连续分离的模拟移动床方法(见实施例3至6)中的任何一个完成目的。但是，在实施本发明过程时，更宜采用模拟移动床方法。举例来说，模拟移动床方法在工业上用于从二甲苯混合物中分离纯对二甲苯(JP-B-42-15681等)，下面简要介绍以下其思路。
通过分析图1所示真实移动床方法(TMB)，就很容易理解模拟移动床(SMB)方法的思路。真实移动床方法(TMB)用于逆流吸附分离处理，真实移动床由4个区构成，其中固体和液体逆向流动。有两个进料通道，要分离的溶液(进料)和洗提剂由此连续进入。纯产物连续从(萃取物和残留物的)两个出口通道回收。从IV区出来的液体回到(循环到)I区，从I区出来的固体回到(循环到)IV区。例如，对于双组分混合物(A+B)，其中组分A保留时间较短，设定操作条件(各区的流速)时，使组分A向上移动，组分B向下移动。组分A和组分B可分别以纯产物的形式从残留物出口和萃取物出口回收。但是，在这种真实移动床方法(TMB)中，实际操作非常困难，因为需要使固体吸附剂循环。
现在，可以根据真实移动床(TMB)来考虑模拟移动床(SMB)。在模拟移动床(SMB)中，串连几个固定柱，适当移动进料点和回收点(图2)，使得两个组分实际发生逆流。相应地，每个流动通道中的进料、洗提剂、萃取物或残留物以恒定时间间隔沿溶液流动方向在每个柱(或每几个柱)中移动。具体方法将在后面给出的实施例中介绍。
在本发明的色谱处理方法中，可利用作为填充材料的硅胶的分离特性。硅胶不贵，并且容易得到质量稳定的产品，这是特别有利的。在本发明中，如果使用硅胶以外的填充材料，如氧化铝，则化学式(1)所示化合物就容易发生内酯化，这是不利的。此外，如果采用硅酸盐、硅藻土等，它们可能含有金属或有机物质这样的杂质，这也是不利的，特别是当本发明化合物用作药品材料时。至于硅胶，可以采用粉状硅胶，但宜采用球形硅胶。硅胶的平均粒度宜为0.1μm-10mm，特别宜为1-300μm，更宜为5-100μm。硅胶的平均孔径宜为1nm-100μm，尤其宜为5nm-5μm。这里，平均粒径、中位直径或众数直径通过光散射/激光衍射方法获得，平均微孔直径通过气体吸附法或汞孔隙测定法获得。
至于色谱洗提剂，举例来说，可以采用烃/醇的混合溶剂，特别优选己烷/异丙醇的混合物。但是，洗提剂没有受到特别限制，只要它不对填充材料的稳定性造成负面影响。如果采用己烷/异丙醇的混合溶剂，己烷/异丙醇的体积比通常为99/1-50/50，宜为98/2-70/30，更宜为96/4-85/15。可以加入第三种溶剂，但对于色谱处理方法，特别是模拟移动床方法，组合物宜尽可能简单，以便于回收和重复使用溶剂。
可以从回收的洗提剂(模拟移动床方法中的残留物和萃取物)中蒸馏出溶剂并重复使用。举例来说，可用气相色谱法分析溶剂的组成，然后加入洗提剂的任意一种组分，将洗提剂调整到预定组成，调整后的混合溶剂可立即用于柱分离(见实施例6)。上述溶剂的蒸馏可采用蒸发仪或冷凝器。一般用薄膜型冷凝器比较合适。
在本发明的色谱处理中，柱温宜设定为10-50℃之间的某一个恒定温度(例如实施例1中的40℃)，宜在20-45℃之间。进行色谱处理的其他条件，如洗提剂与含异构体混合物的溶液的供料比、残留物和萃取物卸料口的流速、转换柱的时间、柱压等，可利用本领域技术人员熟知的色谱技术进行适当设定，这样它们就适合诸如填充材料、洗提剂、产量等条件。
实施例现在结合实施例对本发明进行详细叙述，但应当理解，本发明不受这种具体实施例的任何限制。
在以下实施例中采用化学式(1)所示化合物，其中R是乙基，此化合物记作(3R，5S)DOLE(1)；化学式(2)所示化合物记作(3S，5S)DOLE(2)；化学式(3)所示化合物记作(3R，5R)DOLE(3)。
实施例1用高效液相色谱(HPLC)分析用的市售硅胶柱分离(3S，5S)DOLE(2)和(3R，5S)DOLE(1)的1∶1混合物。所用条件如下柱YMC Pack Si1 S-5(YMC公司生产，直径4.6mm，长250mm，填充材料平均颗粒直径为5μm、平均孔径为12nm的硅胶)洗提剂己烷/异丙醇＝20/1温度40℃流速1.0mL/min检测UV(254nm)保留时间(3S，5S)DOLE(2)11.4min(3R，5S)DOLE(1)13.7min实施例2用YMC-Pack SIL作为市售硅胶柱，用HPLC进行批量系统分离。条件如下柱YMC Pack Sil(YMC公司生产，直径2cm，长25cm，填充材料平均颗粒直径为10μm、平均孔径为12nm的硅胶)洗提剂己烷/异丙醇＝95/5
温度40℃流速8.0mL/min用于分离的样品是1.01g(3R，5S)DOLE(1)，它含有3％(质量)(3S，5S)DOLE(2)。将此样品溶解在组成与洗提剂相同的溶剂中，将其浓度调节到3％w/v，注射2mL经过调节的样品，收集保留时间在9.42min-10.54min之间的部分(含(3S，5S)DOLE(2))和保留时间在11.03min-13.03min的部分((3R，5S)DOLE(1))。此操作重复17次，然后蒸馏除去各溶剂，得到892mg(3R，5S)DOLE(1)(产率89％，经HPLC分析法检测没有差向异构体)和29.0mg(3S，5S)DOLE(2)(产率2.8％，HPLC相对面积百分数为96.5％)。HPLC分析条件同实施例1。
