芳基茚并吡啶和芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途的制作方法

专利名称：芳基茚并吡啶和芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的芳基茚并吡啶和芳基茚并嘧啶及其治疗和预防应用。用这些化合物治疗和/或预防的疾病包括通过拮抗腺苷A2a受体而缓解的神经变性性疾病和运动障碍。
背景技术：
腺苷A2a受体腺苷是一种由机体所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(A1、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G.L Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。A1和A3的偶联抑制G蛋白，而A2a和A2b的偶联则刺激G蛋白。A2a受体主要存在于脑中，在神经元和神经胶质细胞中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，于嗅结节、下丘脑和海马等区域水平中等至高水平)(Rosin，D.L.；Robeva，A；Woodard，R.L.；Guyenet，P.G.；Linden，J.Journal of ComparativeNeurology，1998，401，163).
在周围组织中，A2a受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中(Gessi，S.；Varani，K.；Merighi，S.；Ongini，E.；Borea，P.A.British Journal of Pharmacology，2000，129，2)。纹状体是调节运动活性(特别是通过由起源于黑质的多巴胺能神经元发出的其神经支配)的主要脑部区域。黑质是帕金森病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶。在黑质中，A2a受体与多巴胺D2受体共同定位，提示这是脑中腺苷整合和多巴胺信号的主要部位(Fink，J.S.；Weaver，D.R.；Rivkees，S.A.；Peterfreund，R.A.；Pollack，A.E.；Adler，E.M.；Reppert，S.M.Brain Research Molecular Brain Research，1992，14，186)。
神经化学研究业已表明，A2a受体的活化降低D2激动剂对其受体的结合亲和性。在大鼠纹状体膜制备物(Ferre，S.；von Euler，G.；Johansson，B.；Fredholm，B.B.；Fuxe，K.Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，1991，88，7238)以及在的成纤维细胞系(Salim，H.；Ferre，S.；Dalal，A.；Peterfreund，R.A.；Fuxe，K.；Vincent，J.D.；Lledo，P.M.Journal of Neurochemistry，2000，74，432)用A2aR和D2R cDNA转染后，业已证明了这种D2R和A2aR的受体-受体相互作用。在体内，用A2a拮抗剂药理上阻断A2a受体，在包括小鼠、大鼠和猴的不同物种的多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)-诱发性PD中产生有益作用(Ikeda，K.；Kurokawa，M.；Aoyama，S.；Kuwana，Y.Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。此外，业已发现，通过基因阻断A2a功能得到的A2a敲除小鼠，在其接触神经毒素MPTP时对运动损伤和神经化学变化不大敏感(Chen，J.F.；Xu，K.；Petzer，J.P.；Staal，R.；Xu，Y.H.；Beilstein，M.；Sonsalla，P.K.；Castagnoli，K.；Castagnoli，N.，Jr.；Schwarzschild，M.A.Journal of Neuroscience，2001，21，RC143)。
在人类中，业已发现腺苷受体拮抗剂茶碱在PD患者中产生有益作用(Mally，J.；Stone，T.W.Journal of the Neurological Sciences，1995，132，129)。与此相一致，最近的流行病学研究表明，高咖啡因消耗使人不太容易患PD(Ascherio，A.；Zhang，S.M.；Hernan，M.A.；Kawachi，I.；Colditz，G.A.；Speizer，F.E.；Willett，W.C.Annals of Neurology，2001，50，56)。总之，腺苷A2a受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.EmergingTherapeutic Targets，2000，4，635)。
发明概述本发明提供式I或I式II结构的化合物或其可药用盐 式中(a)R1选自(i)-COR5，其中R5选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基上的取代选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR7R8，其中R7和R8独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR7R8结合在一起形成杂环或杂芳基；(ii)COOR5，其中R5的定义同上；(ii)氰基；(iii)-CONR9R10，其中R9和R10独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中所述烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被下述基团取代羧基、烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰、磺酰基、羟基、硫氢基(thiol)、氨基、烷氧基或芳基烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮结合形成杂环或杂芳基；(v)任选取代的C1-8直链或支链烷基；其中所述烷基上的取代选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基、羧基、芳基、杂环基、杂芳基、磺酰基、硫氢基、烷硫基或NR7R8，其中R7和R8的定义同上；(b)R2选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和任选取代的C3-7环烷基、C1-8烷氧基、芳氧基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、C1-8烷硫基或-NR24R25其中R24和R25独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R24和R25与所述氮结合形成杂芳基或杂环基、(c)R3为1-4个独立选自以下的基团氢、卤基、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、芳基、杂芳基和杂环基，-NR11R12，其中R11和R12独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与所述氮结合形成杂芳基或杂环基、-NR13COR14，其中R13选自氢或烷基，R14选自氢、烷基、取代的烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、R15R16N(CH2)p-或R15R16NCO(CH2)p-，其中R15和R16独立选自H、OH、烷基和烷氧基，而p为1-6的整数，其中所述烷基可被下述基团取代羧基、烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰、磺酰基、羟基、硫氢基、烷氧基或芳基烷基，或者R13和R14与所述羰基结合形成带有羰基的杂环基；(d)R4选自氢、C1-6直链或支链烷基、苄基其中所述烷基和苄基任选被一个或多个选自以下的基团取代C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR17R18、芳基和杂芳基，-OR17和-NR17R18，其中R17和R18独立选自氢和任选取代的C1-6烷基或芳基；和(e)X选自C＝S、C＝O；CH2、CHOH、CHOR19；或CHNR20R21，其中R19、R20和R21选自任选取代的C1-8直链或支链烷基，其中所述烷基上的取代选自C1-8烷氧基、羟基、卤素、氨基、氰基或NR22R23，其中R22和R23独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基、杂芳基，NR22R23结合形成杂环或杂芳基；
