肝细胞生长因子(分散因子)活性的吡唑衍生物调节剂的制作方法

专利名称：肝细胞生长因子(分散因子)活性的吡唑衍生物调节剂的制作方法
技术领域：
无
背景技术：
分散因子(SF，也称作肝细胞生长因子[HGF]，且在下文中称作且缩写为HGF/SF)为刺激细胞生长、细胞运动、器官生成和血管生成的多效性生长因子。HGF/SF是作为非活性单体(～100kDa)产生，其经蛋白水解而转化成其活性形式。活性HGF/SF为由62kDaα链和34kDaβ链组成的肝素结合异二聚体蛋白质。HGF/SF为实质性肝、上皮及内皮细胞的有效的有丝分裂素(Matsumoto，K.和Nakamura，T.，1997，Hepatocyte growth factor(HGF)as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.Biochem.Biophys.Res.Commun.239，639-44；Boros，P.和Miller，CM.，1995，Hepatocyte growth factora multifunctional cytokine.Lancet 345，293-5)。其刺激内皮细胞生长且又充当对抗内皮细胞死亡的存活因子(Morishita，R，Nakamura，S，Nakamura，Y，Aoki，M，Moriguchi，A，Kida，I，Yo，Y，Matsumoto，K，Nakamura，T，Higaki，J，Ogihara，T，1997，Potential role of an endothelium-specific growth factor，hepatocyte growth factor，on endothelial damage in diabetes.Diabetes46138-42)。通过在体外血管平滑肌细胞刺激内皮细胞增殖、迁移和分化入类毛细管来合成并分泌HGF/SF(Grant，D，S，Kleinman，H.K.，Goldberg，I.D.，Bhargava，M.M.，Nickoloff，B.J.，Kinsella，J.L.，Polverini，P.，Rosen，E.M.，1993，Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 901937-41；Morishita，R.，Nakamura，S.，Hayashi，S.，Taniyama，Y.，Moriguchi，A.，Nagano，T.，Taiji，M.，Noguchi，H.，Takeshita，S.，Matsumoto，K.，Nakamura，T.，Higaki，J.，Ogihara，T.，1999，Therapeutic angiogenesis inducedby human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemiamodel as cytokine supplement therapy.Hypertension 331379-84)。小鼠皮下组织和大鼠角膜内的含HGF/SF植入物诱导自周围组织的新血管生长。HGF/SF蛋白在肿瘤中所包括的新血管形成部位表达(Jeffers，M.，Rong，S.，Woude，G.F.，1996，Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling intumorigenicity and invasion/metastasis.J.Mol.Med.74505-13；Moriyama，T.，Kataoka，H.，Koono，M.，Wakisaka，S.，1999，Expression of hepatocyte growthfactor/scatter factor and its receptor c-met in brain tumorsevidence for a role inprogression of astrocytic tumors Int.J.Mol.Med.3531-6)。此等发现表明HGF/SF在生理和病理条件下的血管形成及修复中起重要作用。血管生成蛋白的进一步讨论可见于美国专利6,011,009和5,997,868，其均以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明涉及确定呈现HGF/SF活性且因此适用于治疗或预防其中需要HGF/SF活性的病症或疾病的小分子。
本申请案中的所有引文均以全文引用的方式并入本文中。本文中任何参考案的引文均不应解释为其承认此参考案作为“现有技术”适用于本申请案。

发明内容
如上所述，仍需要开发能够模拟或调节HGF/SF活性的新颖治疗剂。大体而言，本发明化合物具有结构 其中R1、R2和B是如通常所述和本文中的类别及亚类中所述。
在某些实施例中，本发明提供通式(IIA1)和(IIID1)的新颖化合物，
和 如通常所述和本文中的亚类中所述，其互变异构体，其C(5)位异构体；和其医药组合物，所述化合物适用于作为HGF/SF活性的调节剂。
另一方面，本发明提供本文中所揭示的任何化合物的组合物。
另一方面，本发明提供使用本文中所揭示的任何化合物以调节患者或生物样本中的HGF/SF活性、尤其提供抗纤维化及抗细胞凋亡活性的方法。本发明化合物和医药组合物具有HGF/SF特性且适用于治疗其中预防性或治疗性投与HGF/SF将有益的任何疾病、失调症或病症。
另一方面，本发明提供使用本文中所揭示的任何化合物以治疗或减轻与HGF/SF活性相关的疾病或病症的严重性的方法。在某些实施例中，所述方法用于治疗或减轻选自纤维化性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化的疾病或病症的严重性。在某些实施例中，所述方法是用于治疗或减轻选自下列各病的疾病或病症的严重性与C型肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化和特发性肺纤维化。在某些例示性实施例中，所述方法是用于治疗伤口以加速愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展或增加血管阻塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管发展；治疗纤维化性疾病、包括纤维化和硬化的肝病、肺部(肺)纤维化、放射对照性肾病、肾阻塞的继发性纤维化、肾创伤及移植、慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭、和/或糖尿病。
定义本文中所用的术语“脂族”包括饱和及不饱和直链(即不分枝)或支链脂族烃，其视情况经一个或更多官能基取代。所属领域的一般技术人员应了解“脂族”在本文中意欲包括(但不限于)烷基、烯基或炔基部分。因此，本文中所用的术语“烷基”包括直链及支链烷基。类似约定应用于诸如“烯基”、“炔基”和其类似物的其它通用术语。此外，本文中所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和其类似物包括经取代及未经取代的基团。在某些实施例中，本文中所用的“低碳数烷基”是用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(经取代、未经取代、分枝或未分枝)。“低碳数烯基”和“低碳数炔基”各自包括对应1-6碳部分。
在某些实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-6、2-6、3-6、4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-4、2-4或3-4个碳原子。举例而言，说明性脂族基团因此包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、异戊基、第三戊基、正己基、第二己基部分和其类似物，其还可带有一个或更多取代基。举例而言，烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基和其类似物。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基和其类似物。
本文中所用的术语“脂环族”是指结合了脂族与环状化合物的特性的化合物，包括(但不限于)单环或多环脂族烃和桥接环烷基化合物，其视情况经一个或更多官能基取代。所属领域的一般技术人员应了解“脂环族”在本文中意欲包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基部分，其视情况经一个或更多官能基取代。举例而言，说明性脂环基因此包括(但不限于)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基、降莰烷基部分和其类似物，其还可带有一个或更多取代基。
本文中所用的术语“烷氧基”或“烷基氧”是指通过氧原子与母体分子部分连接的饱和(即O-烷基)或不饱和(即O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施例中，烷基含1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-6、2-6、3-6、4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-4、2-4或3-4个脂族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、正己氧基和其类似物。
本文中所用的术语“硫代烷基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即S-烷基)或不饱和(即S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施例中，烷基含1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含1-10个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-8个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-6个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-4个脂族碳原子。硫代烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和其类似物。
术语“烷基胺基”是指具有结构NHR’的基团，其中R’为本文中所定义的脂族或脂环族。术语“胺基烷基”是指具有结构NH2R’-的基团，其中R’为本文中所定义的脂族或脂环族。在某些实施例中，脂族或脂环族基团含1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，脂族或脂环族基团含1-10个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族或脂环族基团含1-6个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族或脂环族基团含1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，R’为含1-8个脂族碳原子的烷基、烯基或炔基。烷基胺基的实例包括(但不限于)甲胺基、乙胺基、异丙胺基和其类似物。
本发明化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的某些实例包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，其中任何上述的和本文中所述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
大体而言，本文中所用的术语“芳族部分”是指具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可经取代或未经取代。在某些实施例中，术语“芳族部分”是指以下平面环其在每个环原子上均具有垂直于环平面的p轨道且满足其中所述环中π电子的数目为(4n+2)的休克尔规则(其中n为整数)。不满足一个或所有此等芳香性标准的单环或多环不饱和部分在本文中被定义为“非芳族”且包括在术语“脂环族”中。
大体而言，本文中所用的术语“杂芳族部分”是指具有3-14个碳原子且在环中(即在环碳原子位置上)包含至少一个选自O、S和N的杂原子的稳定的单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可经取代或未经取代。在某些实施例中，术语“杂芳族部分”是指以下平面环其包含至少一个杂原子，在每个环原子上均具有垂直于环平面的p轨道，且满足其中所述环中π电子的数目为(4n+2)的休克尔规则(其中n为整数)。
还应了解本文中所定义的芳族和杂芳族部分可通过烷基或杂烷基部分连接且因此还包括-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族部分。因此，本文中所用的短语“芳族或杂芳族部分”和“芳族、杂芳族、-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族”是可互换的。取代基包括(但不限于)任何先前所述的取代基，意即所述用于脂族部分或本文中所揭示的其它部分的取代基，从而导致形成稳定化合物。
本文中所用的术语“芳基”与所述术语于此技术领域中的通常含义没有显著不同，且是指包含至少一个芳环的不饱和环状部分。在某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基和其类似物。
本文中所用的术语“杂芳基”与此技术领域中所述术语的通常含义无显著不同，且是指具有5到10个环原子的环状芳族基，其中一个环原子是选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立选自S、O和N的额外杂原子；且剩余环原子为碳，所述基团经由任何环原子与分子的剩余部分接合，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和其类似物。
应了解芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括独立地以任何一个或更多包括(但不限于)以下各物的部分置换其上的一个或更多氢原子脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，且其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可经取代或未经取代。另外，应了解所采用的任何两个相邻基团一起可代表4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环族或杂环族部分。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例本文中所用的术语“环烷基”是特定地指具有3到7、优选地为3到10个碳原子的基团。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和其类似物，在脂族、脂环族、杂脂族或杂环族部分的情况下其可视情况经包括(但不限于)以下各物的取代基取代脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，且其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“杂脂族”是指其中主链上的一个或更多碳原子经杂原子取代的脂族部分。因此，杂脂族基是指含一个或更多氧、硫、氮、磷或硅原子(例如在碳原子位置上)的脂族链。杂脂族部分可为直链或支链和饱和或不饱和。在某些实施例中，通过以一个或更多包括(但不限于)以下各物的部分独立地置换杂脂族部分上的一个或更多氢原子来取代杂脂族部分脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”是指组合杂脂族与环状化合物的特性的化合物，包括(但不限于)具有5-16个原子的饱和及不饱和单环或多环环系统，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可视情况经氧化)，其中所述环系统视情况经一个或更多如本文中所定义的官能基取代。在某些实施例中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”是指其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫原子可视情况经氧化)的非芳族5、6或7元环或多环基团，包括(但不限于)双或三环基团，其包含具有介于1与3之间的独立选自氧、硫和氮的杂原子的稠合6元环，其中(i)每个5元环具有0到2个双键，每个6元环具有0到2个双键且每个7元环具有0到3个双键，(ii)氮和硫杂原子可视情况经氧化，(iii)氮杂原子可视情况经季铵化，且(iv)任何上述杂环可与芳环或杂芳环稠合。代表性杂环包括(但不限于)诸如呋喃基、硫呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、氧三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基和其苯并稠合衍生物的杂环。在某些实施例中，使用“经取代的杂环或杂环烷基或杂环族”基团，且如本文中所用，其是指通过以下列(但不限于)各物独立置换其上的1、2或3个氢原子而进行取代的如上文所定义的杂环、杂环烷基或杂环族基团脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，且其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
另外，应了解任何上述的或本文中所述的脂环族或杂环族部分可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示具有1、2或3个连接其上的卤素原子的如上文所定义的烷基，且例示为诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基和其类似物的基团。
本文中所用的术语“胺基”是指一级(-NH2)、二级(-NHRx)、三级(-NRxRy)或四级(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文所定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族或杂芳族部分。胺基的实例包括(但不限于)甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、二乙胺基羰基、甲基乙胺基、异丙胺基、哌啶基、三甲胺基和丙胺基。
本文中所用的术语“酰基”是指具有通式-C(＝O)R的基团，其中R为如本文所定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族或杂芳族部分。
本文中所用的术语“C2-6亚烯基”是指仅仅由碳和氢原子组成的经取代或未经取代的直链或支链不饱和二价基团，其具有2到6个碳原子，在基团两端均具有自由价“-”，且其中不饱和是仅作为双键存在且其中双键可存在于链的第一个碳与分子的剩余部分之间。
本文中所用的术语“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”和其类似物包括经取代及未经取代、饱和及不饱和、直链及支链基团。类似地，术语“脂环族”、“杂环族”、“杂环烷基”、“杂环”和其类似物包括经取代及未经取代、饱和及不饱和基团。另外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”和其类似物包括经取代及未经取代的基团。
本文中所用的短语“医药上可接受的衍生物”表示任何医药上可接受的所述化合物的盐、酯、或所述酯的盐，或任何其它加成物或衍生物，其在投与患者时能够(直接或间接)提供本文中另外描述的化合物，或其代谢物或残余物。因此，医药上可接受的衍生物还包括前药。前药为一化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理活性，其含有易于在体内被去除从而产生如药理活性物质的母体分子的额外部分。前药的实例为酯，其在体内解离以产生相关化合物。另一实例为化合物的N-甲基衍生物，其易受氧化代谢影响从而导致N-去甲基作用，尤其是在本发明的3(5)单取代吡唑衍生物的1位上。各种化合物的前药和用于衍生母体化合物以产生前药的材料及方法是已知的且可能适于本发明。某些例示性医药组合物和医药上可接受的衍生物将于下文中更详细地加以讨论。
