作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂化合物，更具体而言，涉及磺酰胺衍生物类PPAR激动剂，其可用于治疗和/或预防PPAR激动剂调节的病症。
背景技术：
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可被脂肪酸和脂肪酸代谢物激活的核受体基因家族的成员。PPARs属于核受体亚型，其以与9-顺视黄酸受体(RXR)的杂二聚体形式发挥作用。在从非洲爪蟾属到人的各个种属中发现了三种受体亚型，分别称为PPARα、PPARγ和PPAR。
PPARα是肝脏中的主要亚型，促进了过氧化物酶体增殖物发挥其多效性作用的机理的分析。PPARα可被许多媒介和长链脂肪酸所激活，并且其与脂肪酸的β-氧化有关。在啮齿动物和人中，PPARα还与贝特类和脂肪酸的活性有关。苯氧酸(fibric acid)衍生物例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特和依托贝特以及吉非贝齐造成血浆甘油三酯大量减少和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的中度减少，它们特别被用于治疗高甘油三酯血症。
PPARγ是脂肪组织中的主要亚型，与脂肪细胞分化程序的激活有关。PPARγ不参与对肝脏中过氧化物酶体增殖的刺激。PPARγ有两种异构体PPARγ1和PPARγ2，它们的不同仅仅在于PPARγ2在氨基端存在另外28个氨基酸。PPARγ受体的DNA序列在Elbrecht等BBRC 224；431-437(1996)中有描述。尽管包括贝特类和脂肪酸在内的过氧化物酶体增殖物激活PPAR的转录活性，但只有前列腺素J2衍生物已经被鉴定为PPARγ的天然配体，其还与抗糖尿病药噻唑烷二酮类结合，具有高亲和性。在确定PPARα和PPARγ分别是贝特类和格列酮类药物的受体后，它们在脂类和碳水化合物代谢中的生理学功能即被揭示。
在糖尿病、心血管疾病、肥胖症和胃肠疾病例如炎症性肠病以及其它与炎症有关的疾病中均涉及PPARα和PPARγ受体。所述的与炎症有关的疾病包括但不限于阿尔茨海默病、局限性回肠炎、类风湿性关节炎、银屑病和缺血再灌注损伤。
不同的是，据报道PPARδ(也称为PPARβ和NUCI)不是任何已知类药物的受体，其在哺乳动物生理学中的作用还不确定。人核受体基因PPARδ(hPPARδ)已经从骨肉瘤细胞DNA库中克隆出来，其在A.Schmidt等，Molecular Endocrinology，61634-1641(1992)中有详细描述。
糖尿病是这样一种疾病，在该疾病中哺乳动物调节血糖水平的能力受损，原因是哺乳动物将葡萄糖转化为糖原储存在肌肉和肝脏细胞中的能力降低。在I型糖尿病中，这种葡萄糖储存能力的降低是由于胰岛素产生减少导致的。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖型糖尿病”(NIDDM)是糖尿病的一种形式，其是由在主要胰岛素敏感组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中对胰岛素刺激或调节葡萄糖和脂类代谢的作用的复杂抗性引起的。这种对胰岛素应答的抗性导致胰岛素不能充分激活葡萄糖在肌肉中的摄取、氧化和储存并且不能充分遏制脂肪组织中的脂解作用以及肝脏中的葡萄糖产生和分泌。当这些细胞变得对胰岛素不敏感时，身体尽力通过生成异常高水平的胰岛素来补偿，结果导致高胰岛素血症。高胰岛素血症伴随有高血压和体重增加。由于胰岛素参与胰岛素敏感细胞促进细胞从血液中摄取葡萄糖、氨基酸和甘油三酯，所以胰岛素不敏感可以导致甘油三酯和LDL(已知是“坏的”胆固醇)水平升高，它们是心血管疾病的危险因素。包括高胰岛素血症以及高血压、体重增加、甘油三酯升高和LDL升高的症状群被称为X综合征。
高脂血症的特征是血清脂类例如胆固醇、甘油三酯和磷酯异常升高。这些脂类在血浆溶液中不能自由地循环，而是与蛋白质结合，以被称为脂蛋白的大分子复合物形式被转运。高脂血症的一种形式是高胆固醇血症，其特征是存在LDL胆固醇水平升高。高胆固醇血症的最初治疗通常是采用低脂肪和低胆固醇饮食结合适宜的体育锻炼。如果单独通过饮食和锻炼未达到LDL降低的目标，就开始药物干预。所希望的是降低升高的LDL胆固醇水平并升高HDL胆固醇水平。一般而言，已经发现HDL水平升高与冠心病(CHD)危险降低有关。参见Gordon等，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer等，N.England J.Med.，325，373-381(1991)和Kannel等，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。升高HDL的药物的实例是烟酸，但获得HDL升高所需的量引起不希望的作用，例如面红。
目前有数种可用于治疗糖尿病的疗法，但是这些疗法仍不令人不满意并存在一些限制。尽管体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入可改善糖尿病性病症，但由于久坐的生活方式和过量的食物消耗、尤其是含高脂肪的食物的消耗导致该方法的依从性差。因此当疾病处于发展中时，用降血糖药例如磺酰脲类(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和醋磺己脲)和双胍类(如苯乙双胍和二甲双胍)治疗通常是必需的。当疾病处于发展中时，磺酰脲类刺激胰腺的β细胞分泌更多的胰岛素。但是，β细胞的响应最终衰退，用胰岛素注射治疗是必需的。另外，磺酰脲治疗和胰岛素注射都有低血糖性昏迷的危及生命的副作用，因此使用这些治疗的患者必须小心地控制剂量。
已经充分证明患有糖尿病(I型和II型)的患者的改善的血糖控制伴随有减少的微血管并发症(DCCT和UKPDS)。由于对II型糖尿病患者长期保持充分的血糖控制很困难，因此在II型糖尿病的治疗中正在越来越多地使用胰岛素增敏剂。还有越来越多的证据表明PPARγ激动剂、胰岛素增敏剂在II型糖尿病的治疗中可能还具有改善血糖控制以外的益处。
在最近的十年中，出现了一类被称为噻唑烷二酮类的化合物(如美国专利US 5,089,514；4,342,771；4,367,234；4,340,605；和5,306,726)，其是有效的抗糖尿病药，已经证明其可增加胰岛素敏感组织例如骨胳肌、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性。增加的胰岛素敏感性而不是血液中增加的胰岛素量减少了低血糖性昏迷的可能性。尽管已经证明噻唑烷二酮类通过与PPARγ受体结合而增加胰岛素敏感性，但这种治疗也产生不希望的副作用例如体重增加，对于曲格列酮，产生肝毒性。
考虑到以上所述，对可以调节这些受体以预防、治疗和/或减轻这些疾病或病症同时减轻现有副作用的新药物存在需求。
发明概述本发明涉及具有结构式I的新的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中 为 或 E为O、S或NR14；W为 氢、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、卤代烷基或酰基；Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；
Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；v为1或2；R1为氢，其中当Z为苯基或萘基且R2为H时，R1不是H，卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，
(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R14为氢、芳基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-COOR6，且其中芳基和烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
本发明的化合物可用于治疗或预防疾病或病症，包括高血糖症、血脂障碍(dyslipidemia)、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛、神经性食欲缺乏、心血管疾病和抗胰岛素性是其组成之一的其它疾病。
在一个实施方案中，本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物以及可药用载体的药物组合物。在本发明的范围内还包括含有另外的治疗剂以及至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物和可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案，本发明涉及通过使受体与至少一种本发明的化合物和其可药用的盐、溶剂合物和水合物接触来调节PPAR的方法。
发明详述本发明的化合物涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂，更具体而言，涉及磺酰胺衍生物类PPAR激动剂。本发明的化合物还涉及PPARγ/δ双重激动剂，其可用于治疗和/或预防PPAR调节的病症。
本发明的一个实施方案是具有结构式I的新的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中 为 或
E为O、S或NR14；W为 氢、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、卤代烷基或酰基；Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；v为1或2；R1为氢，其中当Z为苯基或萘基且R2为H时，R1不是H，卤代烷基、C1-C6烷基、
C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；
R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R14为氢、芳基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-COOR6，且其中芳基和烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
本发明的一个优选实施方案为具有结构式II的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；
其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；R1为芳基、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、
C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者
R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
如上所述的化合物，其中X和Y分别为S和O；S和C；或C和O。
如上所述的式I和II的化合物，其中Z为C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
如上所述的式I和II的化合物，其中Z为苯基、萘基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、咪唑基、1，4-苯并二噁烷、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或2，3-二氢苯并呋喃基。
如上所述的式I和II的化合物，其中R1为C3-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R2和R3各自独立地为C1-C3烷基；且r为1。
如上所述的式I和II的化合物，其中X在Y的对位；且R3在Y的邻位。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式III的化合物
及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中n为1或2；r为1、2、3或4；X为S或C；Y为C或O；Z为芳基或5-至10-元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1和R2各自独立地为C1-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；且R1a和R1b、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C6烷基。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式IV的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1、2、3、4或5；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且R12为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式V的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R3为C1-C4烷基；(R12)1为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；且(R12)2为F、Cl或Br。
如上所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基；R3为甲基且(R12)1为OCF3。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式VI的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，且其中杂芳基任选地被一个或多个选自R15的基团所取代；n为0、1、2或3；n’为0、1、2、3或4；p为1或2；r为1、2、3或4；
R1为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者
R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代、(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式VII的化合物
及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1、2、3或4；T为O、NR1c或S；R1c为氢或C1-C6烷基；R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且其中烷基、芳氧基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式VIII的化合物 其中q为1或2；R1为C3-C5烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R2和R3各自独立地为C1-C3烷基；R10为卤素、卤代烷基或C1-C3烷基，且其中R10在苯并噻吩基环的5或6位上或在5和6位上取代；且R11为氢或C1-C6烷基。
如上所述的化合物，其中R10是在苯并噻吩基环的5位上取代的Cl、F、Br、CH3或CF3。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式IX的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中E为O、S或NR14；W为 氢、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、卤代烷基或酰基；Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；
m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；v为1或2；R1为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、
C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者
R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R14为氢、芳基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-COOR6，且其中芳基和烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式X的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中n和q各自独立地为1、2、3或4；T为O、NR1c或S；X为C、O或S；R1为氢、C1-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；
R1a、R1b、R1c和R2各自独立地为氢或C1-C6烷基；且R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且其中烷基、烷氧基和芳氧基任选地被一个或多个选自R15的基团所取代。
本发明的另一个优选实施方案为具有结构式XI的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1或2；E为O、S或NR14；R1、R2和R11各自独立地为C1-C4烷基；R10为Cl、F、Br、CH3或CF3，且其中R10在苯并噻吩基环的5或6位上或在5和6位上取代；且R14为氢、C1-C6烷基或芳基。
本发明的最优选的化合物为以下所列出的化合物
















本发明还包括药物组合物，其包含可药用载体和至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或水合物。
本发明还包括药物组合物，其包含(1)至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；(2)选自以下的第二种治疗剂胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高血脂药、血浆HDL-升高药、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类、酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素和阿司匹林；和(3)可药用载体。
本发明还包括调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的方法，该方法包括使受体与至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或水合物相接触的步骤。
如上所述的方法，其中PPAR是γ-受体。
如上所述的方法，其中PPAR是δ-受体。
如上所述的方法，其中PPAR是γ-受体和δ-受体。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防PPAR-γ介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防PPAR-δ介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防PPAR-γ和δ介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中降血糖的方法，该方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法高血糖症、血脂障碍、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛、神经性食欲缺乏、心血管疾病和抗胰岛素性是其组成之一的其它疾病，该方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防X综合征的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法高血糖症、血脂障碍、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛、神经性食欲缺乏、心血管疾病和抗胰岛素性是其组成之一的其它疾病，该方法包括施用有效量的至少一种本发明的化合物和有效量的第二种治疗剂的步骤，所述的第二种治疗剂选自胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高血脂药、血浆HDL-升高药、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类、酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素和阿司匹林。