(3R，5S)DOLE(1)1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.01-1.05(2H，m，C9+C10)，1.27-1.35(3H，m，C9+C10+C4)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz，Et)，1.43-1.55(1H，m，C4)，2.36-2.45(3H，m，C8+C2)，3.17(1H，d，J＝1.7Hz，0H)，3.64(1H，d，J＝2.7Hz，0H)，4.08-4.23(1H，m，C3)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz，Et)，4.38-4.43(1H，m，C5)，5.58(1H，dd，J＝6.2，16.1Hz，C6)，6.64(1H，dd，J＝1.3，16.1Hz，C7)，7.12-7.23(4H，m，Ar)，7.29-7.36(2H，m，Ar)，7.58(1H，ddd，J＝2.1，6.3，8.5Hz，C17)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz，C18)。
(3S，5S)DOLE(2)1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.03(2H，dd，J＝2.8，8.0Hz，C9+C10)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz，Et)，1.27-1.36(2H，m，C9+C10)，1.37-1.44(1H，m，C4)，1.62-1.71(1H，m，C4)，2.33-2.49(3H，m，C2+C8)，2.95(1H，d，J＝5.5Hz，3-0H)，3.47(1H，brs，5-OH)，3.97-4.08(1H，m，C3)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz，Et)，4.39-4.49(1H，m，C5)，5.66(1H，dd，J＝5.5，16.2Hz，C6)，6.70(1H，dd，J＝1.4，16.0Hz，C7)，7.13-7.33(6H，m，Ar)，7.58(1H，ddd，J＝3.0，5.2，8.3Hz，C17)，7.95(1H，d，J＝8.5Hz，C18)。
实施例3将含有3％(质量)(3S，5S)DOLE(2)的(3R，5S)DOLE(1)溶解在己烷/异丙醇(体积比为20/1)混合液中，制备浓度为30g/L的液体原料(进料)。
如图3所示，串连8个所示分离柱，它们的内径为3cm，长10cm，市售硅胶(YMC-SIL-120-S15/30(平均粒径15/30μm，平均孔径12nm))填充在模拟移动床型分馏装置LICOSEP-LABA中(Novasep公司生产)。用这种装置结构开始进行分馏，进料在位置7加入，洗提剂在位置3加入，萃取物在位置5回收，残留物在位置1回收。用己烷/异丙醇混合液体(体积比20/1)作为洗提剂时，操作温度设定为35℃，进料设定为30g/L。操作过程中的循环流速为98.6mL/min，进料流速为4.14mL/min，残留物流速为13.56mL/min，萃取物流速为12.84mL/min，洗提剂流速为22.26ml/min，转换时间为2.68min。从萃取物中可获得HPLC纯度为99.98％的(3R，5S)DOLE(1)(指在实施例1所用分析条件下)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为96.83％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为3.17％)的混合物。因此，对(3R，5S)DOLE(1)基本上可定量分离。
实施例4在实施例3中，如果在操作中将循环流速变为132.12mL/min，进料流速变为5.55mL/min，残留物流速变为18.17mL/min，萃取物流速变为17.21mL/min，洗提剂流速变为29.83mL/min，转换时间变为2.00min，则从萃取物中可得到纯度为99.96％的(3R，5S)DOLE(1)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为88.14％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为11.86％)的混合物。
实施例5采用跟实施例3相同的模拟移动床装置。将混合液体中己烷/异丙醇的体积比变为20/3，原料液体(进料)的浓度也变为45g/L。
操作过程中的循环流速为132.00mL/min，进料流速为5.66mL/min，残留物流速为21.79mL/min，萃取物流速为18.58mL/min，洗提剂流速为34.71ml/min，转换时间为0.83min。从萃取物中可获得HPLC纯度为99.66％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.26％)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为38.36％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为60.38％)的混合物。