条件是在式II化合物中，当R1为氰基时，则R2不是苯基。
本发明还提供包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明进一步提供治疗患有可通过拮抗体内腺苷A2a受体得以缓解的疾病的受治疗者的方法，包括给予该受治疗者治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明还提供预防受治疗者中可通过拮抗体内腺苷A2a受体得以缓解的疾病的方法，包括在预期引起受治疗者中可通过拮抗体内腺苷A2a受体得以缓解的疾病之前或之后，给予该受治疗者预防有效量的权利要求1的化合物。
发明详述式I化合物是有效的腺苷A2a受体的小分子拮抗剂，业已表现出拮抗腺苷A2a、A1和A3受体的功效R1的优选实施方案是COOR5，其中R5为任选取代的C1-8直链或支链烷基。优选所述烷基链被二烷基氨基取代。
R2的优选实施方案是任选取代的杂芳基和任选取代的芳基。优选R2为任选取代的呋喃。
R3的优选取代基包括氢、卤基、羟基、氨基、三氟甲基、烷氧基、羟基烷基链和氨基烷基链。
R4的优选实施方案包括NH2和烷基氨基。
在一个优选实施方案中，所述化合物选自下文表1和表2所示的化合物。
更优选所述化合物选自以下化合物权利要求1的式I化合物，其中R4为氨基
2-氨基-4-呋喃-2-基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮 2-氨基-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮 2-氨基-4-噻吩-2-基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
2-氨基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮 2，6-二氨基-4-呋喃-2-基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮 3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲腈 3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸2-二甲氨基-乙酯
3-氨基-1-苯基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸2-二甲氨基-乙酯 3-氨基1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺 3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺
3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸1-甲基-吡咯烷-2-基甲酯本发明的化合物可作为游离碱分离和使用。它们也可作为可药用盐分离和使用。这样的盐的实例包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐(hydroethanesulfonic)、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoic)，2-萘磺酸盐，对甲苯磺酸盐、环己烷氨磺酸盐和葡糖二酸盐。
本发明还提供包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
可药用载体是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于约0.01-0.1M、优选0.05M磷酸缓冲液或0.8％盐水。这样的可药用载体可以是水性或非水溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油和注射用有机酯，如油酸乙酯。水性载体包括水、乙醇、醇/水溶液、甘油、包括盐水和缓冲介质的乳液或悬浮液。口服用载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。典型的固体载体是惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。胃肠外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、加有乳酸盐的林格氏液和不挥发油。静脉内载体包括流质和营养补充物、电解质补充物，如基于林格氏葡萄糖的补充物等。也可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螫合剂、惰性气体等。可以采用本领域已知的常规技术，根据需要将所有载体与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。
本发明还提供治疗患有可通过拮抗A2a受体而得以缓解的疾病的受治疗者的方法，包括给予所述受治疗者治疗有效量的本发明药物组合物。
在一个实施方案中，所述疾病为神经变性性疾病或运动障碍。可用本发明药物组合物治疗的疾病的实例包括但不限于帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性系统萎缩、皮质基底变性(CorticobasalDegeneration)、早老性痴呆和老年性痴呆。
在一个优选实施方案中，所述疾病是帕金森病。
本文所用的术语“受治疗者”包括但不限于患有可通过拮抗A2a受体而得以缓解的疾病的任何动物或人工修饰动物。在一个优选实施方案中，所述受治疗者是人类。
可采用本领域技术人员已知的多种方法中的任一种，实施或进行本发明药物组合物的给予。本发明的化合物可以例如经静脉内、肌内、口服或皮下给予。在一个优选实施方案中，本发明的药物组合物口服给予。另外，给予可包括在一段合适的时间周期内给予所述受治疗者多剂。这样的给药方案可根据常规方法来确定。
本文所用术语药物组合物的“治疗有效量”是足以停止、逆转或减缓疾病进程的量。药物组合物的“预防有效量”是足以预防疾病、即消除、缓解和/或延迟疾病发作的量。用于确定本发明药物组合物的治疗和预防有效量的方法是本领域已知的。将药物组合物给予人用的有效量，例如可根据动物研究的结果莱计算确定。
在一个实施方案中，所述治疗和/或预防有效量是足以递送约0.001mg/kg体重至约200mg/kg体重的本发明药物组合物的量。在另一实施方案中，所述治疗和/或预防有效量是足以递送约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重的量。更具体地讲，在一个实施方案中，口服剂量为每日约0.05mg/kg至约100mg/kg。在另一实施方案中，口服剂量为每日约0.05mg/kg至约50mg/kg，在一个进一步的实施方案中，为每日约0.05mg/kg至约20mg/kg。在再一实施方案中，输注剂量范围为在大约数分钟至数日内约1.0μg/kg/min至约10mg/kg/min的与可药用载体混合的抑制剂。在又一实施方案中，对于局部给药而言，本发明的化合物可与药用载体以约0.001至约0.1的药物/载体比混合。
定义和命名法除非另有说明，否则本申请全文中使用标准命名法，首先描述所指定侧链的末端部分，然后给出朝向连接点的相邻官能团。