本发明还包括本发明的化合物和其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗PPAR调节的病症。
除非另外指出，否则用于描述本发明的术语具有以下含义。
本文中所用的术语“脂族的”或“脂族基团”是非芳族的、只含有碳和氢的，可以任选地含有一个或多个饱和度单位，如双和/或三键(在本文中也称为“链烯基”和“炔基”)。脂族的或脂族基团可以是直链的、支链的(本文中也称为“烷基”)或环状的(本文中也称为“环烷基”)。当为直链的或支链的时，脂族基团通常含有约1至约10个碳原子，更通常地含有约1至约6个碳原子。当为环状的时，脂族基团通常含有约3至约10个碳原子，更通常地含有约3至约7个碳原子。脂族基团优选为C1-C10直链或支链的烷基(即完全饱和的脂族基团)，更优选为C1-C6直链或支链的烷基。例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。另外的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环戊基、环己基等。
除非另外指出，否则术语“烷基”意指含有指定数目的碳原子的直链或支链的饱和结构的烷基。“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、异戊基等。以上所定义的烷基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“链烯基”意指含有指定数目的碳原子的直链或支链结构的且具有至少一个碳-碳双键的烃链，所述双键可存在于链的任何位置，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基、烷基、2-丁烯基等。以上所定义的链烯基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“炔基”意指含有指定数目的碳原子的直链或支链结构的且具有至少一个碳-碳三键的烃链，所述三键可存在于链的任何位置。炔基的例子有乙炔基。以上所定义的炔基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“烷氧基”表示通过氧桥相连的具有指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。以上所定义的烷氧基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“烷基-烷氧基”表示被以上所定义的烷氧基取代的烷基。“烷基-烷氧基”的例子有(CH2)nOCH3(n＝1至6)等。以上所定义的烷基-烷氧基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“环烷基”意指含有一个或多个环的饱和或部分饱和的碳环，所述的环含有3至12个碳原子，更通常地含有3至6个碳原子。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。以上所定义的环烷基还包括三环例如金刚烷基。以上所定义的环烷基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是被一个或多个选自F、Br、Cl和I的卤素原子取代的C1-C6烷基。卤代烷基的例子有三氟甲基、CH2CF3等。
术语“卤代烷氧基”表示通过氧桥相连的C1-C6卤代烷基，例如OCF3。以上所定义的“卤代烷氧基”可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“芳基”包括碳环芳族环体系(如苯基)、稠合多环芳族环体系(如萘基和蒽基)和与碳环非芳族环体系稠合的芳族环体系(如2，3，4-四氢萘基)。以上所定义的“芳基”可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
本文中所用的术语“杂芳基”是含有至少一个杂原子例如氮、硫或氧的芳族环体系，包括含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的5-至14-个碳原子的单环、双环或三环芳族环。以上所定义的杂芳基还包括与另一个杂芳基稠合的杂芳基、与杂芳基稠合的芳基或与本文中所定义的杂环基稠合的芳基。“杂芳基”也可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。杂芳基的例子有但不限于呋喃基、噻吩基(本文中也称为噻吩基)、噻唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、嘌呤基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异噁唑基、异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基或2，3-二氢苯并呋喃基等。
术语“联芳基”定义为被另一个芳基取代的芳基或被以上所定义的杂芳基取代的芳基。“联芳基”的例子有但不限于其中苯基被另一个苯基取代的联苯基和其中苯基被吡啶基取代的苯基-吡啶基。以上所定义的“联芳基”可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“联杂芳基”定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被以上所定义的芳基或联芳基取代的杂芳基。“联杂芳基”的例子有但不限于噻吩基-吡唑基、噻吩基-噻吩基、噻吩基-吡啶基、噻吩基-苯基、噻吩基-联苯基等。以上所定义的“联杂芳基”可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“杂环基”意指含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的非芳族环，其包括含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的5-至14-个碳原子的单环、双环或三环。以上所定义的“杂环基”可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。杂环基的例子包括但不限于吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和硫吗啉。
术语“碳环基”意指饱和或部分饱和的碳环基环。碳环基的例子有但不限于环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。
本文中所用的芳基-C1-C6-烷基是通过含1-6个碳原子的烷基与化合物相连的芳基。以上所定义的芳基-C1-C6-烷基可以任选地被指定数目的上述实施方案中列出的取代基取代。
本文中所用的“氨基烷基”含有碱性氨基(NH2)和以上所定义的烷基。
本文中所用的术语R6A(或生物电子等排体)包括甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺和四唑，其中这些任选地被一个或多个适宜的选自卤代烷基、芳基、杂芳基和C1-C6烷基的取代基所取代。所述的杂烷基、芳基、杂芳基和烷基可以进一步任选地被一个或多个选自R15列表中的取代基所取代。R6A(或生物电子等排体)的例子有但不限于异羟肟酸、酰氰、四唑、亚磺酰基吡咯、磺酰基吡咯、3-羟基异噁唑、羟基噻二唑、磺酸盐(或酯)和酰基磺酰胺。
术语“酰基”意指R-C(O)-基团，其中R为C1-C6烷基或芳基例如苯基。优选的酰基为其中的烷基为低级烷基的那些，例如乙酰基。
术语“活性成分”意指被式I概括描述的化合物和这些化合物的盐、溶剂合物和前药。
术语“可药用的”意指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与组合物的其它成分相容并且对其接受者无害。本发明的药物组合物使用众所周知的和易于获得的成分通过本领域公知的方法制备。
“预防”意指减少接受者遭遇或发生本文中所述的任何病理学病症的可能性。
“治疗”意指调节疾病或病症，并防止或减轻其进一步的发展或改善与所述疾病或病症相关的症状。
“药学有效量”意指本发明的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或前药的可引起组织、系统或哺乳动物生物学或医学反应的量。这样的量可以预防性地施用于被认为易于发生疾病或病症的患者。当预防性地施用于患者时，这样的量还可以有效地预防或减轻所调节病症的严重程度。这样的量旨在包括足以调节PPAR受体例如PPARα、PPARγ、PPARδ或PPARγ/δ受体以调节疾病或病症的量。PPAR受体介导的病症包括例如糖尿病、心血管疾病、X综合征、肥胖症和胃肠疾病。与PPAR受体调节相关的其它病症包括与炎症有关的病症，其包括例如IBD(炎症性肠病)、类风湿性关节炎、银屑病、阿尔茨海默病、局限性回肠炎和缺血再灌注损伤(中风和心肌梗死)。
“哺乳动物”是指分类学上哺乳类成员的各种动物。哺乳类包括人、猴、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、犬、猫、小鼠、大鼠等。
对人的施用是最优选的。被施用本发明的化合物和组合物的人患有疾病或病症，在这些疾病或病症中没有医药干预就无法充分控制血糖水平，但患者的血液中存在内源性胰岛素。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是一种慢性疾病或病症，其特征是血液中存在胰岛素，甚至存在高于正常水平的胰岛素，但是组织对胰岛素的作用有抗性或缺乏敏感性。
本领域技术人员可认识到式I化合物中存在立构中心。因此，本发明包括式I的所有可能的立体异构体和几何异构体，包括外消旋化合物和光学活性异构体。
式I化合物含有一个或多个手性中心，存在不同的光学活性形式。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映体形式，本发明包括两种对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。终产物、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域已知的任何适宜的方法来实现，例如通过形成可以通过结晶分离的非对映异构体盐；形成可以通过结晶或气相-液相或液相色谱分离的非对映异构体衍生物或复合物；使一种对映体与对映体特异性试剂进行选择性反应例如酶促酯化；和在手性环境例如在手性载体(例如结合有手性配体的二氧化硅或在手性溶剂存在下)上进行气相-液相或液相色谱法。还参见E.L.Eliel的Sterochemistry of Carbon Compounds(Mcgraw Hill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。应当理解的是，当通过上述分离方法之一将所需对映体转化为另一种化学实体时，需要进行其它步骤以释放出所需的对映体形式。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过用不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特异性对映体。
当式I化合物具有多于一个手性取代基时，其可以存在非对映异构体形式。非对映异构体对可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶法，每对中的单个对映异构体可以按照上述方法分离。本发明包括式I化合物的每种非对映异构体及其混合物。
某些式I化合物可以存在不同的稳定的构象形式，其是可以分离的。由绕不对称单键的旋转受限(例如由于立体位阻或环张力)造成的扭转不对称使得可以分离不同的构象异构体。本发明包括式I化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式I化合物可以存在两性离子形式，本发明包括式I化合物的每种两性离子形式及其混合物。
某些式I化合物及其盐可以存在一种以上的晶形。式I化合物的多晶型物构成本发明的一部分，可以通过将式I化合物在不同条件下结晶来制备，例如使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物来重结晶；在不同的温度下结晶；在结晶期间使用从非常快至非常慢的不同的冷却方式。多晶型物还可以通过加热或熔化式I化合物、然后逐渐或快速冷却来制备。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法或其它可用的技术来确定。
某些式I化合物及其盐可以存在一种以上的晶形，本发明包括每种晶形和其混合物。
某些式I化合物及其盐还可以以溶剂合物形式存在，例如水合物，本发明包括每种溶剂合物和其混合物。
“可药用的盐”意指对哺乳动物基本上无毒的式I化合物的盐。典型的可药用盐包括那些通过使本发明的化合物与无机酸或有机酸、有机碱或无机碱反应制备的盐。这样的盐分别被称为碱加成盐。应当认识到形成本发明任何盐的一部分的具体配对离子不是至关重要的性质，只要该盐作为一个整体是可药用的且配对离子对整个盐不产生不希望的性质即可。
凭借其酸性部分，式I化合物可以与可药用的碱形成盐。碱加成盐的一些例子包括金属盐例如铝盐；碱金属盐例如锂盐、钠盐或钾盐；和碱土金属盐例如钙盐、镁盐、铵盐或取代的铵盐。取代的铵盐的例子包括例如与低级烷基胺例如三甲胺和三乙胺的盐；与羟基烷基胺例如2-羟基乙胺、二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺的盐；与环烷基胺例如二环己基胺或二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N′-二脱氢-枞胺、葡糖胺、N-哌嗪甲基葡糖胺的盐；与吡啶类碱例如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉的盐；以及碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸的盐。
无机碱的例子包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
被碱性基团取代的式I化合物可以以与可药用酸的盐形式存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸例如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
某些式I化合物及其盐还可以以溶剂合物的形式存在，例如水合物，本发明包括每种溶剂合物和其混合物。
本发明的化合物结合并激活PPAR，降低葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、脂肪酸和/或胆固醇中的一种或多种，因此可用于治疗和/或预防高血糖症、血脂障碍和特别是II型糖尿病，以及其它疾病，包括X综合征、I型糖尿病、高甘油三酯血症、抗胰岛素性、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、心力衰竭、凝血病、高血压和心血管疾病，尤其是动脉硬化。另外，还表明这些化合物在患有病症例如肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛和神经性食欲缺乏的患者中可用于调节食欲和食物摄入。
本发明的化合物和组合物还可用于治疗急性或短暂性胰岛素敏感性病症，这些病症有时在手术、外伤、心肌梗死等之后发生。本发明的化合物和组合物还可用于降低血清甘油三酯水平。不管是由遗传因素还是由高脂肪饮食引起，升高的甘油三酯水平是发生心脏病、中风和循环系统病症和疾病的危险因素。普通内科医生知道如何鉴定能从施用本发明的化合物和组合物中受益的人。
本发明还提供了在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防高血糖症的方法，该方法包括对有此需要的高血糖的人或非人哺乳动物施用有效、无毒量的式I化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐和/或其可药用的溶剂合物。
本发明的化合物可用作治疗物质，用于在人或非人动物中预防或治疗X综合征、糖尿病和相关的内分泌和心血管病症和疾病。
本发明还涉及上述式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于单独或组合使用治疗PPARγ或PPARδ介导的病症。
治疗有效量的式I化合物可用于制备药物，所述药物可用于在哺乳动物、尤其是人中治疗X综合征、糖尿病，治疗肥胖症，降低甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白的血浆水平，用于治疗、预防或减轻发生动脉硬化的危险，用于预防或减轻患原发性或继发性动脉粥样硬化疾病。一般而言，治疗有效量的本发明的式I化合物通常将患者的血清葡萄糖水平，更特别地是HbAlc降低约0.7％或更多；通常将患者的血清甘油三酯水平降低约20％或更多；并增加患者的血清HDL水平。
另外，有效量的式I化合物和治疗有效量的一种或多种选自抗高血脂药、血浆HDL-升高药、抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素、阿司匹林、胰岛素促分泌剂、胰岛素等的活性剂可一起使用，用于制备可用于上述治疗的药物。
有利的是，含有式I化合物或其盐的组合物可以以剂量单位形式提供，优选每个剂量单位含有约1至约500mg。应当理解的是，将施用的式I的一种或多种化合物的量由内科医生考虑所有相关的因素来确定。
综合征X包括糖尿病前抗胰岛素性综合征(pre-diabetic insulinresisance syndrome)和由其引起的并发症、抗胰岛素性、非胰岛素依赖型糖尿病、血脂障碍、高血糖性肥胖症、凝血病、高血压和其它与糖尿病相关的并发症。本文中所提及的方法和治疗包括上述的那些，并包括下述任何一种或任何组合的治疗和/或预防糖尿病前抗胰岛素性综合征、由其引起的并发症、抗胰岛素性、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、血脂障碍、高血糖症、肥胖症和与糖尿病相关的并发症，包括心血管疾病，尤其是动脉硬化。
用本文中所详细描述的相同的通用方法配制和施用组合物。本发明的化合物可以被有效地单独使用或者根据所需的目标治疗与一种或多种另外的活性剂组合使用。组合疗法包括施用含有式I化合物和一种或多种另外的活性剂的单个药物剂量组合物以及施用独立药物剂量形式的式I化合物和每种活性剂。例如，式I化合物或其和胰岛素促分泌剂例如双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、胰岛素或α-葡糖苷酶抑制剂可以以单个口服剂量组合物如片剂或胶囊剂形式被一起施用于患者或者以独立口服剂量形式将每种物质施用于患者。当使用独立的剂量时，式I化合物和一种或多种另外的活性剂可以被基本上在相同的时间、即同时施用或在分别交错的时间、即相继施用；组合疗法应理解为包括所有这些施用方案。
组合治疗或预防动脉硬化的例子可包括施用式I化合物或其盐以及与之组合的一种或多种第二种活性治疗剂抗高血脂药；血浆HDL-升高药；抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素、阿司匹林等。如上所述，式I化合物可以与一种以上的另外的活性剂组合施用。
组合疗法的另一个例子可以在治疗糖尿病和相关病症中发现，其中式I化合物或其盐可以有效地与第二种活性治疗剂组合使用，所述的第二种活性治疗剂例如磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、其它胰岛素促分泌剂、胰岛素以及上述用于治疗动脉硬化的活性剂。
