专利名称：芳基脲基衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作离子化GluR5受体的选择性和非竞争性拮抗剂的新芳基脲基苯甲酸衍生物。
本发明的芳基脲基衍生物因其生物活性而被视为可用于治疗对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答的疾病。
本发明还提供了本发明化学化合物的应用以及包括所述化学化合物的药物组合物和治疗对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答的疾病或障碍或病症的方法。
背景技术：
哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的兴奋性神经传递主要由对离子化(ionotropic)和代谢向性(metabotropic)受体起作用的氨基酸L-谷氨酸介导。已经将对这种氨基酸有应答的离子化受体分成N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸(KA)受体。此外，分子生物学研究已经确立这些受体由可以装配成功能性通道的亚单位组成且已经鉴定了许多这类亚单位。
已经确立的这种方式为AMPA受体由称作GluR1-GluR4的4种蛋白质亚单位装配，而KA受体由称作GluR5-GluR7、KA-1和KA-2的亚单位装配。
GluR5受体和对其起作用的物质因其在不同哺乳动物组织中的分布已经引起了特别的关注。
WO 94/22807中描述了用作钾通道开启物的脲和酰胺衍生物。
WO 97/45400、WO 97/45111、WO 98/47879和WO 00/24707中描述了含有酸性基团的二苯脲衍生物及其作为氯通道阻滞剂的应用。
WO 02/039987中描述了二苯脲衍生物作为治疗疟疾的疟疾阴离子通道阻滞剂的应用。
WO 02/064128中描述了二苯脲衍生物在调节天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9与α-1的关联用于治疗特征在于过度或不充分的细胞死亡的疾病的应用。
WO 02/070467中描述了用作胞内蛋白降解途经抑制剂的二苯脲衍生物。
然而，始终未描述二苯脲衍生物作为离子化GluR5受体调节剂的应用。
发明概述本发明的一个目的是提供用作离子化GluR5受体的选择性和非竞争性拮抗剂的新化合物。
通过提供由通式I表示的新芳基脲基苯甲酸衍生物、任意其对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的加成盐而满足了这一目的 其中AC表示选自下列的酸性基团-SO2OH；-SO2NH2；通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1、2或3；通式-(CX)OH的基团，其中，X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或X与R′一起形成杂环；和如下结构的杂环 或 且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且AR表示芳族单-、双-或多环碳环或杂环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明化学化合物或其药物上可接受的加成盐的药物组合物。
本发明在另一个方面中涉及本发明化学化合物或其药物上可接受的加成盐在制备药物组合物/药物中的应用。
本发明在最后一个方面中提供了治疗、预防或缓解活动物体、包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病或障碍或病症对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答，该方法包括给予有此需要的所述动物体治疗有效量的本发明化学化合物或其药物上可接受的加成盐的步骤。
本领域技术人员从下面的详细描述和实施例中可以明显地得出本发明的其它目的。
发明详述本发明在第一个方面中提供了由通式I表示的芳基脲基衍生物、任意其对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的加成盐
其中AC表示选自下列的酸性基团-SO2OH；-SO2NH2；通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1、2或3；通式-(CX)OH的基团，其中，X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或X与R′一起形成杂环；和如下结构的杂环 或 且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且AR表示芳族单-、双-或多环碳环或杂环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
在优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物由通式Ia表示
其中R′、R1、R2、AC和AR如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物由通式I或Ia表示，其中AR表示芳族单-、双-或多环碳环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
在更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物由通式II表示 其中R′表示氢或烷基；R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
在更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为通式II的化合物，其中R′表示氢；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基或环烷基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在甚至更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为通式IIa的化合物 其中R′表示氢或烷基；且R1表示氢、卤素、烷基或环烷基；且R2表示卤素、烷基或环烷基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-5-甲基-苯磺酸；4-氯-5-甲基-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酸；4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酸；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯磺酸；或
4-氯-5-甲基-2-(3-萘-2-基-脲基)-苯磺酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
在第三个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为由通式III表示的化合物 其中n为0、1或2；X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环，该杂环可以特别为吡唑、异噁唑或pyridazole环；且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环，该杂环可以特别为吡唑、异噁唑或pyridazole环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
在第四个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为由通式IV表示的化合物
其中n为0、1或2；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
在更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为由通式IV表示的化合物，其中n为0、1或2；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基或环烷基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在甚至更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为通式IVa的化合物