本文所用的下列化学术语具有以下段落中叙述的含义当提及化学取代基时，“独立地”应当意指当不止一个取代基存在时，所述取代基可以相同或不同；“烷基”是指直链、环状和支链烷基。除非另有说明，否则烷基含有1-20个碳原子。除非另有说明，否则烷基可任选被一个或多个诸如以下的基团取代卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一、二、三和全)卤烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-、羧酰胺、异羟肟酸、氨磺酰、磺酰基、硫氢基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基和杂芳基。
“烷氧基”意指-O-烷基，除非另有说明，否则它具有1-8个碳原子。
术语“生物电子等排物”的定义为“具有产生广泛类似生物学特性的化学物理性质的基团或分子”(Burger’s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，M.E.Wolff编著，第5版，Vol.1，1995，第785页)。
“卤素”意指氟、氯、溴、碘；“PH”或“Ph”意指苯基；“Ac”意指酰基；“Bn”是指苄基。
本文所用术语“酰基”无论单独使用还是作为取代基的一部分，意指通过除去羟基而由有机酸衍生的具有2-6个碳原子的有机基团(直链或支链)。本文所用术语“Ac”，无论单独使用还是作为取代基的部分使用时，都意指乙酰基。
“芳基”或“Ar”无论单独使用还是作为取代基的部分使用时，均为碳环芳族基团，包括但不限于苯基、1-萘基或2-萘基等。碳环芳族基团可通过用下述基团独立地取代其上的1-5个氢原子而被取代卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一、二、三和全)卤烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或羧酰胺、说明性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙酯基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨甲酰基苯基等。“Ph”或“PH”意指苯基。
无论单独使用还是作为取代基的部分使用，“杂芳基”是指具有5-10个环原子的完全不饱和环状基团，其中一个环原子选自S、O和N；0-2环原子是独立选自S、O和N的额外的杂原子；而其余环原子为碳。所述基团可通过任何环原子与分子的其余部分连接。示例性的杂芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、2-吖庚英基、吖庚英基、N-氧代-吡啶基、1-二噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基和呋喃基。杂芳基可通过被以下基团独立取代其上的1-5个氢原子而被取代卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基1、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一、二、三和全)卤烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或羧酰胺。杂芳基可被一氧代基取代，得到例如4-氧代-1H-喹啉。
术语“杂环”和“杂环基”是指任选取代的、全饱和或部分饱和的环状基团，例如4-7元单环、7-11元二环或10-15元三环环状系统，其在含至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环可具有选自氮原子、氧原子和硫原子的1、2或3个杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选被氧化。氮原子可任选被季铵化。杂环基可于任何杂原子或碳原子连接。
示例性单环杂环基包括吡咯烷基；丁环基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；唑基；唑烷基；异唑啉基；噻唑烷基；异噻唑烷基；四氢呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氢吡喃基；四氢噻喃基；四氢噻喃基砜；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基亚砜；硫代吗啉基砜；1，3-二氧戊环；二烷基；噻丁环(thietanyl)；硫杂丙环等。示例性的二环杂环基包括奎宁环基；四氢异喹啉基；二氢异吲哚基；二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噻吩基；二氢苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基砜；二氢苯并吡喃基；二氢吲哚基；异色酮基；异二氢氮杂茚基；胡椒基；四氢喹啉基等。
取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环也可被第二取代芳基、第二取代杂芳基或第二取代杂环取代，得到例如4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
碳原子的指定数目(如C1-8)应当独立地指烷基部分或环烷基部分中的碳原子数目，或指烷基以前缀出现的较大的取代基中的烷基部分。
除非另有说明，否则分子中某一特定位置上的任何取代基或变量的定义与在该分子其它位置中的其定义无关。应当理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域技术人员来选择，以得到化学稳定的、且可容易地用本领域已知的技术和本文所述的方法合成的化合物。
当本发明的化合物具有至少一个立体(stereogenic)中心时，它们可因此以对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个立体中心时，它们还可以非对映体存在。此外，所述化合物的某些晶型可以多晶型存在，因此这些将包括在本发明中。另外，某些化合物可与水(水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也将包括在本本发明的某些化合物可具有反式和顺式异构体。另外，当本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可用常规技术如制备性色谱来分离。所述化合物可以单一立体异构体或以某些可能的立体异构体之混合物的外消旋体形式来制备。可采用标准技术，诸如通过形成盐而形成非对映体对，将所述化合物例如拆分成其组分对映体。所述化合物也可通过下述方法拆分与手性助剂共价连接，接着进行色谱分离和/或结晶分离，然后除去手性助剂。另一方面，所述化合物可采用手性色谱加以拆分。
参考下述的实验细节，将会更好地理解本发明，但本领域技术人员会容易认识到，这些实验细节仅仅用于说明本发明，本发明在所附的权利要求书中有更全面的描述。另外，在本申请全文中引证了各种出版物。这些出版物在此引入本申请中作为参考，从而更全面地描述本发明所属领域的现有技术状况。
实验细节I.通用合成流程本发明的代表性化合物可按照下述的及后面通用流程中说明的通用合成方法来合成。某些流程的产物可用作中间体，来制备不止一种的本发明化合物。用于制备本发明后续化合物的中间体的选择只是判断问题，这完全在本领域技术人员的能力范围之内。
可用流程1-7中所述方法来制备本发明的化合物，其中R3a、R3b、R3c和R3d独立地是任何R3基团，而R1、R2、R3和R4如上所述。
取代的嘧啶1可如流程1所述方法制备。二氢茚酮或二氢茚二酮2或茚酯3可与醛缩合，得到取代的亚苄基4(Bullington，J.L；Cameron，J.C.；Davis，J.E.；Dodd，J.H.；Harris，C.A.；Henry，J.R.；Pellegrino-Gensey，J.L.；Rupert，K.C.；Siekierka，J.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2489；Petrow，V.；Saper，J.；Sturgeon，B.J.Chem.Soc.1949，2134)。然后将其与碳酸胍缩合形成茚并嘧啶1.