第二种治疗剂的例子有胰岛素增敏剂、PPARγ激动剂、格列酮类、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL 49653、双胍类、二甲双胍、苯乙双胍、胰岛素、胰岛素拟似物(mineties)、磺酰脲类、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、α-葡糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、降胆固醇药、HMG-CoA还原酶抑制剂、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、其它他汀类、螯合剂类(sequestrates)、考来烯胺、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、烟醇、烟酸烟酸盐、PPARα激动剂、非诺贝酸衍生物、吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、胆固醇吸收抑制剂、β-谷甾醇、酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、甲亚油酰胺、丙丁酚、PPARδ激动剂、抗肥胖化合物、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、phentiramine、sulbitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、β3肾上腺素能受体激动剂和回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。
本发明的化合物和其可药用的盐、溶剂合物和水合物具有有价值的药理学性质，可以被用于含有治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐、酯或前药以及与之组合的一种或多种可药用赋形剂的药物组合物中。赋形剂为惰性物质，例如但不限于载体、稀释剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、包囊材料和其它常规辅剂。适合的赋形剂取决于所选择的施用途径。药物组合物通常含有约1％至约99％重量的活性成分，所述活性成分是本发明的化合物。
优选地，药物剂型为单位剂量形式。“单位剂量形式”为物理上离散的单位，其含有适于施用于人类个体或其它哺乳动物的单位剂量。例如，单位剂量形式可以是胶囊剂或片剂或多个胶囊剂或片剂。“单位剂量”为与一种或多种可药用的赋形剂组合的预定量的本发明的活性化合物，该量被预测可产生所希望的治疗效果。单位剂量中活性成分的量可以根据所涉及的具体治疗进行变化或调整，从约0.1至约1000mg或更多不等。
使用本发明化合物的给药方案由医学或兽医学领域的普通技术人员考虑各种因素来选择，所述的因素例如但不限于接受者的种属、年龄、体重、性别、医疗状况、所治疗病症的严重性、施用途径、接受者的代谢和排泄功能水平、所采用的剂量形式、所采用的具体化合物和其盐等。
优选地，本发明的化合物以单个日剂量施用，或者总的日剂量可以被分成每天两次、三次或更多次的分剂量施用。当递送是通过透皮形式进行时，施用是连续的。
本发明的药物组合物的适宜的施用途径包括例如口服、眼部滴施、直肠、经粘膜、局部或经肠施用；胃肠外递送(快速浓注或输注)，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本发明的化合物还可以在靶向药物递送系统中施用，例如在内皮细胞特异性抗体包被的脂质体中。
对于口服施用，本发明的化合物可通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体混合而容易地配制。这样的载体可使本发明的化合物能被配制为片剂、丸剂、散剂、囊剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊剂、液体制剂、酏剂、酊剂、凝胶剂、乳剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等，用于受治疗患者口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方法获得将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地将得到的混合物粉碎，如果需要，在加入适宜的辅剂后制成颗粒混合物以得到片剂或糖衣丸的芯。
对于片剂或胶囊剂形式的口服施用，活性成分可以混合入口服、无毒、可药用的载体，所述载体例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钠、甘露醇、山梨醇等；任选地以及崩解剂，例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、海藻酸或其盐如藻酸钠等；任选地以及粘合剂，例如但不限于明胶、阿拉伯胶、天然蔗糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；任选地以及润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等。当剂量单位形式为胶囊剂时，除上述类型的物质以外，其还可以含有液体载体例如脂肪油。
固体形式包括散剂、片剂和胶囊剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊材料。
在散剂中，载体为精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分相混合。在片剂中，活性成分以合适的比例与具有必需粘合性质的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。
各种其它物质可以以包衣形式存在或者存在的目的是改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、蔗糖或这两者包衣。除活性成分外，糖浆剂或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂例如樱桃味或橙味矫味剂。
无菌液体包括混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可以被溶解或混悬在可药用载体例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合物中。
活性成分还可以被溶解在适宜的有机溶剂例如含水丙二醇中。其它组合物可以通过将精细粉碎的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液或适宜的油中来制备。
糖衣丸芯可以具有适宜的包衣。对于此目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、膜溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以加至片剂或糖丸剂的包衣中，以鉴别或表示不同的活性化合物剂量组合。
可口服使用的药物制剂包括明胶制成的配合插入式(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。配合插入式胶囊可以含有活性成分以及与之混合的填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选地稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或混悬在适宜的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。
所有用于口服施用的制剂应当具有适于这种施用的剂量。用于口服施用特别适合的组合物是单位剂量形式例如片剂和胶囊剂。
对于胃肠外施用，本发明的化合物或其盐可以与无菌水性介质或有机介质混合以形成可注射的溶液或混悬液。用于注射的制剂可以是单位剂量形式，例如在安瓿中或在加入了防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用的形式是例如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，可以含有制剂物质例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散物和用于即时制备无菌注射溶液或分散物的无菌粉末。在所有情况下，制剂必须是无菌的，其流动性必须适合每种可用的注射器。在制备和储存条件下其必须是稳定的，并且必须被进行防腐处理以对抗任何污染。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、优选生理相容性缓冲液例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适宜的混合物和植物油。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
然后，以此方式制备的可注射的溶液可以被静脉内、腹膜内、皮下或肌内施用，对于人优选肌内施用。
对于经粘膜施用，在制剂中可以使用有助于穿透屏障的渗透剂。这类渗透剂一般是本领域中所公知的。活性化合物还可以以例如液体滴剂或喷雾剂形式被鼻内施用。
对于口腔施用，组合物可以采用以常规方法配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入施用，本发明所用的化合物可以方便地以干粉吸入剂形式或以气雾喷雾形式由加压包装或喷雾器中递送，使用适宜的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供一个用于递送计量量的阀门来确定。以吸入剂和吹入剂形式使用的由明胶制成的胶囊剂和药筒可以被配制成含有化合物和适宜粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法来制备。
在制备本发明的组合物时，活性成分通常与载体混合或被载体稀释或被包在载体内，其可以是胶囊剂、囊剂、纸或其它容器形式。当载体用作稀释剂时，其可以是固体、冷冻干燥的固体或糊状物、半固体或用作溶媒的液体物质，或者可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)或软膏剂形式，其含有例如高达10％重量的活性化合物。本发明的化合物优选施用前配制。
在本发明的另一个实施方案中，化合物被放射标记、例如用碳-14进行放射标记或氘标记。所述的放射标记的或氘标记的化合物可作为对照标准用于体外分析以鉴定新的PPARγ/δ激动剂。
结合与共转染研究通过以下所详细描述的方法测定化合物调节PPARγ、PPARα和PPARδ受体的体外效力。DNA-依赖性结合(ABCD结合)使用PPAR受体、闪烁亲近测定法(SPA)技术进行。氘标记的PPARα和PPARγ激动剂被作为放射性配体用于产生本发明化合物的置换曲线和IC50值。在CV-1细胞中进行共转染分析。报道质粒含有酰基CoA氧化酶(AOX)PPRE和萤光素酶报道cDNA上游的TK启动子。使用含有CMV启动子的质粒组成性地表达适宜的PPARs和RXRα。由于对于PPARα和PPARβ来说，CV-1细胞中内源性PPARγ的干扰是一个问题，所以为了消除这样的干扰，使用GAL4嵌合系统，其中转染PPAR的DNA结合域被GAL4的DNA结合域所替代，并用GAL4反应元件代替AOX PPRE。与PPARα激动剂和PPARγ激动剂参比分子相比较测定本发明的化合物的受体激活以获得效力百分比。通过用计算机拟合成浓度-反应曲线确定EC50值。浓度测定的通常范围是1nM至10μM。对于PPAR以外的受体的结合和共转染研究，使用对该特定受体适宜的配体、受体、报道构建体等进行类似的分析。在一些情况下，使用单个高浓度的激动剂(10μM)。
进行这些研究以评价本发明的化合物结合和/或激活各种核转录因子、特别是huPPARα(“hu”表示“人“)、huPPARγ和huPPARδ的能力。这些研究提供了关于本发明化合物的效力和选择性的体外数据。而且，将本发明化合物的结合和共转染数据与作用于huPPARα或huPPARγ的参比化合物的相应数据进行了比较。对于结合，通常的浓度范围是1nM至10μM。确定了实现50％最大激活PPARα(IC50α)和PPARγ(IC50γ)所需的受试化合物浓度。总体而言，发现本发明的化合物对于PPARα、γ和δ具有约1nM至约5μM的IC50或EC50。
在HuapoA1转基因小鼠中进行的甘油三酯和胆固醇水平评价将转入了人apoA1基因的5至6周龄雄性小鼠[C57B1/6-tgn(apoa1)1rub.Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]每笼(10″×20″×8″，带有白杨木屑垫料)5只进行圈养，所有时间均可自由取食(Purina 5001)和饮水。在2周的驯化期之后，将动物逐个用耳切口标记、称重并按体重分组。从次日上午开始，使用20号、11/2″弯曲的一次性喂食针将小鼠通过口服灌胃每日给药。用受试化合物(30mg/kg)、阳性对照(非诺贝特，100mg/kg)或溶媒[1％羧基甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.2mL/只小鼠]进行处理。在第7天结束前，将小鼠称重并给药。给药3小时后，通过吸入异氟烷(2-4％)将动物麻醉，通过心脏穿刺取血(0.7-1.0mL)。将全血转移入血清分离器管(Vacutainer SST)中，在冰上冷却并使其凝结。在4℃下离心后得到血清，将其冷冻，直至通过与在线检测系统连接的快速蛋白质液相层析(FPLC)分析甘油三酯、总胆固醇、化合物浓度和血清脂蛋白特性。
给予溶媒的动物具有的平均甘油三酯值为约60至80mg/dl，阳性对照非诺贝特使该值减小(33-58mg/dl，平均减小37％)。给予溶媒的动物具有的平均总血清胆固醇值为约140至180mg/dl，非诺贝特使该值增加(约190至280mg/dl，平均升高41％)。当进行FPLC分析时，用溶媒处理的HuapoA1转基因小鼠的合并的血清具有的高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)峰面积为47v-sec至62v-sec。非诺贝特使HDLc的量增加(68-96v-sec，平均增加百分比为48％)。评价了受试化合物的曲线下面积的增长百分比。用以上方法或基本上类似的方法测试了本发明的代表性化合物。
在db/db小鼠中进行的葡萄糖水平评价将5周龄的雄性糖尿病(db/db)小鼠[C57BIKs/j-m+/+Lepr(db)，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]或无脂肪同胎仔(lean littermates)(db+)每笼(10″×20″×8″，带有白杨木屑垫料)6只进行圈养，所有时间均可自由取食(Purina 5001)和饮水。在2周的驯化期之后，将动物逐个用耳切口标记、称重并通过尾静脉取血以测定初始葡萄糖水平。对未固定的动物采集血液(100μl)，方法是将每只小鼠包在毛巾中，用解剖刀切断尾尖，从尾部将血液挤出至经肝素处理的平衡放置在实验台边缘的毛细管中。将样品转移至经肝素处理的带有凝胶分离器(VWR)的微型容器中并保存在冰上。在4℃下离心后得到血浆，立即测定葡萄糖。保持血浆冷冻直至实验完成，对所有样品中的葡萄糖和甘油三酯进行分析。基于初始葡萄糖水平和体重将动物分组。从次日上午开始，使用20号、11/2″弯曲的一次性喂食针将小鼠通过口服灌胃每日给药。用受试化合物(30mg/kg)、阳性对照药(30mg/kg)或溶媒[1％羧基甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.3mL/只小鼠]进行处理。在第7天，将小鼠称重并在给药后约3小时中取血(尾静脉)。在第7次给药后24小时(即第8天)，对动物再次取血(尾静脉)。将第0、7和8天由清醒动物得到的样品进行葡萄糖分析。在取血24小时后，将动物称重并最后一次给药。在第8天给药后3小时，通过吸入异氟烷将动物麻醉，通过心脏穿刺取血(0.5-0.7mL)。将全血转移入血清分离器管中，在冰上冷却并使其凝结。在4℃下离心后得到血清，将其冷冻，直至分析化合物水平。通过颈脱位处死动物后，将肝脏、心脏和附睾的颊脂垫切下并称重。
给予溶媒的动物具有的平均甘油三酯值为约170至230mg/dl，阳性PPARγ对照使该值减小(约70至120mg/dl，平均减小50％)。雄性db/db小鼠是高血糖小鼠(在处理的第7天平均葡萄糖约680至730mg/dl)，而无脂肪动物具有的平均葡萄糖水平为约190至230mg/dl。用阳性对照药处理使葡萄糖显著降低(约350至550mg/dl，比正常值平均下降56％)。
使用商购试剂(Sigma#315-500)用比色法测定葡萄糖。根据生产者的说明，将已发表的著作(McGowan等，Clin Chem.20470-5(1974)和Keston，A.用于葡萄糖的专属性比色酶促分析试剂.第129届ACS会议论文摘要，31C(1956))中的方法进行改进；该方法的基础是每摩尔分析物释放1摩尔过氧化氢，该释放与颜色反应相关联，由Trinder(Trinder，P.Ann ClinBiochem，624(1969))首次描述。所产生的染料的吸光度与样品中的分析物呈线性相关。该分析方法被进一步改进用于96孔板格式。用200μl试剂一式两份地测定标准物(对于葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇，分别是Sigma#339-11、Sigma#16-11和Sigma#CC0534)、质控血浆(Sigma#A2034)和样品(2或5μl/孔)。将另外的等份样品移液到第三个孔中并用200μl水稀释，得到每种试样的空白。将各孔于室温下在板振荡器上温育(对于葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇分别为18、15和10分钟)，并在读板仪上于500nm(葡萄糖和总胆固醇)或540nm(甘油三酯)下读取吸光度值。将样品吸光度与标准曲线比较(对于葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇分别为100-800、10-500和100-400mg/dl)。质控样品的值与预期范围一致，样品的变异系数小于10％。所有实验样品均在相同时间分析以将分析间变异性降至最低。
分离血清脂蛋白并用在线检测系统定量分析胆固醇。将样品装载在Superose_6HR10/30-号的排阻柱上(Amersham Pharmacia Biolech)并用磷酸盐缓冲的盐水-EDTA以0.5mL/分钟的流速洗脱。将胆固醇试剂(RocheDiagnostics Chol/HP 704036)以0.16mL/分钟通过T型连接管与柱流出物混合，使混合物通过在37℃水浴中浸泡的15m×0.5mm直径的紧密结合的管状反应器。于505nm下监测流动的液流中于胆固醇存在下产生的显色产物，来自监测器的模拟电压被转换成数字信号用于采集和分析。电压的改变对应于胆固醇浓度的变化，将其对时间作图，计算对应于洗脱的VLDL、LDL和HDL的曲线下面积(Perkin Elmer Turbochrome软件)。
本发明的化合物可以根据下列流程图和实施例中的方法制备，这些流程图和实施例可以进一步详细举例说明本发明的化合物的制备。但是，在流程图和实施例中给出的化合物不应被理解为构成本发明的仅有的类别。
通用反应流程图一般而言，本发明的化合物可以根据下述反应流程图制备。
反应流程

图1 或 如反应流程图1中所示，通过使氨基醇2与磺酰氯1反应可容易地制备仲磺酰胺3。用烷基卤(R1X，其中X是Br或Cl)将3烷基化，得到醇4，然后将其转化为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物5。将5用苯酚(或苯硫酚)6进行亲核取代，然后水解，得到酸产物7。或者，可以通过将醇4与苯酚(苯硫酚)6在Mitsunobu反应条件下偶联、然后水解来制备酸7。
反应流程图2 如反应流程图2中所示，化合物10可以在Mitsnobu反应条件下由醇8和酚6制备。或者，它还可以通过用酚6对甲磺酸酯9进行SN2取代来制备。甲磺酸酯9可以容易地在标准甲磺酰化条件下由母体醇8获得。在酸性条件下除去保护基例如Boc基团，然后磺酰化，得到磺酰胺11。用烷基卤(R1X，其中X是Br或Cl)进行N-烷基化，然后水解，得到酸化合物7。
反应流程图3 如反应流程图3中所示，磺酰胺化合物14可以由磺酰氯12和胺13制备。然后用甲磺酸酯16处理14，之后皂化，得到酸化合物7。如上所示，甲磺酸酯16可以通过用酚6对溴化物15进行SN2取代来制备。