术语“互变异构作用”是指分子的一个原子的质子移位到另一个原子上的现象。参见Jerry March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structures，第4版，John Wiley & Sons，第69-74页(1992)。本文中所用的术语“互变异构体”是指由质子移位所产生的化合物。举例而言，式II化合物(且更通常地为其中R1为氢的式I化合物)可作为下文所示的互变异构体存在 因此，本发明包括本文中所述的3-单取代吡唑化合物(例如式I、II和相关式IIA、IIB、IIC等的化合物)以及其互变异构性5-单取代吡唑配对物。表示为5-单取代吡唑的任何化合物同样涵盖其对应的3-单取代互变异构体。
本文中所用的术语“C(5)位异构体”是指本文中所述的1，3-二取代吡唑化合物的1，5-二取代配对物。举例而言，本发明包括式(IIIB)化合物和其C(5)位异构体(IIIB’) 因此，无论是否明确说明，本发明均包括本文中所述的1，3-二取代吡唑化合物(例如式I、III和相关式IIIA、IIIB、IIIC、IIID等的化合物)以及其C(5)位吡唑配对物。表示为1，5-二取代吡唑的任何化合物同样涵盖其对应的1，3-二取代位置异构体。
本文中所用的术语“保护基”意谓特定官能部分(例如O、S或N)经暂时封闭使得反应可在多官能性化合物的另一反应位点上有选择地进行。在优选实施例中，保护基以良好产量有选择地反应以生成对预计反应稳定的经保护基质；所述保护基必须由容易获得的、优选地为不侵袭其它官能基的无毒性试剂以良好产量有选择地加以去除；保护基形成容易分离的衍生物(更优选地不产生新的固体相中心)；且保护基具有最小的额外官能度以避免其它的反应位点。如本文中详细论述，可使用氧、硫、氮和碳保护基。举例而言，在某些实施例中，如本文中详细论述，使用某些例示性氧保护基。这些氧保护基包括(但不限于)甲醚类、经取代的甲醚类(举例而言，例如MOM(甲氧基甲醚)、MTM(甲硫基甲醚)、BOM(苯甲氧基甲醚)、PMBM或MPM(对甲氧基苯甲氧基甲醚))、经取代的乙醚类、经取代的苯甲醚类、甲硅烷基醚类(举例而言，例如TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(第三丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苯甲基甲硅烷基醚、TBDPS(第三丁基二苯基甲硅烷基醚))、酯类(举例而言，例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯)、碳酸酯类、环状缩醛类和缩酮类。在某些其它例示性实施例中，使用氮保护基。举例而言，这些氮保护基包括(但不限于)胺基甲酸酯类(举例而言，包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯和经取代的胺基甲酸乙酯(例如Troc))、酰胺类、环状酰亚胺衍生物、N-烷基胺及N-芳基胺、酰亚胺衍生物和烯胺衍生物。某些其它例示性保护基详细论述于本文中，然而，应了解本发明不意欲受限于这些保护基，相反地，使用以上标准可容易地鉴别各种其它的相等保护基且其用于本发明中。另外，各种保护基描述于″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″第三版.Greene，T.W.和Wuts，P.G.，Eds.，JohnWiley & Sons，New York1999中，其全部内容均以引用方式并入本文中。
本文中所用的术语“经分离”当应用于本发明化合物时，其是指以下化合物(i)其是从在性质上与其相关或在制造时与其相关的至少某些组份分离而来和/或(ii)是由人工产生、制备或制造。
本文中所用的术语“生物样本”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；自动物(例如哺乳动物)获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物；或其经纯化的变体。举例而言，术语“生物样本”是指自任何活有机体获得的、由其排泄的或由其分泌的任何固体或液体样本，所述有机体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞有机体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，且特定言之为受有待诊断或调查的病症或疾病影响的健康或表面健康的人类受检者或人类患者)。生物样本可呈任何形式，包括诸如组织、细胞、细胞颗粒、细胞提取物、细胞均浆或细胞片段的固体材料；或活组织检查切片、或生物流体。生物流体可自任何部位(例如血液、唾液(或含口腔细胞的漱口剂)、眼泪、血浆、血清、尿、胆汁、精液、脑脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液、或来自其中的细胞、房水或玻璃体液或任何身体分泌物)、渗出液、流出物(例如自脓肿或任何其它感染或发炎部位获得的流体)或自关节(例如正常关节或受诸如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或脓毒性关节炎的疾病影响的关节)获得的流体。生物样本可自任何器官或组织(包括活组织检查或尸体解剖标本)获得，或者可包含细胞(初级细胞或经培养细胞)或由任何细胞、组织或器官调节的介质。生物样本也可包括组织切片，诸如用于组织学目的的冷冻切片。生物样本也可包括生物分子的混合物，包括由细胞或组织均浆的部分或完全分馏作用所产生的蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸。尽管样本优选地是自人受检者获得，但生物样本也可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。本文中所用的术语“动物”是指人以及任何进化阶段中的非人动物，例如包括哺乳类、鸟类、爬行类、两栖类、鱼类、蠕虫类和单细胞类。细胞培养物和活组织样本被认为是动物多样性。在某些例示性实施例中，非人动物为哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长目或猪)。动物可为基因转录的动物或人克隆。如果需要，则生物样本可经受初步处理，包括初步分离技术。
具体实施例方式
本发明提供调节肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)活性的化合物。在某些实施例中，本发明化合物为小分子HGF/SF模拟物或促效剂。不欲受缚于任何特定理论，在某些其他实施例中，本发明的小分子化合物调节HGF/SF受体c-met的活性。在其它实施例中，本发明化合物与c-met结合。在其它实施例中，本发明的某些化合物拮抗HGF/SF的活性。
本发明化合物包括那些上文通常所述者和本文中特定描述者，且在某种程度上由本文中所揭示的各种类别、亚属和种加以说明。
另外，本发明提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或两者中的任一种与一种或多种额外治疗剂的组合来治疗受检者的方法。
1)本发明化合物的概述在某些实施例中，本发明化合物包括进一步定义如下的通式(I)的化合物
和其互变异构体及其C(5)位异构体；其中B为选自由-AL1-A、芳基、杂芳基和杂环基组成的群组的C(3)-或C(5)-取代基，其中AL1为视情况经取代的C2-6亚烯基部分且A为视情况经取代的脂环族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分；R1为氢、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A、-C(＝O)N(R1A)2或-SO2R1A，其中m为0-3的整数，R1A在每次出现时独立地为氢或视情况经取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分；且R2为一个或两个选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0-2，RR为视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族或杂芳族部分；Ra在每次出现时是独立选自由氢、羟基、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rb和Rc在每次出现时是独立选自由氢、羟基、SO2Rd、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rd在每次出现时是独立选自由氢、-N(Re)2、脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且Re在每次出现时独立地为氢或脂族基。
在某些实施例中，本发明定义特别受关注的特定化合物类别。举例而言，一特别受关注的化合物类别包括那些其中1位上的氮原子未经取代的式(I)化合物，且所述化合物具有结构(II)
和其互变异构体；其中R2和B是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIA)的式(II)化合物 和其互变异构体；其中A是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义；m为0-3的整数；且R为一个或两个选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0-2，RR为视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族或杂芳族部分；Ra在每次出现时是独立选自由氢、羟基、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rb和Rc在每次出现时是独立选自由氢、羟基、SO2Rd、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rd在每次出现时是独立选自由氢、-N(Re)2、脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且Re在每次出现时独立地为氢或脂族基。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIB)的式(II)化合物 和其互变异构体；其中R是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且AR1为视情况经取代的芳基部分。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIC)的式(II)化合物 和其互变异构体；其中R是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且Cy为视情况经取代的杂环族部分。
另一特别受关注的化合物类别包括那些其中1位上的氮原子带有取代基R1的式(I)化合物，且所述化合物具有结构(III) 和其C(5)位异构体；其中B是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义；且R1为-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A、-C(＝O)N(R1A)2或-SO2R1A，其中m为0-3的整数；且R1A在每次出现时独立地为氢或视情况经取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIIA)的式(III)化合物 和其C(5)位异构体；其中R1、R和A是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且m为0-3的整数。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIIB)的式(III)化合物 和其C(5)位异构体；其中R和R1是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且AR1为视情况经取代的芳基部分。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIIC)的式(III)化合物 和其C(5)位异构体；其中R和R1是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且Cy为视情况经取代的杂环族部分。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIID)的式(III)化合物 和其C(5)位异构体；其中R1为-SO2R1A、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A或-C(＝O)NHR1A，其中m为0-3的整数，且R1A在每次出现时独立地为视情况经取代的脂族、脂环族、杂脂族、芳基或杂环族部分；且R3为顺式或反式-CH＝CH-AR1、-CH＝CH-Cy、苯氧基苯基或杂环基，其中AR1为视情况经取代的芳基部分且Cy为视情况经取代的杂环族部分。
在某些例示性实施例中，当R1为-SO2R1A、-C(＝O)R1A或-C(＝O)NHR1A(其中R1A为烷基或芳基)时，则R3不为视情况经取代的顺式或反式-CH＝CH-杂环基、苯氧基苯基或杂环基。
各个前述类别的多个重要亚类值得分开提及，这些亚类包括前述类别的亚类，其中i)R1为氢；ii)R1为-C(＝O)R1A、-C(＝O)NHR1A或-SO2R1A，其中R1A在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；iii)R1为-C(＝O)R1A、-C(＝O)NHR1A或-SO2R1A，其中R1A在每次出现时为烷基、环烷基、杂环基或芳基部分；iv)R1为-SO2R1A、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A或-C(＝O)NHR1A，其中m为0-3的整数，且R1A在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；v)R1为-SO2R1A、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A或-C(＝O)NHR1A，其中m为0-3的整数，且R1A在每次出现时独立地为烷基、环烷基、杂环基或芳基部分；vi)R1为SO2AL1、C(＝O)(CH2)mAL1、C(＝O)OAL1、C(＝O)NHAL1、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中m为0-3，AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；vii)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组vi)的化合物；viii)R1为C(＝O)(CH2)mAL1、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)杂环基或COCH2OC2H5OCH3，其中m为1-3，AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；ix)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组vii)的化合物；x)R1为C(＝O)O-AL1或C(＝O)O-芳基，其中AL1为脂族或脂环族部分，且AL1和所述芳基部分是视情况经一个或更多独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1和所述芳基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；xi)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组x)的化合物；xii)R1为SO2AL1、C(＝O)(CH2)mAL1、C(＝O)NHAL1、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或OCH2OC2H5OCH3，其中m为0-3，AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；xiii)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组xii)的化合物；xiv)R1为C(＝O)(CH2)mAL1，其中m为1-3；C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)(CH2)m杂环基，其中m为0-3；或OCH2OC2H5OCH3，其中AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；xv)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组xiv)的化合物；xvii)R1为SO2AL1、C(＝O)AL1、C(＝O)NHAL1、SO2芳基、C(＝O)芳基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中AL1为脂族或脂环族部分，且AL1和所述芳基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1和所述芳基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；xviii)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组xvii)的化合物；xix)R1为C(＝O)芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；CN；羧酸酯；-C(O)Ra或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；或C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xx)B或R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxi)B或R3为顺式或反式CHCH芳基，其视情况可经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况可经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况可经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况可经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxii)B或R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其视情况可经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况可经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况可经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况可经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxiii)R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORR、-S(＝O)nRR、-N(RR)2、-SO2N(RR)2、-C(＝O)RR、-C(＝O)N(RR)2、-C(＝O)ORR、-N(RR)C(＝O)RR或-N(RR)SO2RR，其中n为0至2，且RR在每次出现时独立地为氢、低碳数烷基、低碳数杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；xxiv)R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)杂芳基部分、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0至2；xxv)R为一个或更多选自下列各物的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况各自经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxvi)R为一个或更多选自下列各物的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa和-NRbRc，其中Ra和Rb独立地为低碳数烷基或任何两个相邻的Ra基团或Ra和Rb基团可一起形成杂环基部分；xxvii)R为一个或更多选自氢、卤素、羟基或硝基的取代基；xxviii)Ra在每次出现时是独立选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc组成的群组，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxix)Rb和Rc在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxx)Rd在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；xxxi)Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；xxxii)Rf和Rg在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxxiii)R2为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORR、-S(＝O)nRR、-N(RR)2、-SO2N(RR)2、-C(＝O)RR、-C(＝O)N(RR)2、-C(＝O)ORR、-N(RR)C(＝O)RR或-N(RR)SO2RR，其中n为0-2，且RR在每次出现时独立地为氢、低碳数烷基、低碳数杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；xxxiv)R2为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)杂芳基部分、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0-2；xxxv)R2为一个或更多选自下列各物的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况各自经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；xxxvi)R2为一个或更多选自下列各物的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa和-NRbRc，其中Ra和Rb独立地为低碳数烷基，或任何两个相邻的Ra基团或Ra和Rb基团可一起形成杂环基部分；xxxvii)A为脂环族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分；