其中n为0或1；且R1表示氢、卤素、烷基或环烷基；R2表示卤素、烷基或环烷基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为4-氯-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-(3-联苯-2-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；2-(3-联苯-4-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；2-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-(3-萘-2-基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-(3-联苯-3-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸；
4-氯-2-[3-(2-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸；或{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯基}-乙酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
在第五个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为通式V的苯基氨基甲酰基吲唑衍生物 其中R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
在更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物为通式V的化合物，其中R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基或环烷基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基和卤代烷基。
在甚至更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式Va的化合物
其中R1表示氢、卤素、烷基或环烷基；R2表示卤素、烷基或环烷基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环或高级同系物；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为6-氯-3-羟基-吲唑-1-甲酸萘-2-基酰胺；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
在第六个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式I或Ia的化合物，其中AC表示如下结构的杂环 或 且R′表示氢或烷基；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且AR表示芳族单-、双-或多环碳环或杂环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
在第七个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式VI的化合物 其中AC表示如下结构的杂环 或 R′表示氢或烷基；R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；R2表示卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环或高级同系物；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-(3-溴-苯基)-脲；1-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-萘-2-基-脲；或1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-萘-2-基-脲；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
在第八个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式VII的化合物 其中AC表示选自下列的酸性基团-SO2OH；-SO2NH2；通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1、2或3；通式-(CX)OH的基团，其中X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或X与R′一起形成杂环，该杂环可以特别为吡唑、异噁唑或pyridazole；和如下结构的杂环 和 R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环，该杂环可以特别为吡唑、异噁唑或pyridazole；R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；R5和R6各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R5和R6一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3。
在更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式VI的化合物，其中AC表示-(CH2)nCOOH，其中n为0、1或2；且R′表示氢或烷基；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢。
在甚至更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式VIIa的化合物 其中AC表示-(CH2)nCOOH，其中n为0、1或2；且R′表示氢或烷基；且R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；R2表示卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且R5和R6各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基和/或卤代烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为4-氯-2-[3-(9-氧代-9H-芴-3-基)-脲基]-苯甲酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
在第九个优选的实施方案中，AR表示表示芳族单-、双-或多环杂环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物取代，其中m为1、2或3；且AC、R′、R1和R2如上述所定义。
在更优选的实施方案中，AR表示选自呋喃基、噻吩基和吡咯基的芳族5-元单环杂环基；或选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的6-元单环杂环基；或选自吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基的芳族双环杂环基；所述的芳族杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基组成的组；且AC、R′、R1和R2如上述所定义。
在甚至更优选的实施方案中，AC表示-SO2OH、-SO2NH2或通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1或2；且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环，该杂环可以特别为吡唑、异噁唑或pyridazole环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢。
在另一个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为通式VIII的化合物 其中AC表示-SO2OH、-SO2NH2或-COOH；
R′表示氢或烷基；R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；R2表示卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且AR表示噻吩基、吡啶基或吲哚基。