反应流程图4
反应流程图4阐述了制备磺酰胺化合物7的另一种方法。标准的还原氨基化将17转化为胺18。环状氨基磺酸酯(sulfamidate)19使用两步法得到，其包括形成氨基亚磺酸酯(sulfamidite)，然后于催化剂例如RuCl3存在下氧化。用酚6将氨基磺酸酯亲核开环，然后进行酸处理，得到胺化合物20。将化合物20在标准磺酰化条件下进一步转化为磺酰胺11。然后用反应流程图2中所述的相同方法将化合物11转化为酸化合物7。
反应流程图5 如反应流程图5中所示，按照反应流程图2中所述的方法制备磺酰胺化合物21。各种取代在钯(Pd)介导的Suzuki和Negishi偶联条件下被引入，随后进行水解，得到酸化合物7。
反应流程图6
反应流程图6阐述了制备磺酰胺化合物25的合成路线。可以使酚22与碳酸亚乙酯反应，随后进行醇的甲苯磺酰化，得到化合物23。或者，化合物23可以通过用1，2-二溴乙烷处理酚22一步得到。然后将化合物23转化为仲胺，将其用磺酰氯(1)处理，得到酯24。化合物24还可以通过在碱性条件下用芳基磺酰胺(14)处理23来制备。化合物24经过水解得到酸产物25。
反应流程图7 反应流程图7阐述了制备磺酰胺化合物29的合成路线。钯介导的芳基碘化物26与炔丙基醇的偶联使碳-碳键形成，其中三键在氢化条件下被还原，醇被转化为其相应的甲苯磺酸酯，得到化合物27。将化合物27转化为仲胺，然后用磺酰氯(1)处理，得到酯28。酯28经过水解得到酸产物29。
在流程图、以下的方法和实施例中，各种试剂符号和缩写具有下列含义。
BINAP2，2′-二(二苯膦)-1，1′-联萘基Boc 叔丁氧羰基
CBZ 苄氧羰基DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DI去离子的DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯DIPEA 二异丙基乙基胺DMAP 4-二甲氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜eq.(equiv)当量EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HClESI-MS电喷雾离子质谱法Et乙基EtOAc 乙酸乙酯FMOC 氨基甲酸9-芴基甲基酯h 小时HOAc 乙酸HPLC 高效液相色谱法HRMS 高分辨质谱h 小时LRMS 低分辨质谱LAH 氢化铝锂Me甲基Ms甲磺酰基NBS N-溴代琥珀酰亚胺Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(O)Ph苯基Pr丙基
r.t.(RT) 室温TBAF 四丁基氟化铵TBS 叔丁基二甲基硅烷基TFA 三氟乙酸TEA 三乙胺THF 氢呋喃TLC 薄层色谱实施例1[5-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-吲哚-1-基]-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将氯磺酸(21.8mL，0.328mmol)通过注射器加至0℃的二氯乙烷(118mL)中。向该溶液中加入在二氯乙烷(32mL)中的5-氯-3-甲基苯并噻吩(20.0g，0.109mol)。得到的酸果蔓色溶液变稠成浆液，将其在室温下搅拌。2小时后，将反应浆液倾在冰/水浴上。将得到的沉淀物用大量水洗涤，在真空干燥箱中干燥过夜，得到26.0g(84％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，J＝8.6Hz)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，2.45(s，3H)。Rf＝0.53，在含33％丙酮的己烷中。
步骤B5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺 将在二氯甲烷(20mL)中的化合物5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(2.03g，7.22mmol)滴加至0℃的1-氨基-2-丁醇(0.8mL，9.94mmol)和三乙胺(2.0mL，14.4mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.0Hz，1.8Hz)，3.69-3.64(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝13.3Hz，3.1Hz)，3.92(dd，1H，J＝13.3Hz，8.0Hz)，2.66(s，3H)，1.53-1.41(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.1Hz)。MS[EI+]334(M+H)+。Rf＝0.52，在含50％丙酮的己烷中。
步骤C5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺(2.41g，7.22mmol)和1-碘丙烷(0.92mL，9.38mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液用碳酸铯(3.06g，9.38mmol)处理。在氮气氛下将得到的混合物加热至50℃直至所有的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺被消耗完。将混合物冷却至环境温度并用乙醚稀释。有机层用1N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法纯化，用含20％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到2.43g(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(D，1h，J＝2.3Hz)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.7Hz，2.3Hz)，3.83-3.76(m，1H)，3.35-3.16(m，4H)，2.69(s，3H)，2.33(d，1H，J＝3.6Hz)，1.67-1.57(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，0.82(t，3H，J＝7.3Hz)。MS[EI+]376(M+H)+。Rf＝0.23，在含20％丙酮的己烷中。
步骤D甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-丙基-酰胺(1.05g，2.79mmL)和吡啶(0.90mL，11.2mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液用二甲氨基吡啶(0.136g，1.12mmol)和对甲苯磺酸酐(1.82g，5.59mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌48小时，然后用二氯甲烷稀释并用1N HCl洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，用含20％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到1.29g(87％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H，J＝8.3Hz，1.8Hz)，7.33(d，2H，J＝7.7Hz)，4.66-4.60(m，1H)，3.48(q，2H，J＝5.4Hz)，3.18，3.14(ABq，2H，J＝8.4Hz)，2.66(s，3H)，2.44(s，3H)，1.85-1.78(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.51，1.48(ABq，2H，J＝7.4Hz)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，0.79(td，3H，J＝7.7Hz，4.5Hz)。Rf＝0.60，在含50％丙酮的己烷中。
步骤E[5-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-吲哚-1-基]-乙酸
将(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(0.062g，0.28mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.165g，0.31mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.138g，0.42mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将[5-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)]-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-吲哚-1-基]-乙酸甲酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。MS[EI-]547(M-H)+。
实施例23-[3-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-苯基]-丙酸 将3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯(0.055g，0.31mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.178g，0.34mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.149g，0.46mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将3-[3-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-苯基]-丙酸甲酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，2H，J＝5.4Hz，3.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.6Hz，2.3Hz)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，6.73(d，1H，J＝7.7Hz)，6.60-6.58(m，2H)，4.44-4.38(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝15.0Hz，4.1Hz)，3.40-3.25(m，3H)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，2.64(t，2H，J＝7.7Hz)，2.60(s，3H)，1.70-1.54(m，4H)，0.95(t，3H，J＝7.7Hz)，0.83(t，3H，J＝7.3Hz)。HRMS(ES+)m/z C25H31NO5S2Cl的准确质量计算值524.1332，实测值524.1332。
实施例3[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.050g，0.26mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.149g，0.28mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.125g，0.38mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.69(m，2H)，7.42(dd，H，J＝7.9Hz，2.4Hz)，6.55-6.47(m，3H)，4.58(s，2H)，4.32-4.28(m，1H)，3.57(dd，1H，J＝15.1Hz，3.6Hz)，3.41-3.26(m，2H)，2.59(s，3H)，2.16(s，3H)，1.69-1.55(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz)。
HRMS(ES+)m/z C25H31NO6S2Cl的准确质量计算值540.1281，实测值540.1284。
实施例4[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.051g，0.21mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.125g，0.24mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.105g，0.32mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将2-[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(m，2H)，7.44(dd，1H，J＝8.7Hz，2.0Hz)，6.69(d，1H，J＝8.7Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.3Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.7Hz，2.7Hz)，4.35-4.30(m，1H)，3.57(dd，1H，J＝15.6Hz，3.5Hz)，3.38-3.28(m，3H)，2.60(s，3H)，2.13(s，3H)，1.68-1.56(m，4H)，1.54(s，6H)，0.95(t，3H，J＝8.7Hz)，0.84(t，3H，J＝6.9Hz)。MS[EI+]568(M+H)+。
实施例53-[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸 将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.065g，0.34mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.195g，0.39mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.164g，0.50mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将3-[4-(1-{[(5-氯-3-甲基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰基]-丙基-氨基}-甲基)-丙氧基)-2-甲基)-苯基)-丙酸甲酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝9.2Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.5Hz，2.1Hz)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，6.49(d，2H，J＝9.2Hz)，4.38-4.32(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝15.2Hz，3.2Hz)，3.42-3.29(m，3H)，2.84(t，2H，J＝8.3Hz)，2.59(t，2H，J＝8.3Hz)，2.58(s，3H)，2.18(s，3H)，1.68-1.58(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.6Hz)，0.85(t，3H，J＝7.6Hz)。HRMS(ES+)m/z C26H33NO5S2Cl的准确质量计算值538.1489，实测值538.1465。
实施例6[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙酸 将(4-羟基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.055g，0.24mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.142g，0.27mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.213g，0.37mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基-丙氧基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(dd，IH，J＝8.7Hz，2.0Hz)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，6.34(d，1H，J＝2.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝8.7Hz，2.0Hz)，4.42-4.37(m，1H)，3.72(s，3H)，3.56(dd，1H，J＝15.3Hz，4.0Hz)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，2.62(t，2H，J＝8.0Hz)，2.60(s，3H)，1.71-1.55(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84(t，3H，J＝8.0Hz)。HRMS(ES+)m/z C26H32NO6S2ClNa的准确质量计算值576.1257，实测值576.1276。
实施例7[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步骤A5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺 将在二氯甲烷(10mL)中的化合物5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.78mmol)滴加至0℃的1-氨基-2-丁醇(0.4mL，4.2mmol)和三乙胺(1.05mL，7.55mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(q，1H，J＝4.5Hz)，7.46(dd，1H，J＝9.3Hz，2.6Hz)，7.26(td，1H，J＝9.3Hz，2.6Hz)，3.70-3.64(m，1H)，3.25(dd，1H，J＝12.7Hz 3.3Hz)，2.92(dd，1H，J＝12.7Hz，8.2Hz)，2.65(s，3H)，1.51-1.43(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.0Hz)，0.91(t，3H，J＝7.0Hz)。Rf＝0.47，在含50％丙酮的己烷中。
步骤B5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-丙基-酰胺
将5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺(1.2g，3.78mmol)和1-碘丙烷(0.5mL，4.9mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液用碳酸铯(1.60g，4.9mmol)处理。将得到的混合物在氮气氛下加热至50℃达45分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙醚稀释。有机层用1N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，用含20％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到1.3g(96％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝4.9Hz，3.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝9.2Hz，2.4Hz)，7.23(td，1H，J＝9.2Hz，2.4Hz)，3.82-3.75(m，1H)，3.29，3.25(ABq，2H，J＝7.9Hz)，2.66(s，3H)，2.48(d，1H，J＝3.7Hz)，1.65-1.56(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz)。MS[EI+]360(M+H)+。Rf＝0.57，在含50％丙酮的己烷中。