流程1 或者，所述嘧啶化合物可如流程2所示方法制备。可通过氧化硫醇醚5来制备砜6，通过用芳族胺处理该砜，可得到所需的胺7。
流程2 稠合芳环上具有取代基的嘧啶也可用下述方法(流程3)合成。合成始于用烯丙基溴使呋喃烷基化，得到2-烯丙基呋喃。使2-烯丙基呋喃和乙炔二甲酸二甲酯(dimethylacetylene dicarboxylate)进行狄尔斯-阿德尔(Diels-Alder)反应，然后脱氧合(Xing，Y.D.；Huang，N.Z.J.Org.Chem.1982，47，140)，得到邻苯二甲酸酯8。然后邻苯二甲酸酯8与乙酸乙酯进行克莱森(Claisen)缩合，在酸处理后得到苯乙烯基二氢茚二酮9(Buckle，D.R.；Morgan，N.J.；Ross，J.W.；Smith，H.；Spicer，B.A.J.Med.Chem.1973，16，1334)。然后用二硫化碳，在KF存在下将二氢茚二酮9转变为二甲基乙烯酮二硫缩醛10。向二硫缩醛10中加入格式试剂，然后与胍反应，得到作为异构体混合物的嘧啶11。
流程3 经二羟基化和氧化，得到芳族醛13，可将其还原氨化，得到胺14。其它异构体可以相似方式进行处理。
流程4 用业已公开的方法(Bello，K.A.；Cheng，L.；Griffiths，J.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.II 1987，815)获得3-二氰基乙烯基二氢茚-1-酮(15)(流程5)。3-二氰基乙烯基二氢茚-1-酮与醛在氢氧化铵存在下反应，产生二氢吡啶16(El-Taweel，F.M.A.；Sofan，M.A.；E.-Maati，T.M.A.；Elagamey，A.A.Boll.Chim.Farmac.2001，140，306)。然后，用三氧化铬，在回流乙酸中将这些化合物氧化成相应的吡啶17。
流程5 然后还原吡啶17的酮，得到苄型醇18。或者，用氢氧化钠水解腈，得到羧酸19(流程6)。
流程6 然后，可用各种方法将酸转变为羧酸酯20或酰胺21。一般而言，通过用碳酸银处理，然后用烷基氯处理或者与二乙基磷酰氰(DEPC)和合适的醇偶联，获得酯20(Okawa，T.；Toda，M.；Eguchi，S.；Kakehi，A.Synthesis 1998，1467)。通过将所述羧酸与合适的胺在DEPC或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中偶联，获得酰胺21。也可通过首先使羧酸19与二溴链烷反应，然后用胺取代末端溴，获得酯20(流程7)。
流程7 II.具体化合物的合成作为本发明代表的具体化合物可按照下述实施例制备。并未尝试优化这些反应所得的收率。然而，基于下述实施例本领域技术人员会知晓如何通过对反应时间、温度、溶剂和/或试剂作常规改变而提高收率。
某些合成的产物可作为中间体使用，以制备不止一种的本发明化合物。在这些情况下，用来制备本发明化合物的中间体的选择是判断问题，这完全在本领域技术人员的能力范围内。
实施例1亚苄基4的合成(R2＝2-呋喃基，R3a＝F，R3b、R3c、R3d＝H)将75mL乙醇和3mL浓盐酸中的3(3.0g，11.69mmol)和2-糠醛(1.17g，12.17mmol)的混合物于回流下搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，滤出所产生的沉淀，用乙醇、乙醚洗涤并风干，得到1.27g(45％)产物。
实施例2茚并嘧啶1的合成(R2＝2-呋喃基，R3a＝F，R3b、R3c、R3d＝H)将甲醇中的4(0.5g，2.06mmol)、碳酸胍(0.93g，5.16mmol)和20.6mL 0.5M甲醇钠的混合物于回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释。收集所产生的沉淀，用水、乙醇、乙醚洗涤，然后干燥。然后，粗制物质经硅胶纯化，得到0.024g(4％)产物。MS m/z 282.0(M+H).
实施例32-氨基-4-甲磺酰基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮的合成向5(Augustin，M.；Groth，C.；Kristen，H.；Peseke，K.；Wiechmann，C.J.Prakt.Chem.1979，321，205)(1.97g，8.10mmol)的MeOH(150mL)悬浮液中，加入过一硫酸氢钾(14.94g，24.3mmol)的H2O(100mL)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，然后用冷水(500mL)稀释，用K2CO3调成碱性并过滤。产物用水和乙醚洗涤，得到0.88g(40％)砜6。MS m/z297.9(M+Na).
实施例4氨基嘧啶7的合成(R2＝NHPh，R3＝H)将N-甲基吡咯烷酮(3.5mL)中的砜6(0.20g，0.73mmol)和苯胺(0.20g，2.19mmol)的混合物加热至100℃达90分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(2×75mL)和水(2×75mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，用0-50％ EtOAc/己烷洗脱，得到0.0883g(42％)产物7。MS m/z 289.0(M+H).