在另一个优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为VIIIa的化合物 其中AC表示-SO2OH、-SO2NH2或-COOH；R′表示氢或烷基；R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基；R2表示卤素、烷基、环烷基或卤代烷基；且AR表示2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-吲哚基。
在最优选的实施方案中，本发明的芳基脲基苯甲酸衍生物为4-氯-2-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-5-甲基-苯磺酸；或4-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯磺酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
本文所述实施方案中的两个或多个的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基的定义在本发明上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
在本发明上下文中，烷基表示一价饱和直链或支链烃链。该烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选含有1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，可以特别为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，卤代烷基表示本文所定义的烷基，该烷基被如上述所定义的卤素取代一次或多次。本发明优选的卤代烷基包括三卤代甲基、特别是三氟甲基和三卤代甲基、特别是2，2，2-三氟乙基。
在本发明上下文中，链烯基表示含有一个或多个双键的碳链，包括二烯类、三烯类和多烯类。在优选的实施方案中，本发明的链烯基由2-8个碳原子组成(C2-8-链烯基)，更优选由2-6个碳原子组成(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二烯基或1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛二烯基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明上下文中，炔基表示含有一个或多个三键的碳链，包括二炔类、三炔类和多炔类。在优选的实施方案中，本发明的炔基由2-8个碳原子组成(C2-8-炔基)，更优选由2-6个碳原子组成(C2-6-炔基)，包括至少一个三键。在最优选的实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四炔基。
在本发明上下文中，环烷基表示优选含有3-7个碳原子的环状烷基(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明上下文中，环烷基-烷基表示如上述所定义的环烷基，该环烷基被也如上述所定义的烷基取代。本发明的优选环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明上下文中，烷氧基表示″烷基-O-″基团，其中烷基如上述所定义。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明上下文中，芳族单-、双-或多环碳环基为仅将碳作为环原子的单-、双-或多环碳环基。本发明优选的芳族碳环基包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本发明上下文中，芳族单-、双-或多环杂环基为在环结构上保持一个或多个杂原子的单-、双-或多环化合物。术语″双-和多-杂环基″包括含有一个或多个杂原子的苯并稠合的5-和6-元杂环。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的芳族单环杂环基包括5-和6-元杂环基，包括呋喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2或3-噻吩基；硒苯基，特别是2-或3-硒苯基；吡咯基(吡咯基)，特别是2或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、4或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是2或4-咪唑基；吡唑基，特别是3或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异噁唑-3、4或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基，特别是1，2，3-噁二唑-4或5-基或1，3，4-噁二唑-2-基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4或5-基或1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特别是2、3或4-吡啶基；哒嗪基，特别是3或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2、4或5-嘧啶基；吡嗪基，特别是2或3-吡嗪基；和三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本发明优选的芳族双环杂环基包括中氮茚基，特别是2、5或6-中氮茚基；吲哚基，特别是2、5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2、5或6-异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2、5或6-苯并呋喃基；苯并[b]噻吩基，特别是2、5或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基，特别是2、5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；嘌呤基，特别是2或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2、3、6或7-喹啉基；异喹啉基，特别是3、6或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6或7-噌啉基；二氮杂萘基，特别是6或7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2、6或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基；1，8-萘啶基，特别是1，8-萘啶-2、3、6或7-基；和蝶啶基，特别是2、6或7-蝶啶基。
药物上可接受的盐可以将本发明的芳基脲基衍生物制成适用于给药的任意形式。合适的形式包括本发明化学化合物的药物(即生理上)可接受的盐和前药或前体药物形式。
药物上可接受的盐的实例包括、但不限于无毒性的无机酸和有机酸加成的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、恩波酸盐(embonate)、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐衍生物、苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以通过本领域众所周知和所述的步骤形成这类盐。
本发明芳基脲基衍生物的金属盐包括碱金属盐，诸如含有羧基的本发明化学化合物的钠盐。
立体异构体本发明的芳基脲基衍生物可以以(+)和(-)形式和外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各异构体自身均属于本发明的范围。
可以通过公知的方法和技术将外消旋形式拆分成光学对映体。分离非对映体盐的一种方式通过使用光学活性酸来进行并通过用碱处理释放光学活性胺化合物。用于将外消旋物拆分成光学对映体的另一种方法基于光活性基质的色谱法。例如，由此可以通过对例如d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐进行分级结晶将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光对映体。
还可以通过下列方式拆分本发明的芳基脲基衍生物通过使本发明的化学化合物与诸如来源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸这类的光学活性活化羧酸反应形成非对映体酰胺类；或通过使本发明的化学化合物与光学活性氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯类。