xxxviii)A为视情况经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其视情况含1-4个选自N、O或S的杂原子；或视情况经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其视情况含1-6个选自N、O或S的杂原子；xxxix)A为芳族或非芳族5-6元单环或8-12元双环，其视情况经一个或更多选自下列各物的取代基取代氢、卤素、羟基、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa和-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为低碳数烷基，或任何两个相邻的Ra基团或Ra和Rb基团可一起形成杂环基部分；xl)A为芳族或非芳族5-6元单环或8-12元双环，其视情况经一个或更多选自下列各物的取代基取代氢、Cl、羟基、硝基、CN、-OCF3、-C(＝O)OMe、-C(＝O)Me、-OMe、甲基二氧基、-NMe2和吗啉基；xli)A为视情况经取代的芳基；xlii)A为视情况经取代的苯基或萘基；xliii)A为视情况经取代的杂芳基；xliv)A具有结构 其中R代表一个或更多如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；xlv)A为视情况经取代的C1-6环烷基或C1-6环烯基部分；xlvi)A为视情况经取代的环己烯基；xlvii)A为视情况经取代的杂环基部分；xlviii)A和/或Cy为以下式其中之一
其中R代表一个或更多如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；且r为1-6的整数；xlix)A和/或Cy为视情况经取代的5元杂环基部分，其具有结构 其中R代表一个或更多如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；且X为O、S或NRN，其中RN为氢、低碳数烷基、芳基、酰基或氮保护基；l)A和/或Cy为视情况经取代的5元杂环基部分，其具有结构 其中R代表一个或更多如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；且X为O、S或NRN，其中RN为氢、低碳数烷基、芳基、酰基或氮保护基；li)B为具有以下结构的部分 其中A和B是如本文中的类别和亚类中所定义；
lii)B为具有以下结构其中之一的部分 其中R代表一个或更多如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；m为1-3的整数；且r为1-6的整数；liii)AR为苯基或萘基；和/或liv)AR1为苯基或萘基。
应了解对于上述的和本文中所述的各个类别及亚类而言，脂族和/或杂脂族在任何一处或多处出现时可独立地为经取代或未经取代、直链或支链、饱和或不饱和；脂环族和/或杂脂环族在任何一处或多处出现时可独立地为经取代或未经取代、饱和或不饱和；且芳基和/或杂芳基在任何一处或多处出现时可独立地为经取代或未经取代。
读者还应了解以上i)到liv)中所述的变体(其中例如为R、R1和B)的所有可能组合都被视作本发明的一部分。因此，本发明包括通过对变体R、R1和B和以上i)到liv)中所述的对R、R1和B所进一步定义的其它变体/取代基(例如A、R1A等)任何可能的变更所产生的任何及所有式I化合物。
举例而言，上文i)到liv)中所述的变体的例示性组合包括那些式I化合物，其中
B为选自由视情况经取代的顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基和杂环基组成的群组的C(3)-或C(5)-取代基；R1为C(＝O)芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；CN；羧酸酯；-C(O)Ra或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基，其经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；或C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述C(＝O)芳基进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其视情况含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
其它例示性组合由以下亚群I-XII的化合物加以说明I.具有以下结构的化合物 其互变异构体；和其医药上可接受的衍生物；其中A和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，A代表视情况经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其视情况含1-4个选自N、O或S的杂原子；或代表视情况经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其视情况含1-6个选自N、O或S的杂原子。在某些其它实施例中，R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其视情况含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述化合物进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括 II.具有以下结构的化合物 其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；其中A和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。
在某些例示性实施例中，A为芳族或非芳族5-6元单环，其视情况含1-4个选自N、O或S的杂原子；或芳族或非芳族8-12元双环，其视情况含1-6个选自N、O或S的杂原子；且R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其视情况含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；或其前药、盐、水合物或酯。
III.具有以下结构的化合物
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在某些其它实施例中，排除一种或多种以下化合物 这个亚群的化合物的非限制性实例包括 IV.具有以下结构的化合物
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义；且X为O、S、或NRN，其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括 V.具有以下结构的化合物 其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在某些实施例中，R不为氢。
VI.具有以下结构的化合物
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
VII.具有以下结构的化合物 其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义；且RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在某些其它实施例中，RN为氢。
在本发明的另一广泛方面，本文涵盖下列经二取代的化合物和其C(5)位异构体，这些化合物呈现HGF/SF模拟/调节活性且尤其为类似于HGF/SF的活性。
VIII.具有以下结构的化合物 其C(5)位异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中R1和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义；m为0-3的整数；且A代表视情况经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其视情况含1-4个选自N、O或S的杂原子；或代表视情况经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其视情况含1-6个选自N、O或S的杂原子。在某些其它实施例中，R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中AL2为烷基或环烷基部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
IX.具有以下结构的化合物 其C(5)位异构体；和其医药上可接受的衍生物；其中A、R1和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，A代表视情况经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其视情况含1-4个选自N、O或S的杂原子；或代表视情况经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其视情况含1-6个选自N、O或S的杂原子。在某些其它实施例中，R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中m为0-3的整数，AL2为烷基或环烷基部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
X.具有以下结构的化合物 其C(5)位异构体；和其医药上可接受的衍生物；其中R为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)杂芳基、C(＝O)杂环基或COCH2OC2H5OCH3，其中m为1-3的整数，AL2为脂族或脂环族部分，且AL2、所述芳基、杂芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基、杂芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re为氢或C1-6烷基。
在某些实施例中，就上文式(IIID1)化合物而言，AL2为烷基或环烷基部分。
在某些实施例中，就上文式(IIID1)化合物而言，R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re为氢或C1-6烷基。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括 如上所述及本文中通篇所述，尽管本文中所述的化合物结构在1和3位上经取代，但本发明涵盖其中3-取代基位于5位的这些位置异构体和其任何组合。
在式(IIID1)化合物的另一方面，R3为顺式或反式CHCH芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH芳基进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re为氢或C1-6烷基。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括
XI.具有以下结构的化合物 其C(5)位异构体；和其医药上可接受的衍生物；其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中m为1-3的整数，AL2为脂族或脂环族部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且
CHCHAr为顺式或反式CH＝CH芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re为氢或C1-6烷基。
在某些实施例中，就式(IIID2)化合物而言，R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或COCH2OC2H5OCH3，其中m为1-3的整数，AL2为脂族或脂环族部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括 在某些其它实施例中，就式(IIID2)化合物而言，R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中AL2为脂族或脂环族部分，且AL2和所述芳基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2和所述芳基部分进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
这个亚群的非限制性实例包括 在某些实施例中，就上述亚群XI的化合物而言，AL2为烷基或环烷基部分。
具有以下结构的化合物 其C(5)位异构体；和其医药上可接受的衍生物；其中AR为视情况稠合的3-12元芳族或脂环族单环或双环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子且视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；杂环；羧酸酯；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述单环或双环进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代，且R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步视情况经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；Re为氢或C1-6烷基；且Rf和Rg是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代。
在某些实施例中，当AR为经C1-6烷基取代的芳基时，所述C1-6烷基部分经取代。在某些例示性实施例中，取代基是独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2。
这个亚组的化合物的非限制性实例包括应了解本文中所述的每种化合物和上述的每种化合物亚类(I-XII)均可如本文中通常所述的经取代，或根据任何一个或更多上述和本文中所述的亚类[例如i)-liv)]经取代。
某些前述化合物可包含一个或更多不对称中心，且因此可以各种异构形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物和其医药组合物可呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物为对映性纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本文中所述的某些化合物可具有一个或更多双键，除非另外指出，否则其可作为Z或E异构体存在。本发明另外包括作为大体上不含其它异构体的单独异构体的化合物，或替代性地作为各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)的化合物。除了上述化合物本身以外，本发明还包括这些化合物的医药上可接受的衍生物和包含一种或多种本发明化合物及一种或多种医药上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明化合物可通过在不同条件下的式(I)、(II)和(III)化合物的结晶作用来制备，且可作为形成本发明一部分的通式(I)、(II)和(III)化合物的多晶型体的一种或其组合而存在。举例而言，使用用于重结晶作用的不同溶剂或不同溶剂混合物、通过在不同温度下进行结晶、或通过在结晶过程中使用各种冷却模式(范围在非常迅速到非常缓慢的冷却)可鉴别和/或制备不同的多晶型体。还可通过加热或熔融化合物且随后逐渐或快速冷却来获得多晶型体。多晶型体的存在可由固体探针NMR光谱学、IR光谱学、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其它技术来确定。因此，本发明包括本发明化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其C(5)位异构体、其多晶型体、其医药上可接受的盐、其医药上可接受的溶剂化物和含有它们的医药上可接受的组合物。本发明化合物的互变异构形式例如包括任何上述经二取代的通式II和相关式的化合物的3及5取代的吡唑互变异构体。通式I及III和相关式的1，3-二取代吡唑的C(5)位异构体同样包括于本发明的范畴内。因此，本发明包括1，5-二取代吡唑。
2)医药组合物如上所述，本发明提供新颖化合物，其具有适用于治疗其中HGF/SF或其活性具有治疗上有用的作用或在某些情况下其拮抗作用适用的多种病症或疾病中任一种的生物特性。
因此，本发明的另一方面提供包含一种或多种本文中所述的化合物(或其前药、医药上可接受的盐或其它医药上可接受的衍生物)且视情况包含医药上可接受的载剂的医药组合物。在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一种或多种额外的治疗剂。或者，本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂的投药相组合而投与有此需要的患者。举例而言，用于与本发明化合物结合投药或内含于医药组合物中的额外治疗剂可为治疗相同或相关适应症的经批准药剂，或者其可为正在经受食品和药物管理局审批且最终获得批准以用于治疗与HGF/SF活性相关的任何失调症的多种药剂中的任一种。还应了解某些本发明化合物可以游离形式存在以用于治疗，或适当时作为其医药上可接受的衍生物。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)本发明化合物的医药上可接受的盐类、酯类、这些酯类的盐或前药或其它加成物或衍生物，当投与有需要的患者时其能够直接或间接提供本文中另外所述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文中所用，术语“医药上可接受的盐”是指在合理医学判断的范畴内的那些适于与人和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激作用、过敏反应和类似特性、且与合理的收益/风险比率相当的盐类。胺、羧酸和其它类型的化合物的医药上可接受的盐在所属领域中已为人所熟知。举例而言，S.M.Berge等人于J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中详细描述医药上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文中。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中当场制备，或者可通过将游离碱或游离酸官能基与下文通常所述的合适试剂反应来分别制备。举例而言，游离碱官能基可与合适的酸反应。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，合适的其医药上可接受的盐可包括诸如碱金属盐的金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。医药上可接受的无毒性酸加成盐的实例为胺基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的盐或使用其它用于所属领域中的方法(诸如离子交换法)所形成的盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天东氨酸盐、苯并磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐和其类似物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁和其类似物。适当时，其它医药上可接受的盐包括无毒性铵、季铵和使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、磺酸低碳数烷酯和磺酸芳酯所形成的胺阳离子。