实施例5邻苯二甲酸酯8的合成向-78℃的呋喃(5.3ml，73.4mmol)的冷THF溶液(100ml)中，添加1.37M的正-BuLi(53.6ml，73.4mmol)的己烷溶液；然后，使反应温热至0℃。于0℃ 1.25小时后，一次性添加纯的烯丙基溴(7.9ml，91.8mmol)。于0℃1小时后，添加NH4Cl的饱和水溶液，并分离各层。用EtOAc萃取水相，且将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，以及浓缩，产生4.6克(58％)的不经进一步纯化而使用的2-烯丙基呋喃。
将粗制的烯丙基呋喃(4.6g，42.6mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(5.2ml，42.6mmol)在无溶剂的密封管中加热至90℃。在90℃ 6小时后，冷却所述物质，且通过柱色谱用25％ EtOAc的己烷溶液洗脱，将其纯化，从而产生5.8g(54％)的作为黄色油状物的氧杂二环。MS m/z 251(M+H)。
于0℃，向纯的TiCl4(16.5ml，150.8mmol)中滴加四氢呋喃(60ml)。逐滴添加1.0M LiAlH4(60.3ml，60.3mmol)的THF溶液，而改变悬浮液的颜色，从黄色悬浮液变成深绿色或黑色的悬浮液。添加三乙胺(2.9ml，20.9mmol)，并于75-80℃回流所述混合物。45分钟后，将这溶液冷却至室温，且将所述氧杂二环(5.8g，23.2mmol)的THF溶液(23ml)加到所述深色溶液中。在室温2.5小时后，把所述溶液倾注到20％的K2CO3水溶液(200ml)中，且过滤所产生的悬浮液。用CH2Cl2洗涤沉淀几次，并使滤液各层分离。用CH2Cl2萃取水相，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，且通过柱色谱用25％ EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化，产生3.5克(64％)作为黄色油状物的邻苯二甲酸酯8。MS m/z 235(M+H)。
实施例6二氢茚二酮9的合成将矿物油中的60％的氢化钠分散体(641mg，16.0mmol)加到所述邻苯二甲酸酯8(2.5g，10.7mmol)的EtOAc溶液(3.5ml)中，且回流所产生的浆液。1小时后，该溶液变粘稠，于是添加追加的7.5mlEtOAc。于回流下4小时后，冷却悬浮液至室温并过滤，产生黄色固体。将这固体分批加到80℃的HCl溶液中(25ml水和5ml浓HCl)。于80℃加热该悬浮液达另外的30分钟，然后将其冷却至室温并过滤，产生1.2克(60％)作为黄色固体的二氢茚二酮9。MS m/z 187(M+H)。
实施例7二甲基乙烯酮二硫缩醛10的合成将固体氟化钾(7.5g，129.1mmol)加到0℃的二氢茚二酮9(1.2g，6.5mmol)和CS2(0.47ml，7.8mmol)的DMF(10ml)溶液中。除去低温浴，而在30分钟后添加纯的甲基碘(1.00ml，16.3mmol)。于室温5小时后，用EtOAc稀释该悬浮液，然后用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过柱色谱用20％ EtOAc的己烷溶液洗脱进行纯化，产生1.4g(75％)作为黄色固体的二甲基乙烯酮二硫缩醛10。MS m/z 291(M+H)。
实施例8嘧啶11的合成(R2＝Ph，R3a＝CHCHCH3，R3d＝H)向溶于200ml THF的二甲基乙烯酮二硫缩醛10(5.7g，19.8mmol)的-78℃溶液中，加入溶于THF(13ml，25.7mmol)的2.0M的PhMgCl溶液。在-78℃ 3小时后，添加NH4Cl的饱和水溶液，并使各层分离。用EtOAc萃取水层，且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，以及通过柱色谱用溶于己烷的20％ EtOAc洗脱进行纯化，产生4.9g(77％)作为黄色固体的硫烯醇醚。MS m/z321(M+H)。将固体盐酸胍(1.5g，15.3mmol)加到溶于30ml DMF的硫烯醇醚(4.9g，15.3mmol)和K2CO3(2.6g，19.1mmol)的溶液中，并把这溶液加热到80℃。在80℃ 6小时后，用EtOAc稀释该溶液，并用水和盐水进行洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，且通过柱色谱用溶于己烷的40％ EtOAc洗脱进行纯化，从而产生4.6g(96％)作为黄色固体的嘧啶区域异构体11。MS m/z 314(M+H)。
实施例9醛13的合成(R2＝Ph)将固体MeSO2NH2(277mg，2.9mmol)加到AD-mix-α(4.0g)的t-BuOH∶H2O(1∶1)的溶液(30ml)中。把所产生的黄色溶液加到所述嘧啶(910mg，2.9mmol)的EtOAc溶液(15ml)中。3天后，添加固体亚硫酸钠(4.4g，34.9mmol)。在搅拌1.5小时后，用EtOAc稀释异相溶液，并使各层分离。用EtOAc萃取水相，将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，以及通过柱色谱用100％ EtOAc洗脱进行纯化，产生710mg(70％)的中间体二醇12。MS m/z 348(M+H)。
将固体HIO4-2H2O(933mg，4.1mmol)加到溶于THF的二醇12(710mg，2.1mmol)的0℃溶液中。于0℃1.5小时后，用EtOAc稀释该溶液，且用NaHCO3的饱和水溶液、水和盐水洗涤有机相。将有机层用Na2SO4干燥，且浓缩有机层，产生603mg(98％)作为黄色固体的、不进一步纯化而使用的醛13。MS m/z 302(M+H)。
实施例10经由还原氨化的胺14的合成(R3a＝N(-CH2CH2OCH2CH2-)将固体NaBH(OAc)3(53mg，0.25mmol)加到溶于1ml THF中的醛13(50mg，0.17mmol)、吗啉(0.034ml，0.34mmol)和AcOH(0.014ml，0.25mmol)的溶液里。3天后，过滤所述溶液并将其浓缩。把所产生的物质溶解于CH2Cl2中，并用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，且通过柱色谱用溶于CH2Cl2的0-10％甲醇洗脱将其纯化，从而产生38mg(60％)作为黄色固体的胺14。MS m/z373(M+H)。将该产物溶于最低量的CH2Cl2中，且用溶于乙醚的1.0M的HCl处理，而得到盐酸盐。
实施例11环化成二氢吡啶16(R2＝2-呋喃基，R3＝H)向溶于200ml乙醇的3-二氰基乙烯基茚满-1-酮(4.06g，20.9mmol)的溶液中，添加2-糠醛(3.01g，31.4mmol)和25ml浓NH4OH。将所述溶液加热至回流达2小时，并让其冷却至室温过夜。真空浓缩该混合物以除去乙醇。将残余物过滤并用水洗涤。干燥所获得的紫色固体，得到5.92g(89％)。MS m/z 290(M++1)。