用于拆分光学异构体的其它方法是本领域中公知的。这类方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在《对映体、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″)，John Wiley和Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由光活性原料制备光学活性化合物。
制备方法可以通过常规的化学合成方法、例如制备实施例中所述的那些方法制备本发明的芳基脲基衍生物。用于本申请中所述方法的原料是公知的或易于通过常规方法由商购化学物质制备。
可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术、例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱法等分离本文所述的反应终产物。
生物活性发现本发明的芳基脲基衍生物为离子化谷氨酸受体且特别是离子化GluR5受体的调节剂。在本发明优选的实施方案中，将芳基脲基衍生物用作离子化GluR5受体的选择性非竞争性拮抗剂。
目前认为通过与天冬氨酸和谷氨酸受体相互作用而改善神经传递的化合物可用于治疗各种CNS和PNS障碍和不同原因的障碍，包括慢性或急性疼痛、神经病性疼痛、顽固性疼痛、偏头痛、神经障碍和精神障碍、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、兴奋性氨基酸依赖性精神病、认知障碍、痴呆、老年性痴呆、AIDS诱发的痴呆、与压力相关的精神障碍、中风、广泛和局部缺血性或出血性发作、脑缺氧/脑缺血、因血栓栓塞或出血发作导致的脑梗死或脑缺血、心肌梗死、脑创伤、脑水肿、颅/脑创伤、脊髓创伤、骨髓损害、低血糖、缺氧、低血糖后的神经元损害、张力过低、低氧、产期缺氧、心脏停搏、不同原因的急性或慢性神经变性疾病或障碍和脑缺血、CNS变性疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、自发性和药物诱发的帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、神经系统的急性后期脑损害或慢性疾病、心脏旁路手术和移植后的脑缺陷、产期窒息、因淹溺导致的缺氧、肺部手术和脑创伤、低氧-诱发的神经细胞损害(例如在心脏停搏或旁路手术，或新生期不良应激中)、癫痫、癫痫状态、癫痫发作病、脑血管痉挛、CNS-介导的痉挛、运动障碍、肌痉挛、尿失禁、惊厥、对抗惊厥药有应答的疾病、自身免疫病、呕吐、恶心、肥胖、化学品依赖和成瘾、成瘾和脱瘾症状、药物或酒精诱发的缺陷、药物成瘾、眼损害、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、迟发性运动障碍。
在更优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物用于治疗认知障碍和神经变性疾病、运动障碍、抑郁症、AD、ADHD、精神病和相关认知缺陷、药物诱发的精神病、药物脱瘾症状、中风、疼痛、特别是慢性或急性疼痛、神经病性疼痛、顽固性疼痛或偏头痛(migraine)和偏头性头痛(migraine headaches)、癫痫和视网膜病。
在特别优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物用于治疗疼痛，特别是慢性或急性疼痛、神经病性疼痛和顽固性疼痛、偏头痛、偏头痛。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的芳基脲基衍生物用于治疗癫痫、癫痫状态或癫痫发作病。
药物组合物本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明芳基脲基衍生物的新药物组合物。
尽管可以以原料化学化合物的形式给予用于疗法的本发明芳基脲基衍生物，但是优选用一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用药物助剂将任选生理上可接受盐形式的活性组分引入药物组合物。
本发明在优选的实施方案中提供了药物组合物，它包括本发明的芳基脲基衍生物或其药物上可接受的盐或衍生物与一种或多种药物上可接受的载体和任选其它本领域中公知和使用的治疗和/或预防的组分。载体必须在与制剂中的其它组分相容方面是″可接受的″且对其接受者而言无害。
可以通过任意适合于所需疗法的便利途经给予本发明的药物组合物。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、粉剂或液体形式给药；和非肠道给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。可以由本领域技术人员使用适合于所需制剂的标准方法和常规技术制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适合于使活性组分缓释的组合物。
有关其它配制和给药技术的详细内容可以在最新版《Remington氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(MaackPublishing Co.，Easton，PA)中找到。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度且属于临床医师考虑的范围并随将该剂量滴定至产生所需治疗作用的本发明特定环境下而改变。然而，目前预期的是含有约0.1-约500mg活性组分/单剂量、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg的药物组合物适合于治疗。
可以每天给予一个或几个剂量的活性组分。在某些情况中，可以在低至0.1μg/kg静脉内和1μg/kg口服剂量下得到令人满意的结果。目前将剂量范围的上限考虑为约10mg/kg静脉内和100mg/kg口服。优选范围约0.1μg/kg-约10mg/kg/day静脉内和约1μg/kg-约100mg/kg/天口服。
疗法本发明在另一个方面中提供了诊断、治疗、预防或缓解活动物体、包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病或障碍或病症易对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答，该方法包括给予有此需要的这类活动物体治疗有效量的本发明化学化合物或其药物上可接受的加成盐的步骤。
本发明预期的优选适应症如上所述。
在优选的实施方案中，所述的障碍、疾病或病症为慢性或急性疼痛、神经病性疼痛、顽固性疼痛、偏头痛或偏头性头痛。
在更优选的实施方案中，所述的障碍、疾病或病症为癫痫、癫痫状态或癫痫发作病。
目前预期的是合适的剂量范围为0.1-1000毫克/天、10-500毫克/天且尤其是30-100毫克/天，这通常取决于确切的给药方式、给药剂型、给药针对的适应症、涉及的受试者和涉及的受试者体重且进一步取决于主管临床医师或兽医的选择和经验。
实施例参照下面的实施例进一步解释本发明，但这些实施例不以任何方式来限定如权利要求中所述的本发明范围。
实施例1制备实施例原料2-氨基-4-氯-苯磺酸用100ml水稀释浓硫酸(比重1.84)(13.9ml，250mmol)。在30分钟内加入3-氯-苯胺(31.9g，250mmol)，同时将温度保持在85℃。在添加过程中出现一定量的沉淀。将该混悬液冷却至室温且形成大量沉淀。通过抽吸过滤固体而得到白色结晶固体。在真空中(水泵)将该固体缓慢加热至200℃并安装脱水器。将固体保持在200℃下7小时。从结晶物质中除去水。将该固体冷却且然后溶于稀NaOH水溶液并用盐酸沉淀。得到25g(48％)标题化合物，为白色结晶固体(m.p.＞250℃)。
2-氨基-4-氯-N-羟基-苯甲酰胺通过加热辅助将2-氨基-4-氯-苄腈(5.3g，35mmol)溶于乙醇(180ml)。加入羟胺盐酸盐(4.9g，70mmol)和碳酸氢钠(11.1g，105mmol)的水溶液并将该混合物回流8小时。然后对溶剂减压并将产物悬浮于水(100ml)中，过滤，得到5.6g(86％)白色粉末(m.p.131-133℃)。
3-(2-氨基-4-氯-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮将金属钠(0.92g，40mmol)溶于70ml无水乙醇并加入2-氨基-4-氯-N-羟基-苯甲酰胺(3.71g，20mmol)，然后加入碳酸二乙酯(9.44g，80mmol)。将该混合物回流18小时且然后在真空中减压至干，与0.5M HCl水溶液一起研磨、过滤且然后与甲苯一起研制并过滤至得到3.4g(80％)红褐色固体(m.p.159-161℃)。