另外，本文中所用的术语“医药上可接受的酯”是指在活体内水解的酯且包括那些在人体内轻易断裂以留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基例如包括那些衍生自医药上可接受的脂族羧酸、尤其为烷酸、烯酸、环烷酸和烯二酸(其中每个烷基或烯基部分均有利地具有不超过6个碳原子)的酯基。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
此外，本文中所用的术语“医药上可接受的前药”是指那些在合理医学判断的范畴内的适于与人和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激作用、过敏反应和类似特性、与合理的收益/风险比率相当且对其所预使用具有效性的本发明化合物的前药，以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在活体内迅速转化以生成上述式的母体化合物的化合物，例如通过血液内的水解作用或其中R1为甲基的本发明化合物的N-脱甲基作用。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series第14卷和Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供全面讨论，所述文献均以引用方式并入本文中。以实例说明之，本文涵盖本发明的3(5)单取代吡唑的经N-甲基化的前药。
如上所述，本发明的医药组合物另外包含医药上可接受的载剂，如本文中所用，所述载剂包括任何及所有的适于所要特定剂型的溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体黏合剂、润滑剂和其类似物。Remington’s PharmaceuticalSciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)揭示用于调配医药组合物的各种载剂和用于其制备的已知技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物不相容(例如通过产生任何不合需要的生物效应或另外以有害方式与医药组合物的任何其它组份互相作用)，否则认为其使用属于本发明的范畴内。可用作医药上可接受的载剂的物质的某些实例包括(但不限于)糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒性的相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据调配者的判断防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
用于口服的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型还可含有所属领域中通常所用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特定言之为棉子油、落花生(花生)油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、二醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂的佐剂。
使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术可调配可注射制剂，例如无菌的可注射水性或油性悬浮液。无菌的可注射制剂也可为无毒性的不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可使用者为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，依惯例使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。基于这个目的，可使用包括合成性甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性不挥发油。另外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射物。
可注射调配物可为无菌的，例如通过经细菌截留过滤器进行过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的杀菌剂，所述杀菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物效应，通常需要延缓药物自皮下或肌内注射的吸收。这个目的可通过使用液体悬浮液或具有弱水溶性的结晶或非晶形物质来达成。那么药物的吸收速率取决于其溶解速率，且因此可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的药物的延迟吸收。通过形成药物于诸如聚交酯-聚乙交酯的生物降解性聚合物中的微胶囊基质来形成可注射储存形式。视药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其它生物降解性聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物封入与体组织相容的脂质体或微乳液也可制备储存性可注射调配物。
用于直肠或阴道投药的组合物优选地为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂混合来制备，所述赋形剂或载剂例如为可可油、聚乙二醇或栓剂蜡(其在周围温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠腔或阴道腔内熔融并释放活性化合物)。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物相混合。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂。可以诸如肠溶衣和此项医药调配技术中所熟知的其它溶衣的溶衣和外壳制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。其可视情况含有遮光剂，且也可作为视情况以延迟方式仅释放活性成份或优选地在肠道的某部分中释放活性成份的组合物。可使用的内埋式组合物的实例包括聚合性物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂。
活性化合物也可呈具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。可以诸如肠溶衣、释放控制型溶衣和此项医药调配技术中所熟知的其它溶衣的溶衣和外壳制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖和淀粉的惰性稀释剂混合。在正常实践中这些剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂和诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其它制片助剂。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，剂型还可包含缓冲剂。其可视情况含有遮光剂，且也可作为视情况以延迟方式仅释放活性成份或优选地在肠道的某部分中释放活性成份的组合物。可使用的内埋式组合物的实例包括聚合性物质和蜡。
本发明包括本发明化合物的医药上可接受的局部用调配物。本文中所用的术语“医药上可接受的局部用调配物”意谓对于通过向表皮施用调配物来皮下投与本发明化合物而言，在医药上可接受的任何调配物。在本发明的某些实施例中，局部用调配物包含载剂系统。医药上有效的载剂包括(但不限于)溶剂(例如醇类、多元醇类、水)、乳剂、洗剂、软膏、油、硬膏、脂质体、粉剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低渗或缓冲盐水)或此技术领域中已知的用于局部投与药物的任何其它载剂。由此技术领域中的标准参考文献提供此技术领域中已知载剂的更完整清单，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，1980和第17版，1985，均由MackPublishing Company，Easton，Pa.发行，其揭示内容均以全文引用的方式并入本文中。在某些其它实施例中，本发明的局部用调配物可包含赋形剂。此技术领域中已知的任何医药上可接受的赋形剂可用于制备本发明的医药上可接受的局部用调配物。可包括于本发明的局部用调配物中的赋形剂的实例包括(但不限于)防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、皮肤防护剂、界面活性剂和推进剂和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。合适的防腐剂包括(但不限于)醇类、季胺类、有机酸类、对氧苯甲酸酯类和酚类。合适的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基甲氧苯、生育酚和诸如EDTA和柠檬酸的螯合剂。合适的保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于本发明的合适的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括(但不限于)盐酸季铵、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明的局部用调配物中的合适的皮肤防护剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素、二甲硅油、甘油、矿脂和氧化锌。
在某些实施例中，本发明的医药上可接受的局部用调配物至少包含本发明化合物和渗透增强剂。局部用调配物的选择将取决于若干因素，包括待治疗的病症、本发明化合物和所存在的其它赋形剂的物理化学特征、其于调配物中的稳定性、可用的制造设备和成本限制。本文中所用的术语“渗透增强剂”意谓能够输送药理活性化合物通过角质层并进入表皮或真皮的药剂，优选地为同时具有少量的全身吸收或不具有全身吸收。已评估了多种化合物增强药物通过皮肤的渗透速率的有效性。例如参见Percutaneous PenetrationEnhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.(编)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.(1995)(其研究各种皮肤渗透增强剂的使用和测试)和Buyuktimkin等人，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermaland Topical Drug Delivery Systems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，111.(1997)。在某些例示性实施例中，用于本发明的渗透剂包括(但不限于)甘油三酯(例如豆油)、芦荟组合物(例如芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施例中，组合物可呈软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片形式。在某些例示性实施例中，根据本发明的组合物的调配物为乳剂，其可进一步含有饱和或不饱和脂肪酸，诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、十六醇或油醇，其中硬脂酸是尤其优选的。本发明的乳剂还可含有非离子性界面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸盐。在某些实施例中，在无菌条件下将活性组份与医药上可接受的载剂和可能需要的任何必需防腐剂或缓冲剂相混合。还认为眼用调配物、耳朵滴剂和眼滴剂处于本发明的范畴内。还包括用于眼内投药的调配物。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物到身体的可控传递的附加优势。通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制造这些剂型。如上所述，还可使用渗透增强剂增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还应了解可调配本发明化合物和医药组合物且其可用于组合治疗中，也就是说所述化合物和医药组合物可与一种或多种其它所要治疗剂或医学程序一起调配或与其同时、在其之前或在其之后投与。用于组合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑到所要治疗剂和/或程序的相容性和有待达成的所要治疗效应。还应了解所用疗法对相同失调症可达成所要效应(举例而言，本发明化合物可与另一消炎剂同时投与)，或者其可达成不同效应(例如控制任何不利效应)。在非限制性实例中，一种或多种本发明化合物可与至少一种细胞激素、生长因子或其它生物制品(诸如干扰素，例如α干扰素)一起调配，或者至少与另一小分子化合物一起调配。在治疗上可与本发明化合物相组合的医药剂的非限制性实例包括抗病毒剂和抗纤维化剂，诸如α干扰素、α干扰素与病毒唑的组合、Aamivudine、Adefovir dipivoxil和γ干扰素；抗凝血剂，诸如肝素和华法令(warfarin)；抗血小板剂，例如阿司匹林、噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)；再生作用中所涉及的其它生长因子，例如VEGF和FGF和这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；和运动剂及形态生成剂。
在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一种或多种额外的治疗活性成份(例如消炎剂或缓和剂)。基于本发明的目的，术语“缓和剂”是指集中在减轻疾病症状和/或治疗方案的副作用的治疗，但不是治愈性的。举例而言，缓和治疗包括止痛剂、止吐药物和抗恶心药物。
3)研究应用、临床应用、医药学应用和治疗方法研究应用根据本发明，可以此技术领域中已知的用于鉴定具有调节HGF/SF活性的能力且详言之为拮抗或模拟HGF/SF活性的能力的化合物的任何可用检定法对本发明化合物进行检定。举例而言，所述检定可为细胞性或非细胞性、活体内或活体外、高产量或低产量模式等。
因此，一方面，尤其受关注的本发明化合物包括那些具有类HGF/SF活性的化合物，其·呈现HGF/SF活性；·呈现模拟或拮抗HGF/SF活性的能力；·刺激细胞增殖；·呈现抗细胞凋亡活性；·呈现抗纤维化活性；·呈现血管生成活性；和/或·适用于治疗与HGF/SF相关的病症、疾病和失调症。
具有类HGF/SF活性的化合物的临床应用1.纤维化性肝病肝纤维化是肝对慢性肝损伤的结疤反应；当纤维化发展为硬化时，可产生病态并发症。实际上，晚期肝纤维化或硬化在美国为第七大死亡主导原因，且在全世界范围内困扰几亿人群；在美国因晚期肝病导致的死亡被认为在接下来的10-15年内将翻三倍，主要是由于C型肝炎流行病1。除C型肝炎病毒以外，许多其它慢性肝损伤形式也导致晚期肝病和硬化，包括诸如B型肝炎和δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)的其它病毒。
肝纤维化的治疗迄今为止已集中于消除初级损伤。就肝外阻塞而言，胆减压为推荐治疗模式，而患有威尔森氏病的患者是以乙酸锌治疗。在慢性C型肝炎感染中，已使用干扰素作为具有有限反应的抗病毒疗法当单独使用时为约20％反应率，或当与病毒唑组合使用时为约50％反应率。除低水平的反应以外，具有或不具有病毒唑的干扰素治疗均与多种严重副作用相关，包括中性白细胞减少、血小板减少、贫血、抑郁、全身疲劳和类流感症状，其十分显著以至于需要终止治疗。对诸如B型肝炎、自身免疫性肝炎和威尔森氏病的其它慢性肝病的治疗还与许多副作用相关，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝疾病除肝移植以外无有效治疗。
治疗纤维化而不是仅仅治疗潜伏病因的优势在于抗纤维化性治疗应广泛适用于全范围的慢性肝病。虽然移植为当前最有效的肝纤维化的治愈方法，但支持证据表明不仅纤维化、而且硬化都是可逆的。当诸如抗病毒剂的许多疗法由于其副作用概况而不再能够安全使用时，患者通常不幸地具有晚期纤维化和硬化。这些患者将极大程度地受益于有效的抗纤维化治疗，因为削弱或逆转纤维化可预防诸如感染、腹水和肝功能丧失的许多晚期并发症且排除肝移植需要。本发明化合物有益于前述病症的治疗，且通常为用于这个病症和其它器官或组织的抗纤维化和/或抗细胞凋亡药剂。
2.肝脏缺血-再灌注损伤移植当前为最有效的肝纤维化的治疗策略。然而，虽然过去十年中在临床结果上存在显著改良，但肝功能障碍或衰竭仍然为移植手术后的显著临床问题。对肝的缺血-再灌注(IR)损伤为主要的影响移植结果的非同种抗原依赖性组份，从而引起高达10％的早期器官衰竭且导致更高的急性及慢性排斥发生率。此外，假定对于移植而言存在显著的器官短缺，则手术必须考虑尸体或人工的移植物或其它勉强够格的肝脏，其对再灌注损伤具有较高的敏感性。除移植手术以外，肝IR损伤表现在诸如组织切除(普林格操作)和出血性休克的临床情形中。
对缺血后肝脏的损害代表肝细胞损伤中达到顶点的一系列过程。缺血激活库普弗细胞(Kupffer cell)，其为初始再灌注时期中血管反应性氧物质(ROS)形成作用的主要来源。除了由库普弗细胞诱发的氧化剂应力以外，随着缺血事件时间增长，由黄嘌呤氧化酶且详言之由线粒体在细胞内产生ROS也可有助于再灌注中的肝功能不足和细胞损伤。诸如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α生育酚和β胡萝卜素的内源性抗氧化剂化合物可全部限制氧化剂损伤的效应，但这些系统可变得被大量ROS迅速压倒。Lemasters和同事的研究已表明除形成ROS以外，细胞内钙内环境不稳定为肝IR损伤的关键贡献者。这个背景中的肝细胞和内皮细胞的细胞死亡的特征为细胞和其细胞器膨胀、细胞内容物释放、嗜曙红细胞增多、核溶解和炎症(肿胀坏死的特征)诱发。更近的报导表明肝细胞还通过细胞凋亡而死亡，其形态学特征为细胞收缩、具有完整细胞器的细胞凋亡体形成和发炎反应不存在。
实际上，使IR损伤的副作用降至最小可显著增加可成功地经受肝移植的患者数目。减少细胞死亡和/或增强器官再生的药理学干预代表改良肝移植、在血管隔离下的肝手术和创伤中的临床结果的治疗手段，且因此可降低接受者/患者发病率和死亡率。本发明化合物有益于前述病症的治疗。
3.脑梗塞中风和脑血管疾病为美国发病率和死亡率的主导原因每年至少有600,000美国人患上中风，且这些人中有约160,000名会死亡。对中风的病理生理基础的研究已产生了用于预防和治疗的新型范例，但将这些手段转化成改良的临床结果已经被证实是令人痛苦地缓慢。预防策略主要集中于降低或控制诸如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式的风险因素；在患有严重狭窄的患者中，可指示颈动脉内膜切除术。在研究上使用大脑血管成形术，但在冠脉血管成形术之后所观察到的高再狭窄率表明这种手段可对许多患者具有不可接受的风险。治疗策略主要集中于用于减少缺血半暗区(围绕梗塞的可逆受损组织的区域)中的损伤的急性治疗。已显示溶解血栓治疗可改良对缺血半暗区的灌注，但其必须在梗塞发作3小时内投与。若干种阻断特定组织对缺血的反应的神经保护剂是有前途的，但没有一种经证实可用于临床应用。虽然这些治疗手段限制缺血半暗区中的损害，但它们不针对归因于封闭动脉的不足供血的潜在问题。一替代性策略为减少缺血区域中的侧血管形成；这在慢性缺血病症中自然发生，但经由治疗性血管生成对血管化作用的刺激具有有效的治疗益处。