实施例12二氢吡啶16氧化为吡啶17(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CN，X＝O)向回流的二氢吡啶16(5.92g，20.4mmol)的乙酸(100ml)溶液中，加入溶于12ml水的三氧化铬(VI)(2.05g，20.4mmol)的溶液。在回流10分钟后，用水冲稀该反应直到沉淀开始形成为止。将该混合物冷却至室温并过滤。用水洗涤残余物而产生4.64g(79％)的棕色固体。MS m/z 288(M++1)。
实施例13酮17还原为醇18(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CN，X＝H、OH)向溶于12ml THF的酮17(0.115g，0.40mmol)的0℃溶液中，加入溶于THF(0.40ml，0.40mmol)的1.0M的LiAlH4溶液。在0℃搅拌该反应物1小时。通过加入乙酸乙酯(1.5ml)、水(1.5ml)、10％的NaOH水溶液(1.5ml)和NH4Cl的饱和水溶液(3.0ml)，猝灭该反应。将该混合物用乙酸乙酯(3×35ml)萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩剩余的溶液，得到0.083g(72％)的黄色固体。MS m/z 290(M++1)。
实施例14腈17水解为羧酸19(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝COOH，X＝O)向腈17(0.695g，2.42mmol)和乙醇(30ml)的混合物中，加入35％的氢氧化钠水溶液5ml。把所产生的混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，将该溶液倾注到水中并用1N HCl酸化。通过过滤，分离出所产生的沉淀，并用水洗涤沉淀，得到0.623g(84％)的棕色固体。MS m/z 329(M++23)。
实施例15用碳酸银合成羧酸酯20(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CO2CH2CH2NMe2，X＝O)将80ml DMF中的羧酸19(5.0g，16.3mmol)、碳酸银(5.8g，21.2mmol)和碘化四丁铵(1.5g，4.1mmol)的悬浮液加热到90℃。1小时后，冷却该混合物至室温并加入2-(二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(2.4g，16.3mmol)，且将混合物加热至100℃。7小时后，将反应物趁热过滤，浓缩，且通过柱色谱用0-10％甲醇/CH2Cl2洗脱纯化，得到0.160g(3％)的黄色固体。MS m/z 378(M++1)。将该产物溶于最低量的二氯甲烷中，且用溶于乙醚的1.0M的HCl处理，得到盐酸盐。
实施例16用DEPC合成羧酸酯20
(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CO2CH2CH(-CH2CH2CH2(Me)N-)，X＝O)向DMF(30ml)中的羧酸19(0.40g，1.3mmol)和(S)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(pyrrolidinemethanol)的混合物里，加入0.20ml(1.3mmol)的二乙基磷酰氰和三乙胺(0.20ml，1.3mmol)。在0℃搅拌该反应物达一个小时，然后最多加热到大约70℃过夜。然后，将该反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用NaHCO3的饱和水溶液、水以及盐水洗涤该有机混合物。在用硫酸钠将其干燥后，浓缩这溶液。通过柱色谱用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后通过制备性TLC用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，纯化残余物，从而得到1.9mg(0.4％)的黄色固体。MS m/z 404(M++1)。
实施例17用DEPC合成羧酰胺21(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CO2CH2CH(-CH2CH2CH2(Me)N-)，X＝O)向DMF(20ml)中的羧酸19(0.25g，0.82mmol)和N，N，N’-三甲基乙二胺(0.14ml，1.08mmol)的混合物里，加入0.12ml(0.82mmol)的二乙基磷酰氰和三乙胺(0.11ml，0.82mmol)。在0℃搅拌该反应达一小时，然后最多加热到大约60℃过夜。然后，将该反应冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用NaHCO3的饱和水溶液、水以及盐水洗涤该有机混合物。在用硫酸镁将其干燥后，浓缩这溶液。通过柱色谱用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后通过制备性TLC用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，纯化残余物，从而得到3.3mg(10％)的黄色固体。MS m/z 391(M++1)。将产物溶于最少量的乙醚中，且用溶于乙醚的1.0M的HCl处理，得到盐酸盐。
实施例18用EDCI合成羧酰胺21(R2＝2-呋喃基，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CON(-CH2CH2NMeCH2CH2-)，X＝O)
在室温下，将DMF(8ml)中的羧酸19(0.300g，0.979mmol)、N-甲基哌嗪(0.295g，2.94mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.563g，2.94mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.397g，2.94mmol)、三乙胺(0.298g，2.94mmol)的混合物搅拌过夜。然后，用水稀释该混合物，且用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机物用盐水洗涤两次，然后用硫酸钠将其干燥。浓缩溶液，然后通过柱色谱纯化，得到0.092g(2％)的固体。MS m/z 389(M++1)。用溶于乙醚的1.0M HCl处理该产物，而获得盐酸盐。