步骤C甲苯-4-磺酸1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯 将5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-丙基-酰胺(0.611g，1.7mmL)和吡啶(0.4mL，5.1mmol)在二氯甲烷(85mL)中的溶液用二甲氨基吡啶(0.062g，0.51mmol)和对甲苯磺酸酐(0.83g，2.55mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌10小时，然后用二氯甲烷稀释并用1N HCl洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，用含13％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.74(m，3H)，7.45(dd，1H，J＝9.2Hz，2.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(td，1H，J＝9.2Hz，2.7Hz)，4.66-4.060(m，1H)，3.49，3.47(ABq，2H，J＝6.0Hz)，3.21-3.12(m，2H)，2.65(s，3H)，2.43(s，2H)，1.86-1.76(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.54-1.44(m，2H)，0.81-0.76(m，6H)。MS[EI+]514(M+H)+。Rf＝0.20，在含20％丙酮的己烷中。
步骤D[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.11g，0.46mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.12g，0.23mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用氢化钠(0.02g，0.46mmol)处理，在氮气氛和环境温度下搅拌。将得到的混悬液用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝4.9Hz，3.6Hz)，7.42(dd，1H，J＝9.1Hz，2.4Hz)，7.24-7.18(m，3H)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，4.67(s，2H)，3.40，3.26(ABq，1H，J＝9.7Hz)，3.37，3.23(ABq，1H，J＝9.7Hz)，3.21-3.06(m，2H)，2.56(s，3H)，2.22(s，3H)，1.94-1.87(m，1H)，1.50-1.36(m，3H)，1.08(t，3H，J＝7.3Hz)，0.8(t，3H，J＝7.3Hz)。HRMS(ES+)m/z C25H31NO5FS3的准确质量计算值540.1348，实测值540.1358。
实施例83-[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸
将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.042g，0.22mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.122g，0.24mmol)在乙腈(2mL)中的溶液用碳酸铯(0.23g，0.70mmol)处理，在氮气氛下加热至65℃达18小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，通过快速色谱法纯化，用含20％丙酮的己烷作为洗脱剂。Rf＝0.14，在含20％丙酮的己烷中。将3-[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯半粗品和5N NaOH(0.5mL)在乙醇(4mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(dd，1H，J＝4.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.8Hz，2.3Hz)，7.22(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53-6.51(m，2H)，3.59(dd，1H，J＝15.0Hz，3.8Hz)，3.41-3.26(m，3H)，2.84(t，2H，J＝7.5Hz)，2.59(t，2H，J＝7.5Hz)，2.19(s，3H)，1.69-1.58(m，4H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz)，MS[EI+]522(M+H)+。
实施例9[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.05g，0.31mmol)和甲苯-4-磺酸1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙酯(0.173g，0.34mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用碳酸铯(0.166g，0.51mmol)处理，在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将[4-(1-{[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯粗品和5N NaOH(0.5mL)在乙醇(4mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1NHCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝8.6Hz，4.9Hz)，7.39(dd，1H，J＝9.8Hz，2.4Hz)，7.23(td，1H，J＝9.8Hz，2.4Hz)，6.57-6.49(m，3H)，4.59(s，2H)，4.34-4.29(m，1H)，3.57(dd，1H，J＝15.3Hz，3.7Hz)，3.39-3.28(m，3H)，2.59(s，3H)，2.16(s，3H)，1.69-1.50(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz)。HRMS(ES+)m/z C25H31NO6FS2的准确质量计算值524.1577，实测值524.1569。
实施例10(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺(0.196g，0.46mmol)和四溴化碳(0.23g，0.69mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三苯膦(0.18g，0.69mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌直至所有的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺被消耗完，然后吸附在硅胶上。粗品通过快速色谱法纯化，用含9％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到0.151g(67％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H，J＝2.1Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝9.0Hz，2.1Hz)，7.26(t，2H，J＝7.4Hz)，7.20(t，1H，J＝7.4Hz)，7.11(d，2H，J＝8.2Hz)，3.62-3.58(m，2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.30(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝7.4Hz)，2.62(s，3H)，1.92(p，2H，J＝7.4Hz)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.066g，0.29mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺(0.15g，0.32mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.143g，0.44mmol)处理并在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过VarianChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(d，1H，J＝9.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝9.2Hz，2.0Hz)，7.27-7.24(m，2H)，7.20-7.08(m，5H)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，4.66(s，2H)，3.34(t，2H，J＝7.8Hz)，3.26(t，2H，J＝7.8hz)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，2.59(t，2H，J＝7.8Hz)，2.52(s，3H)，2.23(s，3H)，1.83(p，2H，J＝7.8Hz)。HRMS(ES+)m/z C29H30NO5NaS3Cl的准确质量计算值626.0872，实测值626.0866。
实施例11(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.061g，0.27mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-苯乙基-酰胺(0.14g，0.30mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.132g，0.40mmol)处理并在氮气氛下加热至60℃达10小时。将得到的混悬液用乙醚稀释并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。
将(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.9Hz，1.7Hz)，7.23-7.16(m，IH)，7.07(d，2H，J＝7.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.9Hz)，4.68(s，2H)，3.47(t，2H，J＝7.7Hz)，3.37(t，2H，J＝7.7Hz)，2.95(t，2H，J＝7.7Hz)，2.82(t，2H，J＝7.7Hz)，2.52(s，3H)，2.26(s，3H)。MS [EI+]590(M+H)+。
实施例12(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.052g，0.27mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-苯乙基-酰胺(0.14g，0.29mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.132g，0.40mmol)处理，并在氮气氛下、60℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯粗品和5NNaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过VarianChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。HRMS(ES+)m/z C28H29NO6S2Cl的准确质量计算值574.1125，实测值574.1122。
实施例133-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 将3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(0.064g，0.36mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-苯乙基-酰胺(0.19g，0.39mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.74g，0.53mmol)处理并在氮气氛、60℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.26-7.13(m，7H)，6.78(d，1H，J＝7.3Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，6.58(s，1H)，4.08(t，2H，J＝5.3Hz)，3.71(t，2H，J＝5.3Hz)，3.63(t，2H，J＝8.0Hz)，2.99(t，2H，J＝8.0Hz)，n2.87(t，2H，J＝8.0Hz)，2.64(t，2H，J＝8.0Hz)，2.62(s，3H)。HRMS(ES+)m/z C28H28NO5NaS2Cl的准确质量计算值580.0995，实测值580.1000。
实施例142-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.062g，0.26mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-苯乙基-酰胺(0.14g，0.29mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.127g，0.39mmol)处理并在氮气氛、60℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。
将2-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.70(m，2H)，7.45(dd，2H，J＝8.2Hz，2.1Hz)，7.25-7.14(m，4H)，7.06(dd，1H，J＝7.6Hz，1.4Hz)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.58-6.51(m，1H)，4.05(t，2H，J＝6.2Hz)，3.68(t，2H，J＝6.2Hz)，3.62(t，2H，J＝8.2Hz)，2.98(t，2H，J＝8.2Hz)，2.62(s，3H)，2.19(s，3H)，1.55(s，6H)。HRMS(ES+)m/zC30H33NO6S2Cl的准确质量计算值602.1438，实测值602.1422。
实施例15(5-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
将(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(0.066g，0.30mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-苯乙基-酰胺(0.16g，0.33mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸铯(0.147g，0.45mmol)处理并在氮气氛、60℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙醚稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将(5-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-苯乙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(5mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。HRMS(ES+)m/zC29H27N2O5NaS2Cl的准确质量计算值605.0948，实测值605.0956。
实施例16(4-{2-[苄基-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(2.02g，7.18mmol)分批加至0℃的乙醇胺(0.5mL，7.90mmol)和三乙胺(2.0mL，14.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，得到1.8g(80％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(t，1H，J＝5.9Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(d，1H，J＝2.3Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.3Hz)，4.49(s，2H)，3.56(t，2H，J＝8.2Hz)，3.18(t，2H，J＝7.8Hz)，2.70(s，3H)。Rf＝0.35，在含50％丙酮的己烷中。
步骤B5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸苄基-(2-溴-乙基)-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1.0g，3.27mmol)和苄基溴(0.51mL，4.25mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液用碳酸铯(1.39g，4.25mmol)处理。将得到的混合物在氮气氛下加热至50℃达2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙醚稀释。有机层用1N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，用含20％丙酮的己烷作为洗脱剂。Rf＝0.52，在含50％丙酮的己烷中。
将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸苄基-(2-羟基-乙基)-酰胺和四溴化碳(1.63g，4.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三苯膦(1.29g，4.91mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌10小时，然后吸附在硅胶上。粗品通过快速色谱法纯化，用含10％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到1.10g(73％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，7.34-7.27(m，5H)，4.49(s，2H)，3.56(t，2H，J＝8.2Hz)，3.18(t，2H，JJ＝8.2Hz)，2.70(s，3H)，Rf＝0.66，在含50％丙酮的己烷中。
步骤C(4-{2-[苄基-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.30g，0.13mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸苄基-(2-溴-乙基)-酰胺(0.05g，0.10mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用氢化钠(0.01g，0.13mmol)处理，在氮气氛、环境温度下搅拌。将得到的混悬液用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。