在透视显像中的最近进展已证实了发展性中风的临床观察的病理药理基础。对动脉阻塞区域中受损脑血流量(CBF)的分析支持非常低的CBF的中心区域(缺血核心)是不可逆地被损坏，但其中CBF降低较少的周围或混合区域(缺血半暗区)中的损坏可受及时的再灌注所限制。Plate最近回顾了表明治疗性血管生成可适用于治疗或预防中风的证据。首先，对中风患者中大脑血管系统的分析显示血管密度与幸存率之间的很强相关性和较之于对侧区域，缺血半球中较高的微血管密度。其次，大脑缺血的实验模式中的研究表明在缺血大脑组织中快速诱发诸如血管内皮生长因子(VEGF)或HGF/SF的血管生成生长因子的表达。第三，投与VEGF或HGF/SF可减少动物模式内的神经元损害和梗塞体积。类似证据提供了发展用于治疗外周及心肌缺血的治疗性血管生成的基本原理，已显示其在人的早期研究中产生临床改良。本发明化合物有益于前述病症的治疗。
4.缺血性心脏病为美国发病率和死亡率的主导原因，其每年以预期超过3000亿美元/年的花费困扰数百万的美国人。正在研发众多药理学及干预手段以改良缺血性心脏病的治疗，包括减少可变更的风险因素、改良的血管再形成程序和用于终止发展和/或诱导动脉粥样硬化复发的治疗。最激动人心的治疗心肌缺血的研究领域其中之一为治疗性血管生成。最近的研究支持以下观念通过基因传递或作为重组蛋白来投与血管生成生长因子可通过新血管形成而增加营养物灌注。新近发展的补充侧血管构成经封闭自然动脉周围的内源性旁通管，从而改良对缺血性组织的灌注。某些经最好研究的具有血管生成活性的细胞激素为血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)。本发明化合物有益于前述病症的治疗。
5.肾病慢性肾功能不足为最终导致急性肾衰竭且需要透析作为干预和肾移植作为唯一有效治愈方法的渐进的衰退性失调症。肾功能不足的引发性病症包括缺血、糖尿病、潜伏性心血管疾病或与某些化学治疗剂、抗生素和放射对比剂相关的肾毒性。大多数的晚期病理变化包括大范围的纤维素生成、上皮萎缩和发炎细胞渗入肾中。
急性肾衰竭通常为包括糖尿病或肾缺血的疾病的并发症、诸如单侧肾切除术的程序的并发症、或作为用于治疗疾病所投与的治疗剂的副作用。举例而言，广泛开作处方的抗肿瘤药物顺二胺二氯铂(顺铂)具有副作用(包括肾毒性及肾功能不足的高发病率)，主要形式为导致受损肾小球过滤作用的肾小管损害。投与庆大霉素(一种胺基糖苷抗生素)或环孢霉素A(一种有效的免疫抑制化合物)可引起类似的肾毒性。这些有效药物的严重副作用限制其应用。对于在投与肾毒性药物后保护肾功能且增强肾再生作用的药剂的开发将对众多患者、特别是那些恶性肿瘤患者具有实质益处，且可能允许实现这些药物最大的治疗潜力。本发明化合物有益于上述肾病的治疗。
6.肺部(肺)纤维化特发性肺部(肺)纤维化(IPF)是大部分慢性间质性肺病的原因，且其经估算的发病率为每年100,000人中有10.7例，经估算的死亡率为50-70％。IPF的特征为胶原蛋白于具有未知病因的肺中的异常沉积作用。尽管致病后遗症是未知的，但疾病发展涉及上皮损伤及激活、形成有区别的上皮下侧成纤维细胞/成肌纤维细胞病灶和过度的细胞外基质积聚。在这个病理过程的发展之前是通常受巨噬细胞和淋巴细胞支配的发炎反应，其是由趋化粘附因子的局部释放和细胞表面黏着分子的上调来调节。肺损伤导致血管舒张和血浆蛋白泄漏入间质及肺泡空间，以及激活凝血级联系统且沉积纤维蛋白。成纤维细胞迁移入这个临时纤维蛋白基质中，于其中它们合成细胞外基质分子。在非病原性病症中，过量的纤维蛋白通常由血纤维蛋白溶酶降解，所述血纤维蛋白溶酶为在基质金属蛋白酶(MMP)的激活作用中也起作用的蛋白酶。经激活的MMP降解细胞外基质且参予纤维蛋白去除，从而导致清除肺泡空间且最终恢复受损组织。然而，在病理病症中，这些过程可导致肺结构中渐进的及不可逆的变化，从而导致渐进性呼吸机能不全和相对短的时期内几乎普遍的终端结果。纤维化为各种肺失调症的最终常见路径，且在本文中肺部(肺)纤维化的诊断表明识别出复杂的异常修复过程的发展晚期。虽然许多研究已集中于引发纤维化性反应的发炎机制，但细胞外基质的合成和降解代表疾病的中心事件。这个过程呈现治疗性干预的非常有吸引力的部位。
IPF过程的特征为渐进性呼吸机能不全，从而导致在病症发作3到8年内死亡。大体而言，对间质性肺病且详言之为特发性肺部(肺)纤维化的治疗是困难的、不可预知的和不令人满意的。已尝试使用消炎治疗以逆转炎症、减缓、终止疾病发展且延长生存。皮质类固醇为最频繁使用的消炎剂且作为IPF治疗的主要支持已经历了超过40年，但这种手段的功效是未经证实的且毒性是实质性的。尚未有研究将匹配的患者中皮质类固醇治疗的不同剂量或持续时间进行比较。包括异类的患者群体、包含具有组织实体而不是通常的间质性肺炎的患者、客观缺乏、经确认的终点和不同的“反应”标准在内的若干因素使得治疗功效的解释很模糊。诸如硫唑嘌呤(Azathioprine)和环磷酰胺的细胞毒素药物也已与低剂量口服皮质类固醇组合使用。这些治疗的结果的范围为无改良到显著延长生存。总而言之，当前可用的用于肺部(肺)纤维化的治疗为次最佳的。从肺部(肺)纤维化的动物模型的使用和发炎反应的细胞及分子生物学的最新进展中出现了有效的新型疗法。这些治疗涉及使用在纤维化反应中精心设计的细胞激素、氧化剂和生长因子。虽然使用较新的治疗策略，但对于间质性肺病患者的总体预后不具有可以计量的变化，且群体幸存率在过去30年保持不变。γ干扰素(IFN)在某些患者的IPF治疗中可能是有效的，但其作用是有争议的。文献表明IFN-γ可涉及于硅肺的气道窄小病中。其它文献显示γ干扰素调节由博莱霉素(bleomycin)诱发的肺部炎症及纤维化。最近，肝细胞生长因子(HGF)(也称作分散因子(SF))已作为发展抗纤维化剂的引人注意的对象出现。在其它纤维化性疾病中，本发明化合物有益于前述病症的治疗。
例示性检定可于各种研究中证实本发明化合物对上述失调症和疾病的功效或有益于其预防或治疗的潜力，其范围为在活体内所评估的生化效应和对培养中细胞的效应到疾病的活体内模型，其中可观察且测量疾病的直接临床表现，或者其中发生经确定涉及于疾病的引发或发展中的早期结构和/或功能事件。本发明化合物对于多种疾病和失调症的正面效应已在各种这些检定和模型中得以证实。遵循本文中所述的指导，所属领域技术人员可容易地判定本发明化合物为HGF/SF模拟物且以与HGF/SF同样的方式时在治疗上适用，或者其为拮抗剂且在HGF/SF活性不需要或即将受到抑制时具有用处。
1.活体外刺激增殖作用和分散a.内皮细胞增殖。由本发明化合物增殖人脐静脉内皮细胞和猴子支气管上皮细胞(并入[3H]-胸腺嘧啶)会产生类似于HGF/SF的反应。
b.肾细胞分散。具有HGF/SF活性的化合物分散经培养MDCK细胞的能力具有高度特异性。本发明化合物以类似于HGF/SF的方式分散MDCK细胞。
2.细胞信号转导a.c-met的磷酸化作用。在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和MDCK细胞中，本发明化合物以类似于HGF/SF的剂量依赖性方式诱发c-met的磷酸化作用。通过免疫沉淀经磷酸化的c-met且随后进行合乎总c-met标准的SDS-PAGE和化学发光检测来进行检定。
b.由本发明化合物和HGF/SF诱发的细胞内信号转导。在HUVEC中，所述化合物类似于HGF/SF诱发细胞外受体激酶(ERK)的磷酸化作用(通过免疫沉淀且随后进行SDS-PAGE和化学发光来测定)。另外，磷酸肌醇3-激酶抑制剂渥曼青霉素和Akt抑制剂阻止由化合物和HGF/SF诱发的内皮细胞增殖作用，表明本发明化合物和HGF/SF通过相同的细胞内信号转导路径发挥生物效应。
c.HGF和本发明化合物刺激内皮细胞内的一氧化氮产生。以媒剂、HGF/SF、本发明化合物或SNAP将HUVEC培育24小时，载入对一氧化氮敏感的荧光指示剂DAF 2-DA且在激光扫描共轭焦显微镜下成像。HGF/SF、本发明化合物和SNAP均导致荧光显著增多，表明一氧化氮持续产生。
3.抗细胞凋亡活性a.HGF/SF和本发明化合物在经培养细胞系内具有显著的抗细胞凋亡活性。与HGF/SF一样，所述化合物能够显著地阻断MDCK细胞内由阿霉素诱发的细胞凋亡。以HGF/SF或化合物进行预处理可显著改良HUVEC和MDCK细胞系的细胞生存力。
b.防止经c-met受体转染的NIH-3T3细胞内发生细胞凋亡。经用于c-met受体的基因转染的NIH-3T3细胞赋予HGF/SF和本发明化合物防止细胞发生由阿霉素诱发的细胞凋亡(MTT检定)的能力。在缺乏c-met受体的未经感染的细胞中化合物不防止细胞凋亡，表明c-met对于HGF/SF和本发明化合物的细胞保护作用而言是必需的。
4.血管生成a.主动脉环检定。将来自大鼠的胸动脉环内埋于Matrigel中且在存在或不存在HGF/SF或本发明化合物的情况下生长5天。以本发明化合物进行处理会导致类似于HGF/SF的增加的自所述环的过度生长。
b.活体内Matrigel检定。将混合有本发明化合物或媒剂的Matrigel注入C57BL/6小鼠的腹部皮下组织中。10天后收集，发现所述化合物诱发血管形成Matrigel塞，表明所述化合物可在活体内发挥其血管生成效应。
c.小鼠后肢缺血模型。在小鼠后肢缺血模型中，以本发明化合物进行处理会产生更大的后肢血流恢复(通过激光多普勒成像进行测量)。改良的通量与缺血肌肉内增多的毛细管数目相关。
d.不肥胖糖尿病(NOD)小鼠内的后肢缺血。在经受后肢缺血的雌性NOD小鼠中，后肢血流(使用激光多普勒成像进行测量)表明通过投药本发明化合物进行恢复。
e.全厚度皮肤伤口内的血管生成。在猪的全厚度皮肤伤口内，观察到在以本发明化合物或Ad5-HGF/SF(表达用于HGF/SF的基因的腺病毒载体)处理后毛细管数目的显著增加。
5.肝病a.肝星状细胞内的抗纤维化活性。相对于显著的抗纤维化活性，以HGF/SF或本发明化合物处理的血清缺乏性(激活)LX2细胞(永生化人肝星状细胞系)显示胶原蛋白I mRNA表达以及其它纤维化性标记基因表达的减少。
b.肝病终点。由硫代乙酰胺(TAA)诱发的肝纤维化的大鼠模型和纤维化的大鼠胆管结扎模型显示在以下一组功能学及组织学测试中由本发明化合物所产生的改良总体形态学、质量、门静脉压力、腹水存在、酶(AST、ALT)、胶原蛋白含量、间质性纤维化和α平滑肌肌动蛋白和MMP-2。
6.防止肾功能不足a.临床模型动脉阻塞。在暂时性单侧肾动脉阻塞的小鼠模型中，麻醉雄性ICR小鼠且以微血管钳阻塞左侧肾动脉。30分钟后，去除微血管钳且允许肾再灌注。再灌注10分钟后切除不缺血的对侧肾。以媒剂或本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)每天处理动物直到牺牲日。在缺血后第1、4和7天测量的血清肌酸酐、BUN和尿蛋白水平被用于判定本发明化合物恢复对于受损肾的功能的能力。为了创建更严重的肾损伤，使动物经受45分钟的缺血。
b.防止由HgCl2诱发的肾损伤。在研究中以高剂量的HgCl2(7mg/kg，皮下)注射小鼠且将小鼠分成治疗组。第一组内的动物在毒素注射日接受媒剂或本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)且在其后每天接受持续3天，在第4天实施安乐死。在第2天和第4天对先于HgCl2注射所收集的血液样本分析其血清肌酸酐。在第二组中，以媒剂或化合物进行的治疗在毒素注射之后的第一天开始(即延迟24小时的治疗)，且在其后每天治疗直到第6天。在第7天对小鼠实施安乐死。在第4天和第7天对先于HgCl2注射所收集的血液样本分析其血清肌酸酐和BUN。测量血清肌酸酐、BUN和肾小管坏死的发展以指示正面临床活性。
c.防止输尿管阻塞。在暂时性单侧肾动脉阻塞的小鼠模型中检查本发明化合物对于输尿管阻塞继发性肾损伤的效应。对来自经受单侧输尿管阻塞2周的小鼠的肾检查其损伤的组织学证据和化合物治疗的保护作用。对粘连蛋白、增殖细胞核抗原和TUNEL(用于细胞凋亡的评定)进行免疫组织化学染色。还进行三色染色以评定作为间质性纤维化的指征的胶原蛋白的形成程度。
7.脑梗塞/中风a.脑组织中的神经保护效应。以中大脑动脉阻塞(MCAO)诱发大鼠内的脑梗塞24小时。在第-24、0或8小时以2mg/kg经腹膜内投与测试化合物或媒剂。接着通过以四唑盐化合物(2，3，5-三苯基-2H-四唑氯化物或TTC)染色来检查大脑切片的细胞死亡。正常大鼠脑呈现归因于TTC减少的红色染色，而含死亡细胞的区域是白色的。
8.心肌梗塞a.本发明化合物在心肌梗塞的大鼠模型(如上所述)中抑制细胞凋亡的能力。通过直接注射以化合物(或媒剂对照物)处理经受左侧冠状动脉结扎的来自大鼠的心脏，且在24小时后进行切片和TUNEL染色。在经化合物处理的大鼠内细胞凋亡核的数目显著减少。
b.临床模型。在大鼠缺血模型中，以前降动脉阻塞诱发心肌梗塞。梗塞通过阳性TUNEL染色的增加显得明显，表明后期细胞凋亡中的DNA断裂。以本发明化合物进行治疗大大降低了TUNEL染色程度。
9.移植和器官保留a.为进行移植而收集且输送的器官和组织的生存力目前是通过在诸如威斯康辛大学(UW)冷储存溶液(100mM KH2PO4，5mM MgSO4，100mM乳糖酸钾，1mM别嘌呤醇，3mM谷胱甘肽，5mM腺苷，30mM棉子糖，50g/升羟乙基淀粉，40单位/升胰岛素，16mg/升地塞米松，200,000单位/升盘尼西林，pH 7.4；320-330mOsM)的储存溶液中浸浴和传送而得以最佳地保持(Ploeg RJ，Goossens D，Vreugdenhil P，McAnulty JF，Southard JH，Belzer FO.Successful 72-hour cold storage kidney preservation with UWsolution.Transplant Proc.1988 Feb；20(1Suppl 1)935-8)。为了进一步增强经移植器官和组织的生存力、抑制细胞凋亡且促进其血管形成，可在收集之前将一种或多种本发明化合物包括于这种或任何其它储存溶液中以及灌注入供体或供体器官中，且全身性和/或局部性地投与接受者并进入经移植器官或移植部位。
10.肺部(肺)纤维化为了评定C6对于肺部(肺)纤维化的效应，我们使用公认的由博莱霉素诱发的肺损伤的小鼠模型。通过气管内投药以博莱霉素(0.06U/20克提供)或盐水处理雄性C57BL/6小鼠(20-30g，n＝10/组)。经博莱霉素处理的小鼠被分成2组。每天投与本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)或媒剂直到第12天牺牲。接着收集来自小鼠的右侧肺样本以进行分析。将组织切片且以改进的梅森氏三色法(Masson’s Trichrome)进行染色并分析其间质性纤维化。使用Ashcroft尺度获得数字纤维化记分，其中每个标本是由两个组织学家独立记分，且其各自记分的平均值被视作纤维化记分。
11.糖尿病a.本发明化合物较少糖尿病小鼠中的高血糖症。
通过静脉内注射100mg/kg链脲菌素(STZ)诱导正常CD-1小鼠发展高血糖症(糖尿病)，随后在1周内测量血液葡萄糖。与STZ注射同一天开始，以2mg/kg的测试化合物或媒剂每天处理动物。在第7天以AscensiaELITE血液葡萄糖测试条(Bayer)自尾部静脉取得葡萄糖样本，且以葡萄糖计(Bayer)测定血液葡萄糖浓度。相比于正常小鼠，血液葡萄糖水平显著增加，显示STZ诱发糖尿病。本发明化合物降低血液葡萄糖水平。
如本文的例示中所详细论述，在用于测定化合物刺激细胞生长的能力以及活体外所测量的类HGF/SF活性的检定中，某些本发明化合物呈现ED50值≤50μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤40μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤30μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤20μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤10μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤7.5μM。在某些实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤5μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤2.5μM。在某些实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤1μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤750nM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤500nM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤250nM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤100nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤75nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤50nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤40nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤30nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤20nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤10nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤5nM。
在某些其它实施例中，某些本发明化合物具有HGF/SF拮抗剂活性，且可以此技术领域中已知的用于鉴定具有调节HGF/SF活性和/或拮抗HGF/SF的能力的化合物的任何可用检定法进行检定。举例而言，所述检定可为细胞性或非细胞性、活体内或活体外、高产量或低产量模式等。
所关注的某些本发明化合物包括那些具有HGF/SF拮抗剂活性的化合物，其·调节HGF/SF活性；·呈现拮抗HGF/SF的能力；·抑制细胞增殖；·呈现抗细胞凋亡活性；·呈现抗血管生成活性；和/或·适用于治疗由HGF/SF诱发的失调症。
所述检定例如为1.抑制增殖不正常的细胞生长2.抑制分散/转移3.发炎关节疾病模型4.风湿性关节炎模型具有HGF/SF拮抗剂活性的化合物的临床应用高增殖失调症。在其中异常或过多的细胞增殖为病理学原因的其它情形中(诸如包括癌症的增殖不正常性疾病、诸如风湿性关节炎的发炎关节及皮肤疾病和由糖尿病性视网膜病引起的眼睛中新血管形成)，抑制细胞增殖是治疗这些及其它病症的所要目的。在两种情形中，用于促进或抑制增殖的治疗对于特定持续时间而言可在局部有益而非全身有益，且调节增殖的治疗必须适当地加以应用。某些本发明化合物对于癌症和其它增殖不正常性疾病及病症的治疗是有益的。在某些实施例中，拮抗HGF/SF活性的本发明化合物可用于此目的。
可受本发明的HGF/SF拮抗剂化合物的预防或治疗所影响的病症和疾病包括(但不限于)那些其中发生异常血管或细胞增殖的病症和疾病。这些病症和疾病包括增殖不正常性疾病，其包括癌症和牛皮癣、各种特征为诸如动脉粥样硬化和风湿性关节炎的细胞增殖的发炎疾病和眼中作为糖尿病性视网膜病结果的新血管形成，抑制细胞增殖为这些及其它病症的治疗中的所要目的。已发现某些本发明化合物对细胞具有抗增殖活性以及抗血管生成活性，两种活性在(例如)实体肿瘤的治疗中均可能是有益的，其中增殖不正常的细胞和藉此引出的经增强的肿瘤脉管系统为本发明药剂的抑制目标。在两种情形中，用于促进或抑制增殖的治疗对于特定持续时间而言可在局部有益而非全身有益，且调节增殖的治疗必须适当地加以应用。本发明涵盖将所述化合物局部传递于受感染的组织和器官以达成特定效应。
分散因子(HGF/SF)和其受体c-Met的表达作用通常与包括胶质瘤的人肿瘤的恶性发展(转移)相关。HGF/SF于实验性胶质瘤内的过度表达增强致肿瘤性和肿瘤的相关血管生成(即新血管的生长)。更近的研究显示人神经胶母细胞瘤是依赖HGF/SF-c-Met的，且内源HGF/SF或c-Met表达的减少可导致对于肿瘤生长和致肿瘤性的抑制。因此，使用特征如上的化合物以HGF/SF-c-Met信号转导路径为目标是控制肿瘤发展的重要方式。
可根据本发明进行治疗的癌症、肿瘤、恶性肿瘤、赘生物和其它增殖不正常性疾病的实例包括诸如脊髓及淋巴细胞白血病的白血病、淋巴瘤、骨髓细胞癌疾病和诸如(但不限于)肉瘤和恶瘤的实体肿瘤，诸如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨形成性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞癌、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤(Wilms’tumor)、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星状细胞瘤、成髓细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、寡枝胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