各个方法2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-5-甲基-苯磺酸(化合物1a)将2-氨基-4-氯-5-甲基-苯磺酸(665mg，3.0mmol)悬浮于30ml干THF中并加入1-溴-3-异氰酸根合-苯(624mg，3.15mmol)。在加入三乙胺(354mg，3.15mmol)时，该混悬液变澄清且成为溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(150ml)稀释该反应混合物并用稀盐酸水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并在真空中减压至干。使标题化合物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而得到820mg(65％)白色结晶(m.p.275℃；分解)。
6-氯-3-羟基-吲唑-1-甲酸萘-2-基酰胺(化合物1b)将2-氨基-4-氯-苯甲酸(17.16g，100mmol)悬浮于90ml水和20ml浓HCl中。将NaNO2(6.9g，100mmol)溶于15ml水且在0℃下缓慢加入。将该混合物在0℃下搅拌30分钟并加入溶于150ml水的Na2SO3(34.0g，270mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌2小时。加入30ml浓HCl并将该混合物在室温下搅拌过夜且然后在80℃下搅拌2小时。用NaOH水溶液将该溶液处理至pH为5.5并过滤沉淀且与乙醇一起研制而得到13.8g(82％)6-氯-1H-吲唑-3-醇。将6-氯-1H-吲唑-3-醇(700mg，4.15mmol)与1-溴-3-异氰酸根合-苯(990mg，5mmol)一起溶于25ml吡啶并在RT下搅拌4小时。然后用EtOAc(100ml)稀释该混合物并用1M HCl洗涤2x。用Na2SO4干燥有机相并在真空中减压。将残余物溶于1M NaOH并用EtOAc洗涤且然后用HCl沉淀并将沉淀提取入EtOAc、干燥并在真空中减压。然后使产物从EtOAc和庚烷中重结晶而得到1.1g(79％)结晶固体(m.p.223-225℃)。
{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯基}-乙酸(化合物1c)将6-氯羟吲哚(2.5g，14.9mmol)悬浮于50ml 4M NaOH水溶液中并将该混合物回流6小时。将该反应混合物冷却并沉淀产物且通过抽吸过滤出来。将固体溶于水(100ml)并在0℃下用4M HCl水溶液沉淀。然后通过抽吸过滤固体并在真空中干燥至得到2.0g(72％)白色结晶固体。然后将(2-氨基-4-氯-苯基)-乙酸(700mg，3.8mmol)溶于25ml吡啶并滴加1-溴-3-异氰酸根合-苯(811mg，4.1mmol)并将该溶液搅拌90分钟。用150ml乙酸乙酯稀释该反应混合物并用1M HCl水溶液洗涤两次。在真空中减压有机相并使产物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而得到680mg白色结晶固体(47％)(m.p.195-196℃)。
方法A2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯磺酸三乙基铵盐(化合物A1)将2-氨基-4-氯-5-苯磺酸(623mg，3mmol)悬浮于40ml干THF并加入1-溴-3-异氰酸根合-苯(693mg，3.5mmol)。在加入三乙胺(354mg，3.5mmol)时，该混悬液变澄清且成为溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在真空中减压至干。使标题化合物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而得到1060mg(70％)白色结晶(m.p.178-179℃)的标题化合物。
4-氯-5-甲基-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酸三乙基铵盐(化合物A2)按照方法A制备(m.p.182-183℃)。
4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酸三乙基铵盐(化合物A3)按照方法A制备(m.p.174-176℃)。
方法B4-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-5-甲基-苯磺酸(化合物B1)将吲哚-2-甲酸(1.29g，8.0mmol)悬浮于20ml干甲苯中并加入二苯基-磷酰基叠氮化物(azide)(2.64g，9.6mmol)。然后滴加三乙胺(0.816g，8.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该溶液加热至80℃且混悬液立即变澄清。然后加入2-氨基-4-氯-5-甲基-苯磺酸(1.661g，8.0mmol)和三乙胺(0.816g，8.0mmol)。将该混合物在80℃下搅拌3小时且然后用200ml乙酸乙酯稀释该反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后用蒸馏水将有机相提取3次。通过添加HCl使标题化合物从水相中沉淀、过滤并使其从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而得到1.6g(53％)标题化合物，为淡紫色结晶固体(m.p.284-286℃；分解)。
4-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯磺酸(化合物B2)按照方法B制备(m.p.277-279℃；分解)。
方法C
4-氯-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸(化合物C1)将2-氨基-4-氯-苯甲酸(515mg，3.0mmol)悬浮于干THF(5ml)中并加入和苯基异氰酸酯(429mg，3.6mmol)。加入三乙胺(303mg，3.0mmol)并将该混合物搅拌2小时。用75ml乙酸乙酯稀释该混合物并提取入150ml 1M NaOH水溶液且用50ml乙酸乙酯洗涤一次。然后用4M HCl水溶液酸化水相并用2×100ml乙酸乙酯提取产物。干燥有机溶剂(Na2SO4)并在真空中减压且使产物从丙酮/水中重结晶而得到680mg(78％)灰白色结晶(m.p.186-188℃)。
4-氯-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C2)使用方法C制备(m.p.181-183℃)。
2-(3-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基-脲基)-4-氯-苯甲酸(化合物C3)使用方法C制备(m.p.183-185℃)。
4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C4)使用方法C制备(m.p.179-182℃)。
2-(3-联苯-2-基-脲基)-4-氯-苯甲酸(化合物C5)使用方法C制备(m.p.208-209℃)。
2-(3-联苯-4-基-脲基)-4-氯-苯甲酸(化合物C6)使用方法C制备(m.p.193-194℃)。
2-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯甲酸(化合物C7)使用方法C制备(m.p.195-197℃)。
4-氯-2-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C8)
使用方法C制备(m.p.194-195℃)。
4-氯-2-[3-(4-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C9)使用方法C制备(m.p.209-210；分解)。
4-氯-2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C10)使用方法C制备(m.p.205-207℃)。
4-氯-2-[3-(3-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C11)使用方法C制备(m.p.192-193℃)。
4-氯-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C12)使用方法C制备(m.p.194-195℃)。
4-氯-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C13)使用方法C制备(m.p.173-175℃)。
4-氯-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物C14)使用方法C制备(m.p.207-209℃)。