实施例19经由二溴链烷合成羧酸酯20(R2＝Ph，R3＝H，R4＝NH2，R5＝CO2CH2CH2CH2NMe2，X＝O)向羧酸19(0.100g，0.32mmol)的DMF(1.5ml)溶液里，加入矿物油中的60％的NaH分散体(0.013g，0.32mmol)。于室温在10分钟后，加入1，3-二溴丙烷(0.035ml，0.35mmol)，且在室温搅拌这溶液17小时。在浓缩后，经由柱色谱用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，纯化残余物，得到0.014g(9％)的黄色固体。MS m/z 437(M++1)。
向密封管中的所述黄色固体(0.014mg，0.03mmol)的溶液里，加入40％的二甲胺水溶液(0.5ml，3.0mmol)。将该管加热到75℃达2小时，然后浓缩。通过柱色谱用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，纯化残余物，得到0.009g(70％)的黄色固体。MS m/z 402(M++1)。将产物溶于最少量的CH2Cl2中，且用溶于乙醚的1.0N HCl处理，得到盐酸盐。
按照在上面和在实施例1-19中概述的通用合成步骤，制备下面表1的化合物。表1


表2

III.生物学试验及活性腺苷A2a受体的配体结合测定利用含有人A2a腺苷受体(PerkinElmer，RB-HA2a)的HEK293细胞的质膜和放射性配体[3H]CGS21680(PerkinElmer，NET1021)，进行腺苷A2a受体的配体结合测定。用96-孔聚丙烯板，通过按总体积200μl地顺序添加20μl 1∶20稀释的膜、130μl含有[3H]CGS21680的测定缓冲液(50mM Tris·HCl，pH7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA)、50μl用试验缓冲液稀释的化合物(4X)或溶媒对照，来建立测定。用80mM的NECA测定非特异性结合。在室温下进行反应2小时，然后，通过预先用含有0.3％聚乙烯亚胺的50mM Tris·HCl(pH7.4)浸泡的96-孔GF/C滤板，进行过滤。然后，用冷的50mM Tris·HCl(pH7.4)，洗涤板5次；将其干燥并在底部封口。每孔加30μl的微闪烁液(Microscintillation fluid)并密封顶部。针对[3H]，用Packard Topcount对所述板进行计数。用Microsoft Excel和GraphPad Prism程序，分析数据。(Varani，K.；Gessi，S.；Dalpiaz，A.；Borea，P.A.British Journal ofPharmacology，1996，117，1693)腺苷A2a受体功能测定将过量表达人腺苷A2a受体且包含cAMP诱导型β-半乳糖苷酶报道基因的CHO-K1细胞按40-50K/孔接种到96-孔组织培养板中，并培养两天。在测定当天，用200μl测定培养基(F-12营养混合物/0.1％ BSA)洗涤细胞一次。对于激动剂测定，随后添加腺苷A2a受体的激动剂NECA，且在37℃、5％ CO2中培养细胞5小时，然后终止反应。关于拮抗剂测定，在室温用拮抗剂温育细胞5分钟，继之以添加50nM的NECA。然后在37℃、5％ CO2中培养细胞5小时；然后，通过用PBS洗涤细胞两次，终止实验。每孔加50μl的1X溶胞缓冲液(Promega，5X的储备溶液，在使用前需要将其稀释至1X)，并将板在-20℃冷冻。对于半乳糖苷酶的酶比色定量，则在室温下融化板，且每孔加50μl的2X测定缓冲液(Promega)。让其在37℃显色达1小时或者直到适当的信号显现为止。然后用150μl的1M碳酸钠停止反应。在Vmax Machine(Molecular Devices)上于405nm对板进行数据测定。用Microsoft Excel和GraphPad Prism程序，分析数据。(Chen，W.B.；Shields，T.S.；Cone，R.D.Analytical Biochemistry，1995，226，349；Stiles，G.Journal ofBiological Chemistry，1992，267，6451)氟哌啶醇诱导的C57b1/6小鼠僵住症研究在啮齿动物房中，每笼两只安置雄性成年C57b1/6小鼠(9-12周龄，来自ACE)。使室温保持在64-79度，且湿度在30-70％，并按12小时照明/12小时黑暗周期进行室内照明。在所述研究的那天，将小鼠转移至研究室。按1.5mg/kg、7.5ml/kg，给所述小鼠皮下注射氟哌啶醇(Sigma H1512，用0.3％酒石酸配制成1.0mg/ml，然后用盐水稀释至0.2mg/ml)或溶媒。然后把小鼠放置在其所住笼中，可获得水和食物。30分钟后，将溶媒(盐水中的0.3％的吐温80)或化合物以10mg/kg、10ml/kg(化合物1mg/ml，用盐水中的0.3％的吐温80配制的，为获得均匀悬浮液而超声处理的)经口给予所述小鼠。然后，将所述小鼠放置在其所住笼中，可获得水和食物。在口服后1小时，进行所述僵住症试验。对于所述试验，使用一种垂直的金属丝栅(1.0cm的方格)。将所述小鼠放置在所述栅格上，且给几秒钟以安定下来，并记录它们的不动时间，直到所述小鼠移动它们的后爪为止。温和地将所述小鼠移开所述栅格，又把它们放回所述栅格；且再次数它们的不动时间。重复所述测定三次。将三次测量结果的平均值用于数据分析。当按10mg/kg经口给药时，化合物70对氟哌啶醇诱导的僵住症显示出87％的抑制，而化合物3对氟哌啶醇诱导的僵住症显示出90％的抑制。
表权利要求
1.式I或式II结构的化合物或其可药用盐， 式中(a)R1选自(i)-COR5，其中R5选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；其中所述烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR7PR8，其中R7和R8独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR7R8结合在一起形成杂环或杂芳基；(ii)COOR5，其中R5的定义同上；(ii)氰基；(iii)-CONR9R10，其中R9和R10独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中所述烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被下述基团取代羧基、烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰、磺酰基、羟基、硫氢基、氨基、烷氧基或芳基烷基，或者R9和R10与所连接的氮结合在一起形成杂环或杂芳基；(v)任选取代的C1-8直链或支链烷基；其中所述烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基、羧基、芳基、杂环基、杂芳基、磺酰基、硫氢基、烷硫基或NR7R8，其中R7和R8的定义同上；(b)R2选