专利名称：(s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，特别涉及一种以(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺为原料的制备方法。
背景技术：
(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)是一种制备抗抑郁药物-度洛西汀的关键中间体。目前，度洛西汀正在进行临床评估。
所说的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)是以(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺为原料，立体专一合成的。美国专利5,023,269和中国专利1067681公开了其一种合成方法，所披露的方法均采用如下的步骤将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺与氢化钠一起溶解，再加入钾盐化合物，然后加入1-氟萘，在有机溶剂中反应制得。在这些专利中特别强调，在反应液中加入钾盐，如苯甲酸钾、醋酸钾等，是保持原料手性的关键方法，由此在权利要求书中对此方法加以保护。
由此可见，所述专利公开的方法在合成目标产物时，通过加入钾盐以保持原料手性，从而使生产成本较高，产物中副产物较多，后续处理难度较高，并不是一种最理想的制备方法，有待进一步改进。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种新的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，以克服现有技术必须加入钾盐的缺陷。
本发明的技术构思是这样的发明人彻底研究了反应机理，认为“加入钾盐对反应产物手性控制具有决定性意义”理由不充分，所以本发明革除钾盐，在反应不加入钾盐的情况下，通过控制反应条件，诸如温度、反应时间等能有效地完全地控制产物的手性，并有同等或优于其反应加入钾盐的收率。
发明人经过大量试验，将起始原料在有机溶剂中与氢化钠和1-氟萘反应，不用加入钾盐，而是通过控制反应体系温度来控制手性产物的合成，得到立体专一的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺本发明的方法包括如下步骤将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，然后加入含有1-氟萘的有机溶剂，30℃～80℃反应0.5-24小时，优选1～6小时，然后采用常规的方法从反应产物中收集目标产物。
按照本发明优选的方案，可在30～45℃反应10～60分钟，然在50～70℃反应2-6小时。
所说的有机溶剂包括二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、2-甲基吡咯烷酮中的一种，优选二甲亚砜；(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺与氢化钠的摩尔比为(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺∶氢化钠＝1∶1～1∶2；过量氢化钠对反应没有优势。
(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺与1-氟萘的摩尔比为(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺∶1-氟萘＝1∶1～1∶1.5；过量1-氟钠只会增加副产物，对反应无益。
有机溶剂中1-氟萘的浓度为1g/mL～0.01g/mL。
化学反应式如下
一般情况下，起始原料(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入1-氟萘进行醚化反应，必须在加热高温条件下进行，得到的醚化产物通常失去光学活性，为混旋的N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，要得到手性产物，特别是立体专一的标题化合物很难。本发明通过对不同温度条件的试验，发现通过温度选择，可得到立体专一的标题化合物。具体如下1.反应温度小于30℃，反应转化率低，反应在24小时以上都不完全。
2.反应温度在30℃～80℃之间，特别在40℃～65℃之间，反应0.5-24小时，反应完全，得到的醚化产物为有光学活性高的手性产物，经重结晶可得到立体专一的标题化合物。
3.反应温度大于80℃，反应转化率高，反应迅速，但得到的化合物为失去光学活性的外混旋物，为标题化合物的混旋体。
以下是反应温度与产物ee％的对照表
由上述公开的技术方案可见，本发明在制备过程中通过控制温度实现标题化合物立体专一的合成，有以下优点本发明革除了美国专利中控制手性必须加入的钾盐，使其反应条件及步骤简化，成本降低，产品纯度提高。
本发明的另一特别优势是使反应的后处理大大简化。无需通过美国专利中所述的方法，即反复多次酸碱度调节以去除在有机溶剂中有较大溶解度的钾盐(如苯钾酸钠)，只需单次直接萃取反应液，即可达到与美国专利同等的纯化效果。
本发明的另一优势在于有效地去除了成品药物(度洛西汀)中由钾盐带来的相关杂质，从反应路线选择的角度本质上提高了产品质量。
具体实施例方式
实施例1室温下在2L四颈瓶中加入(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺74.0克，800毫升二甲亚砜和19.2克氢化钠。搅拌0.5小时后缓慢加入64.2克1-氟萘溶于100毫升DMSO的溶液，并将内温升至40℃反应30分钟，然后升温至60℃反应3-5小时。
反应完毕后缓缓加入900毫升水，控制内温在50℃以下。用乙酸乙酯3L分三次萃取反应液，合并有机层后用水、饱和食盐水各洗一次。无水硫酸钠干燥后，浓缩有机层至1200毫升左右。加入75克85％磷酸，搅拌后得白色固体。抽滤，乙醇重结晶，得白色结晶140克。HPLC分析含量97.0％。
将上述固体置于1L甲苯中，用氢氧化钠水溶液调节至水层PH＝9左右，分出甲苯层后，水层用1L甲苯再萃取一次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水各洗一次。经无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到标题化合物。手性柱分析，HPLC显示其ee值为99.8％。
分析方法1.含量测定的分析条件仪器HP1100高效液相色谱分析仪色谱柱C18[Dikma Diamonsil(钻石)，200×4.6mm，5μm]流动相乙睛∶pH5.8缓冲液＝67∶33检测器UV检测检测波长230nm流速1.0ml/min进样量20μl2.光学纯度测定的分析条件仪器HP1100高效液相色谱分析仪色谱柱CHIRALCEL OD column；10μm，4.6*250mm流动相异丙醇∶正己烷∶三乙胺(V/V)＝20∶80∶0.3流速1.0ml/min检测波长254nm柱温25℃进样量20μl
权利要求
1.一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，然后加入含有1-氟萘的有机溶剂，30℃～80℃反应，然后采用常规的方法从反应产物中收集目标产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5-24小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应时间为1～6小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在30～45℃反应10～60分钟，然在50～70℃反应2-6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂包括二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、2-甲基吡咯烷酮中的一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺与氢化钠的摩尔比为(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺∶氢化钠＝1∶1～1∶2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺与1-氟萘的摩尔比为(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺∶1-氟萘＝1∶1～1∶1.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机溶剂中1-氟萘的浓度为1g/mL～0.01g/mL。
全文摘要
本发明公开了一种(S)－(+)－N，N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺新的制备方法。将(S)－(－)－N，N－二甲基－3－(2－噻吩基)－3－羟丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，然后加入含有1－氟萘的有机溶剂，30℃～80℃反应0.5－24小时，优选1～6小时，然后采用常规的方法从反应产物中收集目标产物。本发明在制备过程中通过控制温度实现标题化合物立体专一的合成，使其反应条件及步骤简化，成本降低，产品纯度提高，使反应的后处理大大简化，有效地去除了成品药物(度洛西汀)中由钾盐带来的相关杂质，从反应路线选择的角度本质上提高了产品质量。
文档编号C07D333/20GK1676522SQ20041001735
公开日2005年10月5日 申请日期2004年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者肖旭华, 马维勇, 胡杰旻 申请人:上海医药工业研究院