实施例6采用跟实施例3相同的模拟移动床装置。将混合液体中己烷/异丙醇的体积比调整到20/3，原料液体(进料)的浓度也变为45g/L。
操作过程中的循环流速为132.00mL/min，进料流速为5.66mL/min，残留物流速为20.79mL/min，萃取物流速为19.58mL/min，洗提剂流速为34.71ml/min，转换时间为0.83min。从萃取物中可获得HPLC纯度为99.31％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.35％)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为68.99％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为30.79％)的混合物。
然后用薄膜冷凝器分别浓缩在上述操作约进行40次后得到的萃取物和残留物，将各浓缩物聚到一起，回收约9.87L。蒸馏物的组成比用气相色谱分析，加入2154mL己烷，使己烷/异丙醇的组成比为20/3。此外，加入5L新制备的己烷/异丙醇混合液体(20/3)，得到总量约为17L的洗提剂。
用此液体制备45g/L液体原料，然后用跟实施例3一样的模拟移动床装置再次进行分离。
操作过程中的循环流速为132.00mL/min，进料流速为5.66mL/min，残留物流速为20.79mL/min，萃取物流速为19.58mL/min，洗提剂流速为34.71ml/min，转换时间为0.83min。从萃取物中可获得HPLC纯度为99.22％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.21％)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为30.51％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为68.50％)的混合物。
类似操作再重复两次。
在第二次操作中，从萃取物中可获得HPLC纯度为99.12％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.41％)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为34.07％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为65.83％)的混合物。
在第三次操作中，从萃取物中可获得HPLC纯度为99.33％的(3R，5S)DOLE(1)((3S，5S)DOLE(2)0.45％)。另一方面，从残留物中可得到(3S，5S)DOLE(2)(HPLC纯度为28.12％)和(3R，5S)DOLE(1)(HPLC纯度为71.78％)的混合物。
前述实施例证实所需产物甚至可用回收的溶剂分离，色谱法很明显是具有工业优势的方法。
工业应用根据本发明，有可能获得一种新型方法，用于有效分离(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯差向异构体，用作药物中间体，并用特定色谱法处理其差向异构体。根据本发明方法，所需产物产率高，不会像传统光学拆分法那样浪费对映体，其经济效应很可观；此外，用于色谱处理的洗提剂可以回收再利用。因此，本发明提供了优异的工业生产方法。
权利要求
1.制备化学式(1)所示化合物的方法 它包括用硅胶作填充材料，对含有化学式(1)所示(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸烷基酯(其中R是C1-4烷基)的溶液进行液相色谱处理，分离其中包含的差向异构体。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于在色谱处理方法中，用包含己烷/异丙醇的混合溶剂作洗提剂。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于所述混合溶剂中己烷/异丙醇的体积比为99/1-50/50。
4.如权利要求1-3中任何一项所述方法，其特征在于作为填充材料的硅胶的平均粒径为0.1μm-10mm，平均孔径为1nm-100μm。
5.如权利要求1-4中任何一项所述方法，其特征在于色谱处理采用模拟移动床设备。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于将洗提剂中的任意一个组分加到萃取物和色谱处理过程中回收的残留物的馏出物中，以便将馏出物的组成比调整到洗提剂在使用前的组成比，重复使用经过这样调整的馏出物。
7.如权利要求1-6中任何一项所述方法，其特征在于化学式(1)所示化合物中的R是乙基。
全文摘要
制备化学式(1)所示(3R，5S)－7－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－基]－3，5－二羟基－6－庚烯酸烷基酯(其中R是C
文档编号C07D215/14GK1681790SQ0382233
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月20日
发明者吉村雄治, 安川真巳, 森清修二, 松本浩郎, 高田泰孝, 安达伦明 申请人:日产化学工业株式会社