本发明还涉及通过投与治疗有效量的本发明药剂来治疗非恶性肿瘤和包括不当的细胞或组织生长的其它失调症。举例而言，认为本发明适用于治疗动静脉(AV)畸形，尤其是在颅内部位。本发明还可用于治疗牛皮癣(特征为炎症和血管增殖的皮肤病症)、良性前列腺肥大(与炎症和可能的血管增殖相关的病症)和皮肤真菌感染。还涵盖其它增殖不正常性失调症的治疗。所述药剂也可局部用于去除疣、胎记、胎块、痣、皮垂、脂瘤、包括血管瘤的管腺瘤和用于美容或其它目的的其它皮肤损害。
如上所述，本文中所述化合物的其它应用包括在人或动物中有意地消除或破坏组织或器官(例如在畜牧业领域和生殖生物学领域中)以减少发育胚胎的数目；作为堕胎药且作为达成生化阉割的手段，尤其用于家畜和诸如宠物的家养动物。
如上所述，由糖尿病性视网膜病引起的眼睛玻璃体液的血管形成作用为失明的主要原因，且对于所述血管形成作用的抑制是需要的。其中血管形成作用不合需要的其它病症包括某些慢性发炎疾病、尤其为发炎关节及皮肤疾病，还包括其中发生增殖反应且增殖反应造成所有病理的一部分的其它发炎疾病。举例而言，牛皮癣为常见的发炎皮肤疾病，其特征为显著的表皮增生和真皮乳突中的新血管形成。平滑肌细胞的增殖作用(也许为生长因子的结果)为造成心肌缺血、心绞痛、心肌梗塞和中风(举例而言)的动脉粥样硬化中巨大脉管系统的变窄和阻塞中的一个因素。外周血管疾病和阻塞性动脉硬化包含发炎组份。
此外，使用特征如本文所述的抗增殖或抗血管生成性化合物局部消除组织甚或器官可于某些中枢神经系统疾病或病症的治疗中发现应用，否则所述疾病或病症可能需要危险的侵袭性程序；去除美容上不合需要的皮肤损害为本发明的抗增殖剂的其它目的。在生殖生物学中，所述抗增殖药剂可用作堕胎药或用于非手术性阉割，尤其用于家畜和家养动物中。本发明药剂的应用仅具有说明性。
医药应用和治疗方法如上所述，某些本文所述的化合物呈现通常作为HGF/SF活性调节剂的活性。更特定言之，本发明化合物显示拮抗HGF/SF活性的能力。因此，在某些实施例中本发明化合物适用于治疗其中HGF/SF或其活性具有治疗有用作用、详言之为抗纤维化及抗细胞凋亡活性的多种病症或疾病中的任一种。因此，本发明化合物适用于治疗其中HGF/SF将具有有益作用的任何病症、疾病或失调症。
因此，在本发明的另一方面，提供治疗与HGF/SF活性相关的失调症的方法，包含将治疗有效量的如本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物投与有需要的受检者。在某些实施例中，提供治疗与HGF/SF活性相关的失调症的方法，包含以达成所要结果所需的总量和持续时间将治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物投与有需要的受检者。
在某些实施例中，所述方法包括将治疗有效量的所述化合物或其医药上可接受的衍生物投与有需要的受检者(包括(但不限于)人或动物)。意欲投与的本发明化合物的益处所用的受检者除人以外还包括家畜、家养、动物园和同伴动物。
如上所述，本发明提供具有适用于调节且优选地模拟或拮抗HGF/SF活性的生物特性的新颖化合物。在某些实施例中，本发明化合物适用于治疗伤口以加速愈合(可通过促进细胞增殖、尤其是血管细胞的增殖来加速伤口愈合)；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展或增加血管阻塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管发展；治疗纤维化性疾病、包括纤维化和硬化的肝病、肺部(肺)纤维化、肾衰竭、肾纤维化、脑梗塞(中风)、糖尿病；和使经移接或移植的组织或器官形成血管。证实本发明化合物适用的肾病包括放射对照性肾病、肾阻塞的继发性纤维化、肾创伤及移植的适应症；慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭。
因此，如上所述，本发明的另一方面提供治疗与HGF/SF活性相关的失调症的方法，包含将治疗有效量的如本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物投与有需要的受检者。在尤其受关注的某些实施例中，本发明的方法在HGF/SF促效剂或模拟物的情形中被用于治疗肝病、中风、心肌梗塞和其它缺血性或纤维化性疾病；且在HGF/SF拮抗剂的情形中被用于治疗癌症或其它增殖不正常性疾病。在某些实施例中，式II化合物为HGF/SF促效剂或模拟物。在某些其它实施例中，式III化合物为促效剂。在其它实施例中，某些式III化合物为拮抗剂。在另一方面，促效剂可用于保存为移植所鉴定的器官和组织，且可输注入供体中，灌注入所收集的器官和组织中或作为浴提供，且投与接受者。应了解，根据本发明的方法，可使用有效用于治疗其中HGF/SF或其活性具有治疗有用作用的病症或疾病的任何量和任何投药途径来投与所述化合物和组合物。因此，本文中所用的表达“有效量”是指用于调节HGF/SF活性(即模拟HGF/SF活性)且抑制治疗效应的足量药剂。所需的确切量在受检者之间将有所不同，取决于物种、年龄和受检者的一般状况、感染严重性、特定治疗剂、其投药模式和/或途径和其类似条件。本发明化合物优选地调配成单位剂型以利于投药和剂量的一致性。本文中所用的表达“单位剂型”是指适于待治疗的患者的治疗剂的物理分散单位。然而，应了解本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范畴内进行判定。用于特定患者或有机体的治疗上特别有效的剂量水平将取决于各种因素，包括正在治疗中的失调症和其严重性；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；投药时间、投药途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；和所属医学技术领域中熟知类似因素。
此外，在以所要剂量的适当的医药上可接受的载剂调配后，本发明的医药组合物可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、经皮下、经真皮内、经眼内、局部(作为粉末、软膏或滴剂)、经口腔(作为经口或经鼻喷雾)或其类似方式投与人和其它动物，取决于正在治疗中的疾病或失调症的严重性。在某些实施例中，可每天一次或多次投与本发明化合物以获得所要治疗效应，其剂量水平就非经肠投药而言可为每天约0.001mg/kg受检者体重到约50mg/kg受检者体重、优选地为约0.1mg/kg受检者体重到约10mg/kg受检者体重，或就经口投药而言优选地为每天约1mg/kg受检者体重到约50mg/kg受检者体重、更优选地为约10mg/kg受检者体重到约50mg/kg受检者体重。还应了解小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量可投与受检者。在某些实施例中，化合物是经口或非经肠投与。
此外，包含一种或多种本发明化合物的医药组合物还可含有其它化合物或药剂，其与本发明化合物共同投与时在治疗上是有利的。由于许多医药药剂被用于治疗本发明化合物也具有益处的疾病和失调症，因此任何药剂均可一起调配以用于投药。本文中还涵盖协同调配物，其中至少一种本发明化合物与至少一种其它化合物的组合比其各自单独使用时更有益地发挥作用。可与本发明化合物在治疗上相组合的医药药剂的非限制性实例包括(以所述组合治疗的疾病或病症的非限制性实例表示于括号中)抗病毒剂和抗纤维化剂，例如α干扰素(B型肝炎和C型肝炎)、α干扰素与病毒唑的组合(C型肝炎)、Lamivudine(B型肝炎)、Adefovir dipivoxil(B型肝炎)、γ干扰素(特发性肺部(肺)纤维化、肝纤维化和其它器官的纤维化)；抗凝血剂，例如肝素和华法令(缺血性中风)；抗血小板剂，例如阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷；再生作用中所涉及的其它生长因子，例如VEGF和FGF和这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；和运动剂及形态生成剂治疗套组在其它实施例中，本发明涉及用于便利及有效地实施根据本发明的方法的套组。一般而言，医药封装或套组包含一个或更多容器，其填充有一种或多种本发明的医药组合物的成份。所述套组特别适于传递诸如片剂或胶囊的固体经口形式。所述套组优选地包括多个单位剂量，且还可包括使所述剂量以其所期应用的次序定向的卡片。如果需要，则可提供记忆辅助物，例如呈数字、字母或其它标记形式或用日历夹页，指明其中治疗进度中可投与剂量的天数。或者，可以与医药组合物剂量类似或不同的形式包括安慰剂剂量或钙饮食补充品以提供其中每天摄取剂量的套组。视情况与所述容器相关的可以是作为由管理医药产品的制造、使用和销售的政府机关所规定的形式的公告，所述公告反映制造、使用或销售机关对人投药的许可。
对等物随后的代表性实例意欲帮助说明本发明，且不意欲或不应理解为限制本发明范畴。实际上，本发明的各种修正和除了本文中所示及所述者以外的其许多其它实施例自本文献的全部内容(包括随后的实例和本文中所引用的科学及专利文献的参考文献)对所属领域技术人员将变得明显。应进一步了解以引用方式并入本文中的那些引用参考文献的内容将帮助说明此技术领域的状况。
以下实例含有可适于在本发明的各种实施例和其相等物中实践本发明的重要的额外信息、例证和指导。
例证由说明某些制备或使用这些化合物的过程的实例可进一步了解本发明化合物和其制备。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知的或进一步开发的本发明的变体被视作属于如本文中所述且如下文中所主张的本发明范畴内。
1)合成方法的一般描述专业人员使得能够结合本文中所含的信息来利用小分子化学的公认文献，以指导合成策略、保护基和其它适用于合成本发明化合物的材料和方法。
本文所引用的各种参考文献提供关于制备类似于本文所述的本发明化合物的化合物或相关中间体的有益背景信息，以及关于可能受关注的所述化合物的调配、使用和投药。
此外，专业人员涉及此文献中所提供的涉及各种例示性化合物和其中间体的特定指导和实例。
由说明某些制备或使用这些化合物的过程的实例可进一步了解本发明化合物和其制备。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知的或进一步开发的本发明的变体被视作属于如本文中所述且如下文中所主张的本发明范畴内。
根据本发明，任何可用技术均可用于制造或制备本发明化合物或包括其的组合物。举例而言，可使用多种溶液相合成方法，诸如下文所详细论述者。或者或另外地，可使用此技术领域中已知的多种组合技术、平行合成法和/或固体相合成方法来制备本发明化合物。
应了解，如下所述，可根据本文所述的方法合成多种本发明化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可自诸如Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)的商业供应商获得，或者遵循诸如以下文献的文献中所述的程序由所属领域一般技术人员所熟知的方法来制备Fieser和Fieser 1991，″Reagents for OrganicSynthesis″，第1-17卷，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；Rodd 1989″Chemistry of Carbon Compounds″，第1-5卷和增刊，Elsevier SciencePublishers，1989；″Organic Reactions″，第1-40卷，John Wiley和Sons，NewYork，NY，1991；March 2001，″Advanced Organic Chemistry″，第5版，JohnWiley和Sons，New York，NY；和Larock 1990，″Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations″，第2版，VCHPublishers。这些流程仅说明可合成本发明化合物的某些方法，且可对这些流程进行各种修正且将被建议给涉及此揭示的所属领域一般技术人员。
可使用常规技术分离和纯化起始材料、中间体和本发明化合物，所述技术包括过滤、蒸馏、结晶、层析和其类似技术。使用常规方法可表示其特征，包括物理常数和光谱资料。
一般反应程序除非特别说明，否则使用磁力驱动式搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥氩或干燥氮。通过对经合适处理的反应混合物样本进行薄层层析、质子核磁共振(NMR)或高压液相层析(HPLC)来监测反应。
一般处理程序除非特别说明，否则将反应混合物冷却到室温或低于室温，接着在需要时以水或饱和氯化铵水溶液骤冷。通过在水与合适的水混溶性溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间分溶来萃取所要产物。以水随后以饱和盐水溶液适当地洗涤含萃取物的所要产物。在认为含萃取物的产物含有残留氧化剂的情况下，在上述洗涤程序之前以亚硫酸钠于饱和碳酸氢钠水溶液中的10％溶液洗涤萃取物。在认为含萃取物的产物含有残留酸的情况下，在上述洗涤程序之前以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物(其中所要产物自身具有酸性特征的那些情形除外)。在在认为含萃取物的产物含有残留碱的情况下，在上述洗涤程序之前以10％柠檬酸水溶液洗涤萃取物(其中所要产物自身具有碱性特征的那些情形除外)。洗涤过后，将含萃取物的所要产物经无水硫酸镁干燥，接着过滤。接着通过在适当温度(一般低于45℃)下于减压下旋转蒸发来去除溶剂，藉此分离粗产物。
一般纯化程序除非另外说明，否则层析纯化是指使用单一溶剂或混合溶剂作为洗提剂的快速硅胶柱层析。将经适当纯化的含洗提物的所要产物相组合且在适当温度(一般低于45℃)下于减压下浓缩到恒定质量。将最终化合物溶于50％乙腈水溶液中，过滤且转移到小瓶中，接着在用于生物测试前于高真空下冷冻干燥。
1)合成例示性化合物除非另外指出，否则起始材料为市售的或者通过相当熟悉此项技术的任何人的实验室合成来容易地获得。下文中大体描述用于合成通常所述及本文的亚类和种中所述的化合物的程序和一般指导。另外，合成指导可发现于Kinoshita，M.等人.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，2151-2162；Natchev，I.A.Tetrahedron 1988，44，1511-1522；Almirante，N.等人.Tetrahedron Lett.1998，39，3287；和Bellassoued和Majidi，J.Org.Chem.1993，58，2517-2522中，其全部内容均以引用方式并入本文中。
经单取代的吡唑(C(3)和C(5)互变异构体)熟练技术人员将认识到C(3)-和C(5)-经取代1H-吡唑互变异构体通常作为溶液中快速互变的混合物存在。由于此快速质子传递，3-和5-经取代吡唑互变异构体通常不独立存在。然而，所述互变异构体主导地以一种形式存在于溶液中。例如参见T.L.Gilchrist，″Heterocyclic Chemistry″第2版，LongmanScientific and Technical，1992；第287页，其以引用方式并入本文中。
因此，本文中所提供的合成指导与3-和5-经取代吡唑互变异构体有关。
在某些例示性实施例中，可如下制备其中R3为-CH＝CH-R的式(II)化合物 流程1举例而言，4-溴巴豆醛的制备可使用文献方法(Kinoshita，M等人.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，2151-2162)的修正案来达成。3到4的转化可使用文献(Natchev，I.A.Tetrahedron 1988，44，1511-1522)中所述的方法来实施，涉及在硝酸铵存在下以原甲酸三乙酯处理醛3。可通过蒸馏来纯化粗产物。可如Natchev所述来指导4到5的转化。如上所述，通过蒸馏将产物纯化。5到最终所要试剂6的转化可使用已知方法(例如参见Almirante，N.等人.Tetrahedron Lett.1998，39，3287)来完成。
流程2中说明由Bellassoued和Majidi(J.Org.Chem.1993，58，2517-2522)所述的具有更简易的纯化方法和更高产率的替代程序。在0.1当量ZnBr存在下以试剂7处理醛，以65％到95％范围内的产率生成乙烯系醛(丙烯醛)。试剂7有市售。
流程2在某些实施例中，使用以芳醛(R-CHO，流程2)开始的两步合成方法制备新型类似物。如文献(Bellassoued，M.；Majidi，A.J.Org.Chem.1993，58，2517)中所述，经由在ZnBr2存在下以α，α-双(三甲硅烷基)-第三丁基乙缩醛亚胺(7)处理来达成芳醛的乙烯基化，以提供3-芳基丙烯醛R-CH＝CH-CHO。如文献(Almirante，N.；Cerri，A.；Fedrizzi，G.；Marazzi，G.；Santagostino，M.Tetrahedron Lett.1998，39，3287)中所述，经由以二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8)将3-芳基丙烯醛转化成终产物。
应了解，流程2中所说明的两步反应序列实质上是通用的，且所属领域技术人员将认识到所述方法可用于制备其中R代表几乎任何类型的芳基、烷基、杂芳基或杂环基官能基的类似物。下文表示合成方法的非限制性实例且其说明于下

图1中。
实例1.3-(2，3-亚甲基二氧苯基)丙烯醛。向2，3-亚甲基二氧苯甲醛(150mg)于5mL THF中的溶液中添加22mg ZnBr2。在搅拌同时添加250mg α，α-双(三甲硅烷基)-第三丁基乙缩醛亚胺(7)，且持续搅拌隔夜。将溶液冷却到10℃，接着通过添加ZnCl2(22mg)于乙醚/水(各为5mL)中的溶液随后在室温下搅拌1h进行水解。通过经硅藻土过滤将固体去除，且以乙醚(2X)萃取滤液。将经组合的醚萃取物以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈褐色油状物的标题化合物(150mg)1H NMR(CDCl3)δ6.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.86-6.98(m，4H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，9.69(d，1H，J＝4.5Hz)。
实例2.3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧苯基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8,450mg)于6mL THF中的溶液中分多份添加92mg60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加来自实例1的产物于THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分溶。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色油状物的粗标题产物。经由半制备型HPLC纯化以提供呈黄色固体的纯样本1H NMR(CDCl3)δ6.11(s，2H)，6.69(d，1H，J＝1.2Hz)，6.91(t，1H，J＝4.6Hz)，7.02(d，1H，J＝10Hz)，7.22(d，1H，J＝4.8Hz)，7.30(d，1H，J＝10Hz)，7.64(s，1H)，7.64(s，1H)。
实例3.3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)丙烯醛。向2-氯-5-三氟甲基苯甲醛(300mg)于5mL THF中的溶液中添加40mg ZnBr2。在搅拌同时添加360mgα，α-双(三甲硅烷基)-第三丁基乙缩醛亚胺(7)，且持续搅拌隔夜。将溶液冷却到10℃，接着通过添加ZnCl2(40mg)于乙醚/水(各为3mL)中的溶液随后在室温下搅拌1h进行水解。通过经硅藻土过滤将固体去除，且以乙醚(2X)萃取滤液。将经组合的醚萃取物以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈淡褐色油状物的标题化合物(220mg)1H NMR(CDCl3)δ6.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.86-6.98(m，4H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，9.69(d，1H，J＝4.5Hz)。