方法D1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物D1)将3-(2-氨基-4-氯-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮(400mg，1.92mmol)溶于20ml干THF并加入3-三氟甲基-苯基-异氰酸酯(450mg，2.40mmol)并将该反应体系搅拌16小时。在真空中对溶剂减压并使产物从乙酸乙酯和庚烷中重结晶而得到480mg(63％)灰白色结晶固体(m.p.246-248；分解)。
1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-(3-溴-苯基)-脲(化合物D2)使用方法D制备(m.p.210-211℃；分解)。
方法E4-氯-2-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酸(化合物E1)将吡啶-2-甲酸(369mg，3mmol)悬浮于15ml干甲苯中并加入二苯基-磷酰基叠氮化物(958mg，3.5mmol)。然后滴加三乙胺(354mg，3.6mmol)并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该溶液加热至80℃且在2小时后在20ml THF中加入2-氨基-4-氯-苯甲酸(463mg，2.7mmol)且再加入三乙胺(0.354g，3.6mmol)。将该混合物在80℃下搅拌1小时且然后在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却并在减压条件下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用庚烷沉淀且通过抽吸过滤。从乙酸乙酯/庚烷中重结晶后产量为640mg(73％)白色结晶固体(m.D.222-224℃)。
4-氯-2-(3-萘-2-基-脲基)-苯甲酸(化合物E2)使用方法E制备(m.p.176-179℃)。
4-氯-2-[3-(9-氧代-9H-芴-3-基)-脲基]-苯甲酸(化合物E3)使用方法E制备(m.p.260-263℃；分解)。
4-氯-2-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物E4)使用方法E制备(m.p 198-201℃)。
4-氯-2-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物E5)使用方法E制备(M.p＞300℃)。
4-氯-5-甲基-2-(3-萘-2-基-脲基)-苯磺酸(化合物E6)使用方法E制备(m.p.＞300℃)。
1-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-萘-2-基-脲(化合物E7)使用方法E制备(m.p.167-169℃；分解)。
1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-萘-2-基-脲(化合物E8)使用方法E制备(m.p.245℃，分解)。
2-(3-联苯-3-基-脲基)-4-氯-苯甲酸(化合物E9)将对-碘-苯甲酸(4.96g，20mmol)、苯基硼酸(2.68g，22mmol)、Na2CO3(6.36g，60mmol)和Pd(OAc)2(44mg)溶于80ml水并加热至50℃下1小时。过滤并用EtOAc洗涤，然后用1M HCl酸化并提取入EtOAc，用Na2SO4干燥、蒸发并从EtOAc和庚烷中重结晶而得到3.9g间-苯基苯甲酸，为白色固体。然后按照方法E制备2-(3-联苯-3-基-脲基)-4-氯-苯甲酸(m.p 181-183℃)。
4-氯-2-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酸(化合物E10)使用方法E制备(m.p.199-200℃)。
方法F4-氯-2-[3-(4-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物F1)在0℃下4-氯-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸(430mg，1.5mmol)悬浮于100ml CH2Cl2中并加入BBr3(1.8ml，在己烷中1.0M，1.8mmol)。将该混合物搅拌过夜并再加入BBr3(0.9ml，在己烷中1.0M，0.9mmol)，随后再搅拌过夜。用水洗涤该混合物并在真空中减压。使标题化合物从丙酮/水中重结晶而得到310mg(73％)白色固体(m.p.212-214℃，分解)。
4-氯-2-[3-(3-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物F2)使用方法F制备(m.p.209-211℃)。
4-氯-2-[3-(2-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸(化合物F3)使用方法F制备(m.p.179-180℃；分解)。
实施例2GluR5和GluR6功能试验本实施例描述使用分别稳定表达GluR5和GluR6受体的人胚胎HEK293细胞进行的基于细胞的试验，在试验中，将对软骨藻酸盐诱导的Cai增加的抑制用作测试物质的谷氨酸拮抗剂活性的测定手段。
胞内游离钙浓度(Cai)调节哺乳动物细胞中的大部分代谢过程。在受体操纵的钙通道(例如谷氨酸受体)的特异性活化后或电压操纵的钙通道去极化和开放后观察到诸如神经元这类可兴奋组织中Cai升高。某些神经递质和神经调节剂通过激活G-蛋白偶联的离子载体或通过经第二信使IP3从胞内储存中释放Cai而增加Cai。
用荧光成像板读出器(FLIPR)通过荧光测定法测定Cai。将螯合钙的荧光染料(四羧酸类)作为乙酰氧基甲酯类加载入细胞且随后被非特异性胞内酯酶释放。将不能透入细胞膜的游离酸维持在细胞内数小时。通过结合钙改变荧光光谱(EXmax、EMmax或两者)且荧光与Cai成正比。
本方法使用荧光染料Fluo-3或Fluo-4作为钙-螯合剂。实际上，如果没有钙，则Fluo-3/Fluo-4不显荧光，但在500nm左右(EXmax＝505nm)激发后，钙-Fluo-3/Fluo-4络合物显示出亮荧光(EXmax＝526nm)。该荧光光谱与荧光蛋白的光谱相似。由于激发和放射在光谱的可见光区内，所以可以使用不带有石英光学镜片(quarts optics)的标准设备。
离子化谷氨酸受体的红藻氨酸亚型由两种高亲合性亚单位-KA1和KA2以及三种低亲合性亚单位-GluR5-7组成。可以通过将孔区中的精氨酸(R)取代成谷氨酰胺(Q)使GluR5受体亚型中的离子通道中透入钙。本文所用的稳定表达的人GluR5受体可透入钙(Q)，这使得它们适合于荧光测定。
细胞培养在37℃下5％在空气中的CO2中的加湿气中聚苯乙烯培养瓶(175Gm2)内使分别表达GluR5、表达GluR6的HEK 293细胞生长在含有10％胎牛血清的DMEM中。在铺板的当天细胞融合率应为80-90％。用10ml PBS冲洗GluR5细胞，然后加入1.5ml胰蛋白酶-EDTA并保留在培养箱内5分钟。在加入10ml生长培养基后，通过用10ml移液管研制15次重新悬浮于细胞。
以0.5-1×106个细胞/ml(100μl/孔)的密度将细胞接种在用0.001％PEI溶液预处理的黑壁、澄清底的96-孔平板上(75μl/孔，≥30分钟)。使铺板的细胞增殖24小时，此后加载染料。
加载Fluo-4-AM向Fluo-4-AM(1mg，分子探针)中加入含有25mg/150μlPluoronic F-127(分子探针)的912μl DMSO。用DMEM将Fluo-4-AM储备溶液(1mM)稀释至2μM Fluo-4-AM的终浓度。
从孔中除去培养基并向各孔中加入50μl的Fluo-4-AM加样溶液。密封平板并在室温下保温60分钟。
钙测定在加载期后，抽吸加载培养基并用100μl不含Na+的林格液(NN10mM HEPES、140mM氯化胆碱、5mM KCl、1mM MgCl2、10mM CaCl2，pH 7.4)将细胞洗涤两次以除去胞外染料。向各孔中加入100μl NN并用FLIPR测定荧光。
将细胞与测试化合物(50μl)一起保温1.5分钟，此后加入软骨藻酸盐(50μl)至对GluR5测定时的终浓度为2μM且对GluR6测定时的终浓度为0.2μM。
用48％乙醇、50％DMSO或100％DMSO制备测试物质的储备溶液。孔中乙醇或DMSO的终浓度不必超过0.1％。在澄清V-底平板中用NN进行稀释。
FLIPR设定值温度25℃预温育在30μl/秒速率下的50μl测试溶液且起始高度为100μl拮抗剂期在35μl/秒速率下的50μl软骨藻酸盐溶液(8μM)且起始高度为150μl读取间隔预温育-10秒×7和3秒×3拮抗剂期-3秒×17和10秒×12在FLIPR托盘的远右和左位上放置其它平板(稀释化合物平板和软骨藻酸盐平板)。将细胞平板置于中部位置。首先通过使用上述设定值启动预温育期。FLIPR会从化合物平板中找到所需量并移入细胞平板。然后FLIPR可以根据上述间隔设定值读取适宜的测定值。