将[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(4mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，1H，J＝1.9Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.4Hz，1.9Hz)，7.28-7.19(m，5H)，7.02(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，4.65(s，2H)，4.40(s，2H)，3.29(t，2H，J＝8.8Hz)，2.73(t，2H，J＝8.8Hz)，2.57(s，3H)，2.9(s，3H)。HRMS(ES+)m/z C27H27NO5S3Cl的准确质量计算值576.0740，实测值576.0751。
实施例173-(4-{2-[苄基-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
将3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(0.056g，0.29mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸苄基-(2-溴-乙基)-酰胺(0.145g，0.32mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用碳酸铯(0.141g，0.43mmol)处理并在氮气氛、60℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将3-(4-{2-[苄基-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(4mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度，并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过Varian ChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7]-7.70(m，2H)，7.48(td，H，J＝6.3Hz，2.3Hz)，7.31-7.19(m，5H)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz)，6.37(d，1H，J＝8.6Hz)，6.30(d，1H，J＝2.3Hz)，4.63(s，2H)，4.28(d，1H，J＝6.3Hz)，3.90(t，2H，J＝5.8Hz)，3.60(t，2H，J＝5.8Hz)，2.82(t，2H，J＝8.1Hz)，2.64(s，3H)，2.58(t，2H，J＝8.1Hz)，2.16(s，3H)。HRMS(ES+)m/z C28H28NO5NaS2Cl的准确质量计算值580.0995，实测值580.0989。
实施例183-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
将3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(0.054g，0.28mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-乙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺(0.149g，0.31mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用碳酸铯(0.149g，0.46mmol)处理并在氮气氛、60℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯粗品和5N NaOH(1mL)在乙醇(4mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过VarianChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.70(m，2H)，7.45(dd，2H，J＝8.1Hz，1.8Hz)，7.25-6.97(m，5H)，6.51(dd，1H，J＝8.1Hz，1.8Hz)，6.48(s，1H)，4.07(t，2H，J＝6.1Hz)，3.64(t，2H，J＝6.1Hz)，3.41(t，2H，J＝7.3Hz)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)，2.66-2.53(m，5H)，2.21(s，3H)，2.03-1.95(m，3H)，1.84(p，1H，J＝7.3Hz)。HRMS(ES+)m/z C30H32NO5NaS2Cl的准确质量计算值608.1308，实测值608.1312。
实施例193-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丁氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-羟甲基-丙基)-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.08g，3.84mmol)分批加至0℃的2-氨基-1-丁醇(0.4mL，4.22mmol)和三乙胺(1.1mL，7.68mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时，然后用氯仿稀释并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1.25g(98％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，3.53(qd，2H，J＝10.0Hz，4.0Hz)，3.34-3.30(m，1H)，2.64(s，3H)，1.58-1.44(m，2H)，0.99(t，3H，J＝6.9Hz)。Rf＝0.41，在含50％丙酮的己烷中。
步骤B5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-羟甲基-丙基)-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-羟甲基-丙基)-酰胺(1.25g，3.74mmol)和1-碘丙烷(0.47mL，4.87mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液用碳酸铯(1.59g，4.87mmol)处理。将得到的混合物在氮气氛下加热至50℃直至所有的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-羟甲基-丙基)-酰胺被消耗完。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙醚稀释。有机层用1N HCl、水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.71(d，1H，J＝1.7Hz)，7.68(d 1H，J＝8.4Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，3.78-3.71(m，1H)，3.57(td，2H，J＝10.4Hz，5.9Hz)，3.29(m，1H)，3.13-3.045(m，1H)，2.63(s，3H)，1.71-1.61(m，2H)，1.58-1.46(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，0.85(t，3H，J＝7.4Hz)，0.70(t，3H，J＝7.4Hz)。MS[EI+]376(M+H)+。Rf＝0.63，在含50％丙酮的己烷中。
步骤C5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-溴甲基-丙基)-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-羟甲基-丙基)-丙基-酰胺和四溴化碳(1.86g，5.61mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液用三苯膦(1.47g，5.61mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌直至5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-羟甲基-丙基)-丙基-酰胺被消耗完，然后吸附在硅胶上。粗品通过快速色谱法纯化，用含10％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到0.86g(52％，两步收率)标题化合物。1N NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(t，1H J＝2.7Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.4Hz，3.4Hz)，7.42(dt，1H J＝8.4Hz，3.4Hz)，4.11(t，1H，J＝8.1Hz)，3.92(t，1H，J＝8.1Hz)，3.41-3.23(m，1H)，3.24-3.11(m，2H)，2.68(s，3H)，1.75-1.61(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)，0.91-0.79(m，6H)。Rf＝0.70，在含50％丙酮的己烷中。
步骤D3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丁氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(0.060g，0.31mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-溴甲基-丙基)-丙基-酰胺(0.149g，0.34mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液用碳酸铯(0.151g，0.46mmol)处理并在氮气氛、50℃下加热10小时。将得到的混悬液用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丁氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯粗品和5NNaOH(1mL)在乙醇(4mL)中的溶液在氮气氛下回流1小时，冷却至环境温度并真空浓缩。残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，通过VarianChemElut柱干燥，真空浓缩，并通过LCMS纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝1.4Hz)，7.71(d，1H，J＝4.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.8Hz，2.1Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，6.38(dd，1H，J＝8.2Hz，2.5Hz)，6.16(d，1H，J＝2.5Hz)，4.08(p，1H，J＝5.6Hz)，3.95-3.86(m，2H)，3.45-3.19(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7.4Hz)，2.65(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz)，2.11(s，3H)，1.82-1.60(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.4Hz)，0.89(t，3H，J＝7.4Hz)。HRMS(ES+)m/z C26H33NO5S2Cl的准确质量计算值538.1489，实测值538.1477。
实施例20[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步骤A1-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇 将1-氨基-2-丁醇(15.0mL，0.157mol)加至0℃的对甲氧基苯甲醛(21.0mL，0.172mol)和硫酸钠(26.68g，0.188mol)在干燥CH2Cl2(150mL)中的混悬液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时、过滤并真空浓缩。将残余物用4_分子筛干燥的乙醇(100mL)稀释并冷却至0℃。向该溶液中分两份加入硼氢化钠(5.92g，0.157mol)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将得到的混合物真空浓缩，然后在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。将有机层用1N HCl酸化至pH 10，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到＞99％产率的1-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，3.78(s，3H)，3.72，3.68(ABq，2H，J＝12.4Hz)，3.56-3.50(m，1H)，2.71(dd，1H，J＝12.3Hz，2.8Hz)，2.49(dd，1H，J＝12.3Hz，9.6Hz)，1.46-1.38(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.4Hz)。MS[EI+]210(M+H)+。
步骤B5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2-氧化物 将亚硫酰氯(21.1mL，0.29mol)滴加至-78℃的1-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇(32.75g，0.16mol)和三乙胺(81.8mL，0.59mol)在干燥CH2Cl2中的溶液中。将得到的混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后温热至0℃达5小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用含11％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到15.35g(39％)5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2-氧化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(dd，2H，J＝8.5Hz，4.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，5.02-4.96(m，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.24，4.22(ABq，2H，J＝5.9Hz，异构体1)，3.91，3.79(ABq，2H，J＝13.3Hz，异构体2)，3.79(s，3H)，3.41，3.39(ABq，1H，J＝6.1Hz，异构体1)，3.29，3.27(ABq，1H，J＝6.1Hz，异构体2)，3.12，3.10(ABq，1H，J＝9.6Hz，异构体1)，2.92，2.90(ABq，1H，J＝9.6Hz，异构体2)，1.98-1.77(m，2H，异构体1)，1.76-1.57(m，2H，异构体2)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz)。Rf＝0.31，在含33％丙酮的己烷中。
步骤C5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2，2-二氧化物 将氯化钌(III)(0.27g，1.32mmol)加至5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2-氧化物(15.35mL，60.1mol)、高碘酸钠(25.7mL，0.12mol)、CCl4(150mL)、CH3CN(150mL)和水(180mL)的两相溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后通过一层硅藻土过滤。将滤液用CH2Cl2稀释，用硫代硫酸钠溶液和水洗涤。残余物通过快速色谱法纯化，用含11％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到14.33g(88％)5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2，2-二氧化物。将该物质用手性HPLC(Chiralpak OJ4.6×150mm，30/70乙醇/庚烷，0.6mL/分钟，设定240nm UV)拆分，得到对映体异构体1，(＞98％ee，R)和异构体2，(＞98％ee，S)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，4.69-4.62(m，1H)，4.23，4.03(ABq，2H，J＝13.4Hz)，3.80(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝9.5Hz，6.2Hz)，3.03(dd，1H，J＝9.5Hz，8.2Hz)，1.92-1.81(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz)。Rf＝0.31，在含33％丙酮的己烷中。
步骤D(4-{1-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将0℃的(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(6.66g，29.43mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用氢化钠(1.18g，29.43mmol)处理。将该混悬液用氮气充溢，同时在0℃下搅拌15分钟。加入在二甲基甲酰胺(10mL)中的5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2，2-二氧化物(5.32g，19.62mmol)，将得到的混合物在50℃下加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释，与1N HCl一起进行搅拌。8小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH7。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，用三氟乙酸(4.4mL，58.86mmol)处理并真空浓缩，得到15.6g(84％)标题化合物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H，J＝9.1Hz)，6.95(d，1H，J＝1.4Hz)，6.87-6.84(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，6.43(d，1H，J＝9.1Hz)，4.55(s，2H)，4.20(p，2H，J＝7.0Hz)，4.20-4.06(m，2H)，3.74(s，3H)，3.09-3.02(m，2H)，2.86-2.74(m，1H)，2.09(s，3H)，1.42(p，2H，J＝7.0Hz)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)。MS [EI+]418(M+H)+。