实例4.3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8,400mg)于5mL THF中的溶液中分多份添加92mg 60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加来自实例3的产物于THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分溶。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色固体的标题产物1H NMR(CDCl3)δ6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，7.20(d，1H，J＝9.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.47(d，1H，J＝9.9Hz)，7.51(d，1H，J＝5.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.5Hz)，7.91(d，1H，J＝1.2Hz)。
实例5.3-(2-三氟甲基苯基)丙烯醛。向2-三氟甲基苯甲醛(260mg)于5mL THF中的溶液中添加200mg ZnBr2。在搅拌同时添加400mgα，α-双(三甲硅烷基)-第三丁基乙缩醛亚胺(7)，且持续搅拌隔夜。将溶液冷却到10℃，接着通过添加ZnCl2(200mg)于乙醚/水(各为3mL)中的溶液随后在室温下搅拌1h进行水解。通过经硅藻土过滤将固体去除，且以乙醚(2X)萃取滤液。将经组合的醚萃取物以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈油状物的粗标题化合物。经由硅胶柱层析纯化产物以提供白色粉末(130mg)1H NMR(CDCl3)δ6 6.70(dd，1H，J＝9.6，4.5Hz)，7.55(t，1H，J＝4.5Hz)，7.63(t，1H，J＝4.5Hz)，7.76(d，2H，J＝4.8Hz)，7.88(br d，1H，J＝9.6Hz)，9.77(d，1H，J＝4.8Hz)。
实例6.3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8,250mg)于5mL THF中的溶液中分多份添加60mg60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加来自实例5的产物(150mg)于THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分溶。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈白色固体的标题产物(76mg)1H NMR(CDCl3)δ6.58(d，1H，J＝1.5Hz)，7.12(d，1H，J＝9.6Hz)，7.37(t，1H，J＝＝4.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝9.6，1.2Hz)，7.54(t，1H，J＝4.5Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)s7.67(d，1H，J＝4.8Hz)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)。
实例7.3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(4，75mg)于400mL THF中的溶液中分多份添加11.6g 60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加3-(2-噻吩基)丙烯醛(如Heskin，H.，Miller，R.E.；Nord，F.F.J.Org.Chem.1951，16，199中所述自2-噻吩醛和乙醛制备)于100mL THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分溶。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈褐色油状物的粗标题产物。经由硅胶柱层析进行纯化以提供8.3g黄色粉末。用二氯甲烷/己烷滴定以提供4.4g纯度＞98％的黄色粉末1H NMR(CDCl3)δ6.47(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝3.9，2.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，7.20(d，1H，J＝3.9Hz)，7.22(d，1H，J＝9.9Hz)，7.57(d，1H，J＝1.5Hz)。
实例1 实例3 实例5 实例2 实例4 实例6图1流程3显示某些例示性反应物和对应中间体及产物。在快速柱层析之后，获得产率为60-95％的所要中间体。使用试剂8将其转化成最终类似物，生成属于式II化合物的范畴内的化合物。
流程3使用上述方法，尤其制备下文所述的化合物。
1，3-和1，5-二取代吡唑(C(3)和C(5)位置异构体)在某些其它实施例中，可以若干方法中的任一种合成本发明的通式III化合物。在某些实施例中，在下文所述的方法A中，通过在合适的极性非质子性溶剂(如二氯甲烷)和碱(如三乙胺)中与酰基氯或卤代烷反应，3-溴吡唑(市售)将经受烷基化作用或酰基化作用以形成中间体化合物。使用钯催化剂、诸如K2CO3或CsCO3的碱且在诸如苯、甲苯或二甲苯的非质子性溶剂中加温而与硼酸进行偶合反应，提供目标吡唑。或者，3-溴吡唑可在诸如水和乙醇的水性溶剂中于催化剂(自2.5％Pd(AcO)2和5％单磺化的三苯基膦(TPPTS)当场制备)存在下与乙烯基化合物偶合。(Ref.Genet，J.P.，Blart，E.；Savignac，M.，Synlett，1992，715-717)。
方法A如上所述，诸如3-溴-1H-吡唑的1H-吡唑型化合物通常作为互变异构体的混合物存在。因此，以RC(＝O)Cl对3-溴-1H-吡唑进行丙烯基化可导致如下所示的C(3)和C(5)位置异构体的混合物 C3-溴位置异构体 C5-溴位置异构体因此，方法A允许制备本发明化合物的C(3)和C(5)位置异构体，例如 C3-位置异构体 C5-位置异构体举例而言，使用制备美国专利第6,610,726号(其以引用方式全部并入本文中)中所述的相关化合物(4-氯苯基)[3-(2-(2-噻吩基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基]甲酮的上述方法A，技术人员可将3-溴吡唑与4-氯苯甲酰基氯(市售，例如购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)反应以提供方法A中的第一中间体。接着将此物质与ε-2-(噻吩基乙烯基)硼酸(市售，例如购自Combi-Blocks Inc.，San Diego，California)以形成所要产物。对应于本文中那些以式IIID1、IIID2和IIID3所描述者的化合物可同样地自对应苯甲酰基氯以及市售或易于合成的许多不同类型的硼酸类似物制备。
举例而言，以下程序可用于制备通式(III)的1，3-(和1，5-)二取代吡唑化合物。
实例8.3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑。向来自实例7的产物(3.2g)于60mL二氯甲烷中的溶液中添加5.7g Na2CO3粉末，接着将溶液冷却到0℃。逐滴添加4-氯苯甲酰基氯(3.2g)，去除冰浴且允许在室温下搅拌反应隔夜。通过过滤将固体去除，用二氯甲烷冲洗滤板且将经组合的滤液浓缩成小体积。将己烷添加到浓溶液中，产生呈黄色粉末的所要产物的沉淀，经由真空过滤来收集，用己烷冲洗且空气干燥(4.7g)1H NMR(CDCl3)δ6.72(d，1H，J＝1.8Hz)，6.97(d，1H，J＝9.9Hz)，7.03(dd，1H，J＝3.0，2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝2.1Hz)，7.27(d，1H，J＝2.1Hz)，7.33(d，1H，J＝9.9Hz)，7.49-7.52(m，3H)，8.08(dt，1H，J＝5.4，1.5Hz)，8.17(dt，2H，J＝5.4，1.5Hz)，8.39(dd，1H，J＝1.5，0.6Hz)。
如下所述，在方法B中巴豆醛经受与酰肼的反应以形成腙中间体。对应腙的二价阴离子经受与酯类、酰胺类、酸酐类、酸氯化物类和碳酸烷酯类的反应以形成目标吡唑。(参考Tetrahedron Lett.1983，24(31)，3239-3242)。
方法B
使用上述方法，尤其制备如下所述的化合物。
以上仅例示本发明化合物的合成途径。本发明的上述化合物、组合物和方法由以下实例加以说明，其仅例示本发明的方面且不具限制性。
2)生物活性1.评定类HGF/SF活性进行以下检定以评定本发明化合物的类HGF/SF活性。将内皮细胞(HUVEC)以每板10,000到20,000个细胞的密度接种于正常生长培养基(EGM-2-Clonetics)内的48孔板中，所述培养基含有2％胎牛血清、FGF、VEGF、IGF、抗坏血酸、EGF、GA、肝素和氢化可的松(hydrocortisone)。细胞在37℃和5％CO2下于所述生长培养基中正常生长24小时。接着用RPMI-1％BSA冲洗细胞且使其挨饿1-2小时。制造DMSO中浓度为10mg/ml的本发明化合物的储备溶液，且于RPMI-1％BSA中稀释成0.01微摩尔到25微摩尔的终浓度。接着洗涤细胞且用化合物处理，并于37℃下培育另外24小时。接着将3H胸腺嘧啶(RPMI-BSA中，0.5微克/ml)添加到细胞中且在37℃下培育4到5小时。通过以1×PBS洗涤细胞四次将未并入的胸腺嘧啶去除。接着用0.5M NaOH将细胞溶解30分钟且在β计数器中计数放射性。也使用类似的使用猴支气管上皮细胞(4MBR-5)的增殖检定。
以下化合物在上述检定中显示活性。


2.HGF和本发明化合物在活体外及活体内的抗纤维化活性。测定HGF和本发明化合物在永生化人肝星状细胞系LX2中的抗纤维化效应。以100ng/ml的HGF和剂量在12到24μg/ml范围内的本发明化合物将血清挨饿LX2细胞处理24小时。接着分离RNA且进行实时PCR以评估胶原蛋白ImRNA的变化。结果表明经本发明化合物和HGF处理的细胞内的胶原蛋白I mRNA表达作用分别减少90％和70％。还进行用于测定HGF和化合物对于TGFb-1、bPDGF-R和MMP-1 mRNA的效应的额外实验以更完全地表示这些化合物可有助于其抗纤维化效应的活性的特征。
在两个不同的肝纤维化大鼠模型中评估小分子HGF促效剂的抗纤维化效应。由硫代乙酰胺(TAA)诱发的肝纤维化的大鼠模型和纤维化的大鼠胆管结扎模型显示由本发明化合物所引起的改良。在TAA模型中，以TAA(200mg/kg)每周处理大鼠三次且持续6周，然后将其牺牲。在胆管结扎模型中，大鼠经受大鼠结扎持续4周且牺牲。在两个模型中，就纤维化诱发作用的整个持续阶段而言，每天经腹膜内注射测试化合物。进行一组功能学和组织学测试总体形态学、质量、门静脉压力、腹水存在、酶(AST、ALT)、胶原蛋白含量、间质性纤维化和α平滑肌肌动蛋白和MMP-2。
3.HGF/SF促效剂激活HGF信号转导路径。c-met的磷酸化作用。因为HGF的生物活性是通过其受体c-met的磷酸化作用来调节，因此测试本发明化合物磷酸化c-met的能力。将HUVEC和MDCK细胞与HGF(80ng)或本发明化合物(12mM或25mM)一起培育15分钟。不欲受缚于任何特定理论，我们提议某些本发明化合物在HUVEC和MDCK细胞内以依赖浓度的方式诱发c-met的磷酸化作用，显示所述化合物激活HGF/c-met细胞内信号转导路径和随后类似于HGF的生物活性。另外，证实上述化合物于黑素细胞内具有相同的c-met磷酸化模式。
由本发明化合物和HGF诱发细胞内信号转导。为测定由化合物调节的c-met磷酸化作用是否像HGF一样诱发相同的细胞内信号转导级联系统，我们以本发明化合物刺激内皮细胞且检定细胞外受体激酶(ERK)磷酸化作用。简言之，将细胞溶解产物以抗ERK抗体免疫沉淀，由SDS-PAGE分离且转导到硝化纤维素膜中。接着通过使用不区分磷酸化形式与非磷酸化形式的抗体对总ERK进行探测以进行西方墨点分析；接着剥离膜且以仅识别磷酸化ERK的抗体再探测。未刺激的细胞含有少量磷酸化ERK。然而，在相同的细胞培养条件下，本发明化合物显著提高磷酸化ERK的细胞内水平，而总ERK不受影响。这些结果类似于在HGF存在下所观察到的磷酸化ERK水平。在以磷酸肌醇3-激酶抑制剂渥曼青霉素和Akt抑制剂进行的实验中获得由化合物诱发的细胞内信号转导事件传送生物活性的其它证据。渥曼青霉素和Akt抑制剂组织由化合物及HGF诱发的内皮细胞增殖作用，显示化合物和HGF均通过相同的细胞内信号转导路径发挥生物效应。
4.防止由阿霉素诱发的细胞凋亡。为提供本发明化合物经由c-met激活HGF信号转导路径以发挥生物活性的其它证据，我们以用于c-met受体的基因转染不表达c-met的NIH-3T3细胞，且测量HGF和本发明化合物防止由阿霉素诱发的细胞凋亡的能力。以HGF(50ng/ml)或化合物(12mg/ml)将NIH3T3细胞预处理48小时。接着使细胞曝露于阿霉素(ADR)(15mM)中2小时，且在进行MTT检定之前，后培育48小时。NIH-3T3细胞的转染作用赋予HGF和本发明化合物防止细胞发生由阿霉素诱发的细胞凋亡的能力。在缺乏c-met受体的未经感染的细胞中化合物不防止细胞凋亡。这个实验证实c-met受体对于HGF/SF和本发明化合物的细胞保护作用而言是必需的。
5.刺激一氧化氮产生作用。HGF和本发明化合物可通过刺激一氧化氮产生作用而部分地发挥其抗细胞凋亡效应。我们将HUVEC与HGF或本发明化合物一起培育且使用对一氧化氮敏感的荧光指示剂DAF 2-DA来测量NO产生作用。结果表明HGF和本发明化合物均刺激一氧化氮产生作用。不欲受缚于任何特定理论，我们提议HGF和本发明化合物的抗细胞凋亡活性可受一氧化氮产生作用调节。
6.主动脉环检定。在无菌条件下从100gm Sprague Dawley大鼠分离胸主动脉且切割成约0.8到1.0mm长度的环。将环埋入48孔培养板底部的Matrigel内，且将本发明化合物(25mM)或HGF(100ng/ml，作为阳性对照)添加到200ml无血清组织培养基(人内皮SFM基础生长培养基，添加有1％胎牛血清)中。在第4天补充本发明化合物或HGF，在第5天对环拍照且检查过度生长。本发明化合物和HGF刺激内皮细胞从经分离主动脉环的对等过度生长。不欲受缚于任何特定理论，我们提议本发明化合物能够激活血管生成所需的细胞增殖作用。
7.肾细胞分散。在特定用于HGF的标准分散检定中进一步测试本发明化合物的HGF活性。在这些研究中，化合物以类似于HGF的方式分散MDCK细胞。这个研究首先证实非肽化合物分散MDCK细胞的能力。HGF分散经培养MDCK细胞的能力具有高度特异性，因为许多激素和生长及粘附因子(包括胰岛素、铁传递蛋白、PDGF、bFGF、VEGF、刺激巨噬细胞群落的因子、表皮生长因子和粘连蛋白)不呈现这种活性。不欲受缚于任何特定理论，这个结果提出通过刺激c-met受体来调节本发明化合物的作用的假设。
8.HGF和本发明化合物在经培养细胞系内具有显著的抗细胞凋亡活性。使用MTT细胞生存力检定，我们测试本发明化合物防止细胞发生由阿霉素诱发的细胞凋亡的能力。类似于HGF，所述化合物显著地阻断MDCK细胞内由阿霉素诱发的细胞凋亡。单独的阿霉素将细胞生存力降低到未处理细胞的56％。以HGF或化合物进行预处理可显著改良所测试细胞系的细胞生存力(分别为94％和90％)。单独的化合物或HGF对细胞生存力不具任何效应。
9.由化合物调节的治疗性血管生成。本发明化合物诱发活体内的血管生成，从而提供化合物可通过诱发c-met磷酸化作用且激活特定的细胞内信号转导级联系统来调节类HGF生物活性的明显证据。为测试这种活性是否可用于治疗性优势，在活体内测试化合物诱发血管生长的能力。在这个检定中，将化合物或媒剂(对照组，RPMI培养基+1％BSA)与Matrigel(重组基底膜的基质)混合物。将样本经皮下注入小鼠内。10天后，牺牲小鼠以进行Matrigel塞的组织学及形态度量学分析。含化合物的塞显示较大的细胞密度。这些结果类似于证实在活体内检定中HGF依赖剂量地增加血管区域的上述研究。
10.在小鼠后肢缺血模型中由化合物调节治疗性血管生成。经由切除股动脉在正常C57BL/6小鼠的左后肢内诱发外周缺血。在以氯胺酮(100mg/kg)/甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉之后，在左后肢的中间部分制造切口且将股动脉向上解剖到隐动脉。结扎邻近部分及末端部分且切除动脉和其所有侧枝。在手术前后进行激光多普勒扫描以证明流向受影响后肢的血流减少。每天经腹膜内注射本发明化合物(25mg，体积0.5ml，具有1％BSA的RPMI培养基中)。以媒剂溶剂注射对照小鼠。麻醉小鼠且在动物牺牲前第7天用激光多普勒成像系统进行扫描，以组织学分析后肢肌肉从而量化血管生成。
使用激光多普勒成像系统(Moor Instrument，Inc.)测量缺血后的血流恢复。引导低能激光以光栅模式穿过组织表面以建构2维影像。根据多普勒原则，移动的血细胞改变入射光频率。侦测器中的反向散射光导致来自移动血流的偏移光与来自静态组织的非偏移光的建设性及破坏性混合。处理强度波动以给出通量参数，其与组织血流成比例。接着在左侧缺血后肢与右侧不缺血后肢之间比较后肢中所关注区域的通量值，且表达为分数(缺血/不缺血)，其中值1代表正常流动。多普勒影像证实在化合物注射一周后，小鼠中的通量与媒剂注射相比有所增加。经化合物处理的小鼠显示比媒剂注射小鼠更高的恢复。这个恢复水平类似于在注射含用于HGF的基因的裸DNA质体(ASF)之后所观察到的水平。这个经改良通量与缺血肢体中增加的后肢肌肉毛细管数目有关。这些资料证实化合物显著改良血流且增加经处理小鼠的缺血后肢中毛细管的数目。
11.本发明化合物防止由肾缺血引起的肌酸酐增加。以氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉雄性C57BL/6小鼠且以钳子将左侧肾血管阻塞30分钟。在解除阻塞之后，去除右侧肾且将小鼠缝合。每日以本发明化合物(25mg)或媒剂(RPMI1640+1％BSA)注射小鼠，且经1周时期分析血液肌酸酐水平以评定回应于缺血的肾损伤程度。以本发明化合物进行的治疗防止在第1天于媒剂治疗的小鼠中所观察到的血清肌酸酐(Scr)的初始大量增加。
12.防止输尿管阻塞。以氯胺酮(100mg/kg，腹膜内)和甲苯噻嗪(5mg/kg，腹膜内)麻醉雄性C57BL/6小鼠(20-30g)，且将其置于恒温台上以维持体温。以中线切口切开腹部，且通过使用4-0丝双层结扎左侧输尿管来进行完全输尿管阻塞。经媒剂和化合物处理(1mg/kg，腹膜内)的动物被分成3组。第一组在手术时接受处理，且其后每天接受处理直到牺牲时(所有组中的第14天)；对第二组在阻塞后第4天进行处理，且其后每天处理直到第14天；对第三组在阻塞后第7天进行处理，且其后每天处理直到第14天。使用在阻塞后第14天所测量的血清肌酸酐、BUN和尿蛋白水平判定所述化合物恢复受损肾功能的能力。
13.由本发明化合物防止肾损伤。本发明化合物降低肾衰竭的氯化汞模型中肾小管坏死的发生率。在小型试验性研究中，在第0天以高剂量HgCl2(7mg/kg，皮下)注射小鼠且以上述的本发明化合物或媒剂每天注射。在第4天牺牲小鼠，分析血液的肌酸酐且以盲式检查肾的肾损坏。经媒剂处理的小鼠中血清肌酸酐比经化合物处理的小鼠中要高。
14.本发明化合物对于支气管上皮细胞由博莱霉素诱发的细胞凋亡的效应。在公认的肺损伤小鼠模型显示本发明化合物抑制支气管上皮细胞由博莱霉素诱发的细胞凋亡。经由气管内投与以博莱霉素(0.06U/20克体重)或盐水处理雄性C57BL/6小鼠(20-30g，n＝10/组)。经博莱霉素处理的小鼠被分成2组。每天投与本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)或媒剂直到第12天牺牲。接着从小鼠收集右侧肺标本以用于分析。将组织切片且以改进的梅森氏三色法进行染色并分析其间质性纤维化。使用Ashcroft尺度获得数字纤维化记分，其中每个标本是由两个组织学家独立记分，且其各自记分的平均值被视作纤维化记分。
15.评定HGF/SF拮抗剂活性为评估HGF/SF活性的抑制剂，在任何适当的上述检定中可直接评估化合物的抗增殖活性，诸如抑制细胞增殖、抑制肿瘤生长、抑制分散和抑制基因表达。举例而言，在细胞增殖检定中，将内皮细胞(HUVEC)以每板10,000到20,000个细胞的密度接种于正常生长培养基(EGM-2-Clonetics)内的48孔板中，所述培养基含有2％胎牛血清、FGF、VEGF、IGF、抗坏血酸、EGF、GA、肝素和氢化可的松。细胞在37℃和5％CO2.sub.2下于所述生长培养基中正常生长24小时。接着用RPMI-1％BSA冲洗细胞且使其挨饿1-2小时。制造DMSO中浓度为10mg/ml的本发明化合物的储备溶液，且于RPMI-1％BSA中稀释成1到12微克/ml的终浓度。接着洗涤细胞且用化合物处理，并于37℃下培育另外24小时。接着将.sup.3H胸腺嘧啶(RPMI-BSA中，0.5微克/ml)添加到细胞中且在37℃下培育4到5小时。通过以PBS洗涤细胞四次将未并入的胸腺嘧啶去除。接着用0.5M NaOH将细胞溶解30分钟且在β计数器中计数放射性。