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和任选取代的C3-7环烷基、C1-8烷氧基、芳氧基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、C1-8烷硫基或-NR24R25，其中R24和R25独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R24和R25与所述氮结合形成杂芳基或杂环基，(c)R3为1-4个独立选自以下的基团氢、卤基、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、芳基、杂芳基和杂环基，-NR11R12，其中R11和R12独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与所述氮结合形成杂芳基或杂环基，-NR13COR14，其中R13选自氢或烷基，R14选自氢、烷基、取代的烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、R15R16N(CH2)p-或R15R16NCO(CH2)p-，其中R15和R16独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数，其中所述烷基可被以下基团取代羧基、烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰、磺酰基、羟基、硫氢基、烷氧基或芳基烷基，或者R13和R14与所述羰基结合形成带有羰基的杂环基；(d)R4选自氢、C1-6直链或支链烷基、苄基，其中所述烷基和苄基任选被一个或多个选自以下的基团取代C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR17R18、芳基和杂芳基，-OR17和-NR17R18，其中R17和R18独立选自氢和任选取代的C1-6烷基或芳基；和(e)X选自C＝S、C＝O；CH2、CHOH、CHOR19；或CHNR20R21，其中R19、R20和R21选自任选取代的C1-8直链或支链烷基，其中烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、羟基、卤素、氨基、氰基或NR22R23，其中R22和R23独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基、杂芳基，或者NR22R23结合形成杂环或杂芳基；条件是，在式II化合物中，当R1为氰基时，则R2不是苯基。
2.权利要求1的式I化合物，其中R4为氨基。
3.权利要求1的式I化合物，其中R2为芳基或杂芳基。
4.权利要求1的式II化合物，其中R2为芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为呋喃基或取代的呋喃基。
6.权利要求4的化合物，其中R1为COOR5，其中R5选自任选取代的C1-8直链或支链烷基。
7.权利要求1的化合物，其为2-氨基-4-呋喃-2-基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮。
8.权利要求1的化合物，其为2-氨基-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮。
9.权利要求1的化合物，其为2-氨基-4-噻吩-2-基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮。
10.权利要求1的化合物，其为2-氨基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮。
11.权利要求1的化合物，其为2，6-二氨基-4-呋喃-2-基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮。
12.权利要求1的化合物，其为3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲腈。
13.权利要求1的化合物，其为3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸2-二甲氨基-乙酯。
14.权利要求1的化合物，其为3-氨基-1-苯基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸2-二甲氨基-乙酯。
15.权利要求1的化合物，其为3-氨基1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺。
16.权利要求1的化合物，其为3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺。
17.权利要求1的化合物，其为3-氨基-1-呋喃-2-基-9-氧代-9H-茚并[2，1-c]吡啶-4-甲酸1-甲基-吡咯烷-2-基甲酯。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
19.患有可通过在受治疗者的合适细胞中拮抗腺苷A2a受体而得以缓解的疾病的受治疗者的治疗方法，其包括给予所述受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.可通过在受治疗者的合适细胞中拮抗腺苷A2a受体而缓解的疾病的预防方法，包括在预期引起通过在受治疗者的合适细胞中拮抗预防A2a受体而缓解的疾病的事件之前或之后，给予所述受治疗者预防有效量的权利要求1的化合物。
21.权利要求19的方法，包括给予所述受治疗者治疗或预防有效量的权利要求18的药物组合物。
22.权利要求20的方法，包括给予所述受治疗者治疗或预防有效量的权利要求18的药物组合物。
23.权利要求19的方法，其中所述疾病为神经变性性疾病或运动障碍。
24.权利要求19的方法，其中所述疾病选自帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性系统萎缩、皮质基底变性、早老性痴呆和老年性痴呆。
25.权利要求20的方法，其中所述疾病为神经变性性疾病或运动障碍。
26.权利要求20的方法，其中所述疾病选自帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性系统萎缩、皮质基底变性、早老性痴呆和老年性痴呆。
全文摘要
本发明提供式(I)、式(II)的新的芳基茚并吡啶和芳基茚并嘧啶，式中R
文档编号C07D405/12GK1878761SQ200380110761
公开日2006年12月13日 申请日期2003年10月3日 优先权日2003年10月3日
发明者G·R·海因策尔曼, J·L·布林顿, K·C·鲁珀特 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司