步骤E(4-{1-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将0℃的(4-{1-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(9.43g，18.97mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液用三乙胺(21.2mL，151.76mmol)处理。一次性加入固体形式的磺酰氯(6.93g，24.6mmol)，将反应混合物温热至环境温度达1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl洗涤。将有机层合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，用含11％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到4.76g(45％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，2H，J＝1.7Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.7Hz，1.7Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，2.1Hz)，7.18-7.15(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75(d，1H，J＝8.7Hz)，4.62(s，2H)，4.86，4.08(ABq，2H，J＝14.6Hz)，4.27，4.23(ABq，2H，J＝6.9Hz)，3.77(s，3H)，3.45，3.43(ABq，1H，J＝10.4Hz)，3.17，3.13(ABq，1H，J＝5.0Hz)，2.76-2.68(m，1H)，2.57(s，3H)，2.22(s，3H)，2.39(t，2H，J＝5.0hz)，1.28(td，3H，J＝7.3Hz，2.3Hz)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz)。Rf＝0.32，在含33％丙酮的己烷中。
步骤F[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将三氟乙酸(70mL，1mmol)滴加至(4-{1-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和三乙基硅烷(23mL，144mmol)的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。将反应残余物用乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。Rf＝0.27，在含33％丙酮的己烷中。
将1-碘丙烷(2.1mL，21.8mmol)加至(4-{1-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基)-苯氧基)-乙酸乙酯粗品和碳酸铯(7.03g，21.8mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混悬液中。将得到的混合物加热至50℃达2小时，然后冷却至环境温度并用乙醚稀释。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过用丙酮和己烷研磨纯化粗品，得到2.16g(53％)标题化合物。Rf＝0.34，在含33％丙酮的己烷中。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝1.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.6Hz，2.9Hz)，6.59(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，3.38(dd，1H，J＝14.4Hz，9.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝14.4Hz，5.8Hz)，3.20-3.06(m，3H)，2.56(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.52-1.35(m，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤G[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸将[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(2.16g，3.79mmol)和5N NaOH(2mL)在乙醇(20mL)中的溶液在氮气氛下回流0.5小时，冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2.08g(99％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz，1.5Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，5.29(d，1H，J＝2.2Hz)，4.68(s，2H)，3.39(dd，1H，J＝13.9hz，8.8Hz)，3.25(dd，1H，J＝15.4Hz，4.4Hz)，3.20-3.07(m，3H)，2.57(s，3H)，2.22(s，3H)，1.96-1.86(m，1H)，1.53-1.35(m，3H)，1.09(t，3H，J＝7.3Hz)，0.81(t，3H，J＝7.3Hz)。HRMS(ES+)m/zC25H31NO5S3Cl的准确质量计算值556.1053，实测值556.1038。
实施例21(R)-[2-甲基-4-(1-{[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-苯氧基]-乙酸
步骤AN-(2-羟基-丁基)-N-丙基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 将0℃的1-氨基-2-丁醇(3.57g，40.0mmol)和三乙胺(7.38g，72.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(9.50g，36.5mmol)处理，在氮气氛下将反应温热至室温并搅拌1小时。将反应用1N HCl(75mL)淬灭并用另外的CH2Cl2稀释，用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到11.86g(100％)N-(2-羟基-丁基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺粗品，将其不经纯化直接使用。
将N-(2-羟基-丁基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(11.86g，约36.5mmol)和碘丙烷(8.05g，47.4mmol)在DMF(90mL)中的溶液用碳酸铯(15.44g，47.4mmol)处理，将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。过滤反应混合物，用Et2O洗涤固体，将滤液用1N HCl(100mL)进行酸化。用另外的Et2O稀释滤液，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用5/1己烷/丙酮洗脱，得到11.25g(87％)产物。Rf＝0.40(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C14H20O4F3NS的准确质量计算值355，实测值356(M+1，100％)。
步骤BN-(2-溴-丁基)-N-丙基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 将N-(2-羟基-丁基)-N-丙基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(11.23g，31.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用四溴化碳(15.72，47.4mmol)处理，然后用三苯膦(12.43g，47.4mmol)处理。将反应在室温、氮气氛下搅拌直至通过TLC(2/1己烷/丙酮)检测到反应完全。真空除去溶剂，得到粗产物，将其在Et2O中研磨，过滤除去大部分三苯膦氧化物。真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱进行纯化，用10/1己烷/丙酮洗脱，得到12.3g(90％)产物。Rf＝0.41(2/1己烷/丙酮)。
步骤C(R)-[2-甲基-4-(1-{[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯 将柱纯化的(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.50g，6.62mmol)在干燥DMF(30mL)中的溶液用N2净化，然后加入325目的K2CO3(1.37g，9.91mmol)，将得到的混合物用N2再净化5分钟。将(S)-N-(2-溴-丁基)-N-丙基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(3.45g，8.25mmol)在DMF(15mL)中的溶液滴加至反应中，将其在室温、氮气氛下搅拌5小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用8/1己烷/EtOAc洗脱，得到3.1g(73％)外消旋物。将该物质用制备手性HPLC(ChiralpakAD 8×34cm，95/5庚烷/EtOH，375mL/分钟，设定230nm UV)拆分，得到对映体(异构体1，99.3％ee，R；和异构体2，97.1％ee S)。Rf异构体1/异构体2＝0.42(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/zC25H32O6F3NS2的计算值563，实测值564(M+1，100％)。
步骤D(R)-[2-甲基-4-(1-{[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-苯氧基]-乙酸将(R)-[2-甲基-4-(1-{[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(1.40g，2.48mmol)在EtOH(40mL)中的溶液用5NNaOH(5mL)处理，在室温下搅拌直至皂化完全。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl酸化，然后用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到1.31g(98％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C23H28O6F3NS2Na的准确质量计算值558.1200，实测值558.208。
实施例22(R)-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A(S)-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将0℃的(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(1.76g，23.4mmol)和三乙胺(4.32g，42.7mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(6.0g，21.3mmol)处理，在氮气氛下将反应温热至室温并搅拌1小时。将反应用1N HCl(50mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到6.86g(100％)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺粗品，将其不经纯化直接使用。
将(S)-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺(6.86g，约21.3mmol)和碘丙烷(4.72g，27.8mmol)在DMF(90mL)中的溶液用碳酸铯(9.04g，27.7mmol)处理，将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。过滤反应混合物，用Et2O洗涤固体，用1N HCl(50mL)酸化滤液。将滤液用另外的Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用5/1己烷/丙酮洗脱，得到7.10g(92％)产物。Rf＝0.44(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C15H20O3NS2Cl的计算值361，实测值362和364(M+1和M+3，100％)。
步骤B(S)-甲磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯 将0℃的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(7.10g，19.6mmol)和三乙胺(3.0g，29.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用甲磺酰氯(2.69g，23.5mmol)处理，将反应在氮气氛、0℃下搅拌2小时。将反应用1N HCl(40mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到9.27g(100％)产物，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.44(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C16H22O5NS3Cl的计算值439，实测值440和442(M+1和M+3，100％)。
步骤C(R)-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
将柱纯化的(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.205g，0.906mmol)在干燥DMF(40mL)中的溶液用N2净化，然后加入325目的K2CO3(0.188g，1.36mmol)，将得到的混合物用N2再净化5分钟。将(S)-甲磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(0.478g，1.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液滴加至该反应中，将其在室温、氮气氛下搅拌17小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用6/1己烷/EtOAc洗脱，得到0.284g(55％)产物。Rf＝0.38(2/1己烷/EtOAc)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/zC26H32O5NClS2的质量计算值569，实测值570和572(M+1和M+3，100％)。
步骤D(R)-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(R)-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.284g，0.498mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用5N NaOH(1mL)处理，在室温下搅拌直至皂化完全。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl酸化，然后用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.281g(100％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H28O5NClS2的准确质量计算值541，实测值542和544(M+1和M+3，100％)。
实施例23(R)和(S)-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
如实施例22中所述制备外消旋的(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，然后用制备手性HPLC(Chiralcel OD 8×34cm，90/10庚烷/IPA，370ml/分钟，设定250nm UV)拆分，得到对映体(0.155g，异构体1，100％ee，R和0.176g，异构体2，100％ee，S)。如实施例22步骤D中所述将这些酯皂化，得到0.136g(93％，对映体1)和0.153g(92％，对映体2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H28O5NClS3Na的准确质量计算值564.0716，实测值564.0718。
实施例24(2-甲基-4-{2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A(2-羟基-乙基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯
将0℃的2-丙基氨基-乙醇(3.00g，29.1mmol)和三乙胺(3.09g，30.5mmol)在干燥THF(60mL)中的溶液通过滴加碳酸二叔丁酯(6.66g，30.5mmol)在THF(10mL)中的溶液进行处理。在氮气氛下将反应进行搅拌并温热至室温达1.5小时。将反应用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到6.11g(100％)粗产物，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.46(1/1己烷/丙酮，CAM染色)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75-3.71(m，2H)，3.41-3.37(m，2H)，3.18(bt，2H，J＝6.85Hz)，1.59-1.50(m，2H)，1.46(s，9H)，0.875(t，3H，J＝7.33Hz)。
步骤B甲磺酸2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙酯 将0℃的(2-羟基-乙基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，14.8mmol)和三乙胺(2.40g，23.7mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液用甲磺酰氯(2.22g，19.4mmol)处理，将反应在0℃、氮气氛下搅拌1.5小时。将反应用1N HCl(40mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到4.11g(99％)产物，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.58(1/1己烷/丙酮，CAM着色)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.34-3.30(m，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.24-3.13(m，2H)，3.00(s，3H)，1.72-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)，0.875(t，3H，J＝7.58Hz)。