结果将用软骨藻酸盐或测试物质刺激时的荧光对平均基础荧光(在NN中)进行校准。
在有测试物质存在下的软骨藻酸盐的荧光用相对单独的软骨藻酸盐反应进行表示。
在计算IC50前必须获得对软骨藻酸盐刺激25-75％的抑制。
将试验值定为IC50(抑制50％软骨藻酸盐诱导的Cai升高的测试物质浓度(μM))、根据浓度/响应曲线或根据如下公式计算
其中C0是对照试验中软骨藻酸盐刺激的Cai累积，Cx是在有测试化合物存在下软骨藻酸盐刺激的Cai。
将该测定结果列在下面的表1中。
表1功能数据
权利要求
1.通式I表示的芳基脲基衍生物、任意其对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的加成盐 其中AC表示选自下列的酸性基团-SO2OH；-SO2NH2；通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1、2或3；通式-(CX)OH的基团，其中X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或X与R′一起形成杂环；和如下结构的杂环 ，或 ；且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且AR表示芳族单-、双-或多环碳环或杂环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
2.权利要求1所述的芳基脲基衍生物，其中AR表示芳族单-、双-或多环碳环基，该芳族碳环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
3.权利要求2所述的由通式II表示的芳基脲基衍生物 其中R′表示氢或烷基；或R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
4.权利要求3所述的芳基脲基衍生物，其中R′表示氢或烷基；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基或环烷基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
5.权利要求4所述的由通式IIa表示的芳基脲基衍生物 其中R′表示氢或烷基；且R1表示氢、卤素、烷基或环烷基；且R2表示卤素、烷基或环烷基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
6.权利要求5所述的芳基脲基衍生物，其为2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-5-甲基-苯磺酸；4-氯-5-甲基-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酸；4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯磺酸；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯磺酸；或4-氯-5-甲基-2-(3-萘-2-基-脲基)-苯磺酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
7.权利要求2所述的由通式III表示的芳基脲基衍生物 其中n为0、1或2；X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环；且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
8.权利要求7所述的由通式IV表示的芳基脲基衍生物 其中n为0、1或2；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
9.权利要求8所述的芳基脲基苯甲酸衍生物，其中n为0、1或2；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基或环烷基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
10.权利要求9所述的由通式IVa表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 其中n为0或1；且R1表示氢、卤素、烷基或环烷基；且R2表示卤素、烷基或环烷基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
11.权利要求10所述的芳基脲基衍生物，其为4-氯-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-(3-联苯-2-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；2-(3-联苯-4-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；2-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-(3-萘-2-基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-(3-联苯-3-基-脲基)-4-氯-苯甲酸；4-氯-2-[3-(4-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(3-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(2-羟基-苯基)-脲基]-苯甲酸；或{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-4-氯-苯基}-乙酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
12.权利要求7所述的芳基脲基苯甲酸衍生物，为通式V的苯基氨基甲酰基吲唑衍生物 其中R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R3和R4一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基。
13.权利要求12所述的由通式Va表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 其中R1表示氢、卤素、烷基或环烷基；R2表示卤素、烷基或环烷基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环或高级同系物；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
14.权利要求13的芳基脲基苯甲酸衍生物，其为6-氯-3-羟基-吲唑-1-甲酸萘-2-基酰胺；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
15.权利要求1所述的芳基脲基苯甲酸衍生物，其中AC表示如下结构的杂环 ，或 ；且R′表示氢或烷基；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且AR表示芳族单-、双-或多环碳环或杂环基，该芳族基团任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物取代，其中m为1、2或3。
16.权利要求15所述的由通式VI表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 其中AC表示如下结构的杂环 ，或 ；且R′表示氢或烷基；R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；R2表示卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且R3和R4各自独立地表示氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基或苯基；或R3和R4一起形成结构-O-CH2-O-的亚甲二氧基环；或R3和R4一起形成苯并稠合环，该稠合环任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷基。
17.权利要求16所述的芳基脲基苯甲酸衍生物，其为1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-(3-溴-苯基)-脲；1-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3-萘-2-基-脲；或1-[5-氯-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-萘-2-基-脲；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