在其它实验中，在如上所述的类似条件下使用人髂动脉内皮细胞。
16.对肿瘤细胞生长的效应。使用人子宫内膜癌细胞评估本文中的化合物促进或抑制肿瘤细胞生长的活性。
权利要求
1.一种具有以下结构的经分离化合物 其互变异构体；或其医药上可接受的衍生物；其中m为1至3的整数；A代表视情况经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其视情况含1至4个选自N、O或S的杂原子；或视情况经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其视情况含1至6个选自N、O或S的杂原子；且R为一个或两个选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0至2，RR为视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；Ra在每次出现时是独立地选自由氢；羟基；视情况经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rb和Rc在每次出现时是独立地选自由氢；羟基；SO2Rd；视情况经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rd在每次出现时是独立选自由氢；-N(Re)2；视情况经取代的脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且Re在每次出现时独立地为氢或视情况经取代的脂族基；其限制条件为当m为1时，则-A-R不同时为未经取代的苯基、2，6-二氯苯基、4-甲氧基苯基或4-二乙氧基甲苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有HGF/SF活性。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其视情况含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自视情况独立地经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和-NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；其限制条件为当m为2时，则-A-R不是未经取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1且所述化合物具有结构 其中AR1为视情况经取代的部分；且R如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中AR1为苯基或萘基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中AR1为苯基且所述化合物具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其视情况含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1且所述化合物具有结构 其中Cy为杂环基部分；且R如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物，其具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中X为O、S或NRN，其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基；且R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其视情况含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯。
10.根据权利要求8所述的化合物，其具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯。
11.根据权利要求8所述的化合物，其具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中RN为氢。
13.一种具有以下结构的经分离化合物 其C(5)位异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为0至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re为氢或C1-6烷基；其限制条件为当R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基或C(＝O)NH芳基时，则R3不为CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有HGF/SF活性。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re如权利要求13中所定义。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3为顺式或反式CHCH芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述CHCH芳基进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
18.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有结构 其C(5)位异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且CHCHAr为顺式或反式CH＝CH芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述CH＝CH芳基进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re如权利要求13中所定义。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3，其中AL2为脂族或脂环族部分；且AL2和所述芳基部分视情况独立地经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2和所述芳基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
22.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有结构 其C(5)位异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中AR为视情况经稠合的3至12元芳族或脂环族单环或双环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子且视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；杂环；羧酸酯；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述单环或双环进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra是选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd是选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；Re为氢或C1-6烷基；且Rf和Rg是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代。
23.一种与HGF/SF相仿的医药组合物，其包含医药上可接受的载剂或稀释剂；和具有以下结构的化合物 其互变异构体；或其医药上可接受的衍生物；其中m为1至3的整数；A代表视情况经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其视情况含1至4个选自N、O或S的杂原子；或代表视情况经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其视情况含1至6个选自N、O或S的杂原子；且R为一个或两个选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra；其中n为0至2，RR为视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；Ra在每次出现时皆是独立选自由氢；羟基；视情况经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由氢；羟基；SO2Rd；视情况经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rd在每次出现时皆是独立选自由氢；-N(Re)2；视情况经取代的脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且Re在每次出现时独立地为氢或视情况经取代的脂族基。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物具有HGF/SF活性。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其视情况含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述R基进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
26.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物具有结构
27.根据权利要求23所述的组合物，其中在所述化合物中m为1且所述化合物具有结构 其中AR1为视情况经取代的部分；且R如权利要求22中所定义。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中AR1为苯基或萘基。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中AR1为苯基且所述化合物具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其视情况含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述R进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
30.根据权利要求23所述的组合物，其中在所述化合物中m为1且所述化合物具有结构 其中Cy为杂环基部分；且R如权利要求22中所定义。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述化合物具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中X为O、S或NRN，其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基；且R为一个或更多选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其视情况含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时皆是独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述化合物具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯。
33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述化合物具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯。
34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述化合物具有结构 其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中RN为氢。
36.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物具有HGF/SF活性。
37.根据权利要求23所述的组合物，其中所述化合物具有抗纤维化或抗细胞凋亡活性。
38.一种医药组合物，其包含一医药上可接受的载剂或稀释剂；和根据权利要求13、16至20和22中任一项所述的化合物。
39.根据权利要求36所述的组合物，其中所述化合物具有HGF/SF活性。
40.根据权利要求36所述的组合物，其中所述化合物具有抗纤维化或抗细胞凋亡活性。
41.一种调节(a)患者或(b)生物样本中的HGF/SF活性的方法，所述方法包含将以下各物投与所述患者或与所述生物样本相接触a)根据权利要求23所述的组合物；或b)具有以下结构的化合物 其互变异构体；或其医药上可接受的衍生物；其中m为1至3的整数；A代表视情况经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其视情况含1至4个选自N、O或S的杂原子；或代表视情况经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其视情况含1至6个选自N、O或S的杂原子；且R为一个或两个选自由下列各物组成的群组的取代基氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0至2，RR为视情况经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；Ra在每次出现时皆是独立选自由氢、羟基、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rb和Rc在每次出现时皆是独立选自由氢、羟基、SO2Rd、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；Rd在每次出现时皆是独立选自由氢、-N(Re)2、脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且Re在每次出现时独立地为氢或脂族基。
42.一种调节(a)患者或(b)生物样本中的HGF/SF活性的方法，所述方法包含将以下各物投与所述患者或与所述生物样本相接触c)根据权利要求36所述的组合物；或d)具有以下结构的化合物 其C(5)位异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为0至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且Re为氢或C1-6烷基；其限制条件为当R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基或C(＝O)NH芳基时，则R3不为CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基。
43.根据权利要求42所述的方法，其中在所述化合物中AL2为烷基或环烷基部分。
44.根据权利要求44所述的方法，其中在所述化合物中R3为顺式或反式CHCH芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物具有结构 其C(5)位异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且CHCHAr为顺式或反式CH＝CH芳基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re如权利要求42中所定义。
46.根据权利要求42所述的方法，其中在所述化合物中R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或COCH2OC2H5OCH3；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分视情况独立地经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
47.根据权利要求42所述的方法，其中在所述化合物中R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(-O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基、C(＝O)NH芳基或COCH2OC2H5OCH3；其中AL2为脂族或脂环族部分；且AL2和所述芳基部分是独立地视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2和所述芳基部分进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
48.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其中在所述化合物中AL2为烷基或环烷基部分。
49.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物具有结构 其C(5)位异构体；或其前药、盐、水合物或酯；其中AR为视情况稠合的3至12元芳族或脂环族单环或双环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子且视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；杂环；羧酸酯基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述单环或双环进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其视情况经一个或更多独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；视情况经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步视情况经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；其中Ra选自由下列各物组成的群组氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；Re为氢或C1-6烷基；且Rf和Rg独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其视情况经一个或更多独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代。
50.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述方法是用于治疗HGF/SF于其中起作用的病症、疾病或失调症。
51.根据权利要求51所述的方法，其中所述方法是用于治疗或减轻选自纤维化性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化的疾病或病症的严重性。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述方法是用于治疗或减轻选自下列各病的疾病或病症的严重性与C型肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化和特发性肺纤维化。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述方法是用于治疗伤口以加速愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；在血管阻塞或缺血组织或器官的血管阻塞之后形成或增强侧血管的形成；治疗纤维化性疾病、包括纤维化和硬化的肝病、肺部纤维化、放射对照性肾病、肾阻塞的继发性纤维化、肾创伤及移植、慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭、和/或糖尿病。
全文摘要
本发明提供具有式(I)的化合物和其医药上可接受的衍生物，其中R
文档编号C07D403/06GK1747730SQ200380109550
公开日2006年3月15日 申请日期2003年12月19日 优先权日2002年12月21日
发明者戴维·E·泽姆鲍尔, 戴维·埃兹哈默 申请人:安吉翁生物医药有限公司