18.权利要求1所述的由通式VII表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 其中AC表示选自下列的酸性基团-SO2OH；-SO2NH2；通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1、2或3；通式-(CX)OH的基团，其中X表示O或NR″，其中R″表示氢或烷基；或X与R′一起形成杂环；和如下结构的杂环 ，或 ；且R′表示氢或烷基；或R′和X一起形成杂环；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢；且R5和R6各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或R5和R6一起形成结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基环或高级同系物，其中m为1、2或3。
19.权利要求18所述的由通式VIIa表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 AC表示-(CH2)nCOOH，其中n为0、1或2；且R′表示氢或烷基；且R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且R2表示卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且R5和R6各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、羟基、烷氧基和/或卤代烷基。
20.权利要求19所述的芳基脲基苯甲酸衍生物，其为4-氯-2-[3-(9-氧代-9H-芴-3-基)-脲基]-苯甲酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
21.权利要求1所述的芳基脲基衍生物，其中AR表示芳族单-、双-或多环杂环基，该芳族杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；或该芳族基团任选被结构-O-(CH2)m-O-的亚甲二氧基或高级同系物取代，其中m为1、2或3；且AC、R′、R1和R2如权利要求1中所定义。
22.权利要求21所述的芳基脲基衍生物，其中AR表示选自呋喃基、噻吩基和吡咯基的芳族5-元单环杂环基；或选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的6-元单环杂环基；或选自吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基的芳族双环杂环基；所述的芳族杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、氧代、卤代烷基、硝基、氰基、苯基或苄基；且AC、R′、R1和R2如权利要求1中所定义。
23.权利要求22所述的芳基脲基衍生物，其中AC表示-SO2OH、-SO2NH2或通式-(CH2)nCOOH的基团，其中n为0、1或2；且R′表示氢或烷基；且R1和R2各自独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且如果R1和R2之一表示氢，那么R1和R2中的另一个不为氢。
24.权利要求23所述的由通式VIII表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 AC表示-SO2OH、-SO2NH2或-COOH；且R′表示氢或烷基；且R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且R2表示卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、硝基或氰基；且AR表示噻吩基、吡啶基或吲哚基。
25.权利要求23所述的由通式VIIIa表示的芳基脲基苯甲酸衍生物 AC表示-SO2OH、-SO2NH2或-COOH；且R′表示氢或烷基；且R1表示氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基；且R2表示卤素、烷基、环烷基或卤代烷基；且AR表示2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-吲哚基。
26.权利要求25所述的芳基脲基苯甲酸衍生物，其为4-氯-2-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酸；4-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-5-甲基-苯磺酸；或4-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯磺酸；或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的加成盐。
27.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-26的化学化合物或其药物上可接受的加成盐。
28.权利要求1-26的化学化合物或其药物上可接受的加成盐用于制备药物组合物/药物的用途。
29.权利要求1-26的化学化合物或其药物上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述的疾病或障碍或病症对调节离子化GluR5受体有应答。
30.权利要求29所述的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为慢性或急性疼痛、神经病性疼痛、顽固性疼痛、偏头痛、神经障碍和精神障碍、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、兴奋性氨基酸依赖性精神病、认知障碍、痴呆、老年性痴呆、AIDS诱发的痴呆、与压力相关的精神障碍、中风、广泛和局部缺血性或出血性发作、脑缺氧/脑缺血、因血栓栓塞或出血发作导致的脑梗死或脑缺血、心肌梗死、脑创伤、脑水肿、颅/脑创伤、脊髓创伤、骨髓损害、低血糖、缺氧、低血糖后的神经元损害、张力过低、低氧、产期缺氧、心脏停搏、不同原因的急性或慢性神经变性疾病或障碍和脑缺血、CNS变性疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、自发性和药物诱发的帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、神经系统的急性后期脑损害或慢性疾病、心脏旁路手术和移植后的脑缺陷、产期窒息、因淹溺导致的缺氧、肺部手术和脑创伤、低氧诱发的神经细胞损害(例如在心脏停搏或旁路手术或新生期不良应激中)、癫痫、癫痫状态、癫痫发作病、脑血管痉挛、CNS-介导的痉挛、运动障碍、肌痉挛、尿失禁、惊厥、对抗惊厥药有应答的疾病、自身免疫病、呕吐、恶心、肥胖、化学品依赖和成瘾、成瘾和脱瘾症状、药物或酒精诱发的缺陷、药物成瘾、眼损害、视网膜病、视网膜神经病变、耳鸣、迟发性运动障碍。
31.权利要求29所述的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为慢性或急性疼痛、神经病性疼痛、顽固性疼痛或偏头性头痛。
32.权利要求29所述的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为癫痫、癫痫状态或癫痫发作病。
33.治疗、预防或缓解活动物体、包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病或障碍或病症对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答，该方法包括给予有此需要的所述动物体治疗有效量的如权利要求1-26中所述的化学化合物或其药物上可接受的加成盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及用作离子化GluR5受体的选择性和非竞争性拮抗剂的新芳基脲基苯甲酸衍生物。本发明的芳基脲基衍生物因其生物活性而被视为可用于治疗对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答的疾病。本发明还提供了本发明化学化合物的应用以及包括所述化学化合物的药物组合物和治疗对调节天冬氨酸或谷氨酸受体有应答的疾病或障碍或病症的方法。
文档编号C07D271/06GK1714076SQ200380103761
公开日2005年12月28日 申请日期2003年11月10日 优先权日2002年11月21日
发明者J·瓦尔盖尔森, E·O·尼尔森, D·彼得斯 申请人:神经研究公司