步骤C({4-[2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品(3.95g，17.5mmol)在干燥DMF(35mL)中的溶液用N2净化，然后加入Cs2CO3(7.12g，21.9mmol)，将得到的混合物用N2再净化5分钟。将甲磺酸2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙酯(4.10g，14.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液滴加至反应中，将其加热至50℃并在氮气氛下搅拌17小时。将反应冷却，过滤，用Et2O洗涤固体。将滤液用1N HCl(15mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到3.25g(54％)产物。Rf＝0.33(2/1己烷/丙酮)。
步骤D1-(2-甲硫基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮 将2-氟-5-三氟甲基苯乙酮(3.0g，4.5mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液用甲硫醇钠(1.22g，17.4mmol)处理，将该反应在室温、氮气氛下搅拌2小时。将反应用1N HCl(10mL)淬灭，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用5/1己烷/丙酮洗脱，得到2.88g(85％)产物。Rf＝0.57(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.31Hz)，7.42(d，1H，J＝8.80Hz)，2.68(s，3H)，2.48(s，3H)。
步骤F3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸 将1-(2-甲硫基-5-三氟甲基-苯基)-乙酮(2.06g，8.79mmol)和溴乙酸(7.33g，52.8mmol)在乙酸(20mL)中的混合物加热至回流，在氮气氛下搅拌20小时。将反应冷却，加入水以形成浆液。过滤浆液，用水洗涤固体，在真空干燥箱中于45℃下干燥后，得到1.59g(69％)标题化合物。Rf＝0.18(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)。MS(ES-)m/z C11H7O2SF3的质量计算值260，实测值259(M-1，100％)。
步骤F3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩 将3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.80g，3.07mmol)和铜粉(0.164g，2.58mmol)在喹啉(14mL)中的混合物置于200℃油浴中，在氮气氛下搅拌20分钟。将反应冷却，用CH2Cl2稀释并通过hyflo过滤。将滤液用1N HCl(100mL)、然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其用柱纯化，用100％己烷洗脱，得到0.575g(86％)产物。Rf＝0.62(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)。
步骤G3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将0℃的3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩(0.558g，2.58mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液通过滴加在CH2Cl2(4mL)中的氯磺酸(0.894g，7.67mmol)进行处理。在氮气氛下将反应温热至室温并搅拌1.5小时。将反应倾入冰水中，将混合物用Et2O萃取。用CH2Cl2反萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.22g(27％)产物，为灰色固体，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.46(2/1己烷/丙酮)。
步骤H(2-甲基-4-{2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯
在氮气氛下，将0℃的({4-[2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(0.11g，0.266mmol)和二甲基乙基硅烷(0.071g，0.805mmol)在干燥CH2Cl2(3mL)中的溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理、温热至室温并搅拌1.5小时。真空除去溶剂，得到[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯的三氟乙酸盐，将其不经纯化直接使用。
将[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯-TFA盐重新溶解在CH2Cl2(5mL)中并冷却至0℃。将三乙胺(0.162g，1.60mmol)滴加至反应中，然后加入3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.084g，0.266mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。在氮气氛下将反应温热至室温并搅拌1小时。将反应用1N HCl(10mL)酸化，用CH2Cl2稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.113g(72％)产物。Rf＝0.18(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)MS(ES+)m/z C26H30O5NS3F3的质量计算值589，实测值590(M+1，100％)。
步骤I(2-甲基-4-{2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸将0℃的(2-甲基-4-{2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.113g，0.192mmol)在THF(6mL)中的溶液用1N LiOH(0.57mL)处理，在室温下进行搅拌直至皂化完全。将混合物用1N HCl酸化，然后用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.079g(73％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C24H26O5NS3F3的质量计算值561，实测值562(M+1，100％)。
实施例25(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯 按照实施例24步骤H的方法，用4-三氟甲基-苯磺酰氯进行制备，得到0.132g(80％)产物。Rf＝0.34(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C23H28O5NS2F3的质量计算值519，实测值520(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例24步骤I的方法，用(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯进行制备，得到0.094g(76％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H24O5NS2F3Na的准确质量计算值514.0946，实测值514.0928。
实施例26(4-{2-[(4-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 按照实施例25的方法，用4-氯-苯磺酰氯进行制备，得到0.80g(89％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/zC20H24O5NS2ClNa的准确质量计算值480.0682，实测值480.0683。
实施例27(4-{2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 按照实施例25的方法，用4-甲氧基-苯磺酰氯进行制备，得到0.105g酸，将其通过制备HPLC纯化，得到0.027g(22％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C21H27O6NS2的质量计算值453，实测值454(M+1，100％)。
实施例28(2-甲基-4-{2-[丙基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例25的方法，用4-甲基-苯磺酰氯进行制备，得到0.139g酸，将其用制备HPLC纯化，得到0.040g(34％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C21H27O5NS2的质量计算值437，实测值438(M+1，100％)。
实施例29(4-{2-[(4-氟-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 按照实施例25的方法，用4-氟-苯磺酰氯进行制备，得到0.146g酸，将其用制备HPLC纯化，得到0.045g(38％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C20H24O5NS2的质量计算值441，实测值442(M+1，100％)。
实施例30(4-{2-[(4-乙基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 按照实施例25的方法，用4-乙基-苯磺酰氯进行制备，得到0.086g酸，将其用制备HPLC纯化，得到0.058g(48％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C22H30O5NS2的质量计算值452.1565，实测值452.179(M+1，100％)。
实施例31(4-{2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰氯 将氯磺酸(8mL)冷却至0℃并用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(5.0g，20.7mmol)处理。将得到的混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并在氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，然后用CH2Cl2萃取2次。将有机层用(MgSO4)干燥并真空除去溶剂，得到2.69g(38％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.53(2/1己烷/丙酮)。
步骤B(4-{2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 按照实施例24步骤H的方法，用2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰氯进行制备，得到0.65g(87％)标题化合物。Rf＝0.31(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C23H27O6NS2F3Br的质量计算值613，实测值614和616(M+1和M+3，100％)。
步骤C(4-{2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-{2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.056g，0.091mmol)在EtOH(6mL)中的溶液用5N NaOH(0.5mL)处理，并在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.072g酸粗品，将其用制备HPLC纯化，得到0.042g(79％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/zC21H24NO6S2F3Br的准确质量计算值586.0181，实测值586.0164。
实施例32(2-甲基-4-{2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A(2-甲基-4-{2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯 将化合物(4-{2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例31，步骤B)(0.100g，0.63mmol)、甲基硼酸(0.029g，0.484mmol)和氟化铯(0.087g，0.573mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中混合，用N2净化。在氮气氛下，将反应用1，1′-二(二苯膦)二茂铁氯化钯(II)，CH2Cl2复合物(0.018g，0.025mmol)处理并在油浴中于80℃加热2小时。将反应冷却并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上并用柱纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.080g(91％)产物。Rf＝0.22(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C24H30O6NS2F3的质量计算值549，实测值550(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸将(2-甲基-4-{2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.080g，0.156mmol)在EtOH(6mL)中的溶液用5NNaOH(0.5mL)处理并在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，然后用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.053g酸粗品，将其用制备HPLC纯化，得到0.048g(63％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/zC22H27NO6S2F3的准确质量计算值522.1232，实测值522.1252。
实施例33(4-{2-[(2-丁基-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将化合物(4-{2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例31，步骤B)(0.126g，0.205mmol)、丁基硼酸(0.063g，0.618mmol)和氟化铯(0.109g，0.718mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中混合并用N2净化。在氮气氛下，将反应用1，1′-二(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)，CH2Cl2复合物(0.023g，0.03mmol)处理并在油浴中于80℃下加热4小时。冷却反应并真空除去溶剂，得到0.172g(约0.205mmol)(4-{2-[(2-丁基-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品，将其溶解在EtOH(6mL)中，用5N NaOH(0.5mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，然后用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.133g酸粗品，将其用制备HPLC纯化，得到0.011g(9％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C25H32NO6S2F3的质量计算值563，实测值564(M+1，100％)。
实施例34[4-(2-氯-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品(1.64g，7.25mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液用N2净化，然后加入325目的K2CO3(1.50g，10.9mmol)，将得到的混合物用N2再净化5分钟。将1-溴-2-氯乙烷(3.11g，21.7mmol)滴加至反应中，将其在室温、氮气氛下搅拌17小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到1.60g(77％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.60(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H17O3ClS的质量计算值288，实测值289和291(M+1和M+3，100％)。
实施例35(2-甲基-4-{2-[(萘-1-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
步骤A萘-1-磺酸丙基酰胺 将丙胺(0.051g，0.862mmol)和三乙胺(0.134g，1.32mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液用萘-1-磺酰氯(0.150g，0.660mmol)处理并在室温、氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过Varian Extube萃取柱(ChemElut 1005)重力过滤，该柱用4mL 1N HCl进行预处理。将萃取柱用CH2Cl2(4×)洗涤，从滤液中真空除去溶剂，得到0.157g(95％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.47(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H15O2NS的质量计算值249，实测值250(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[(萘-1-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸将[4-(2-氯-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.097g，0.334mmol)、萘-1-磺酸丙基酰胺(0.084g，0.337mmol)和Cs2CO3(0.143g，0.439mmol)在DMF(5mL)中的混合物在60℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，用5NNaOH(1.5mL)处理并在室温下搅拌2小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.237g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.013g(8％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H28O5NS2的准确质量计算值474.1409，实测值474.1412。
实施例36(4-{2-[(5-氯-萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-萘-2-磺酸丙基酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用5-氯-萘-2-磺酰氯进行制备，得到0.160g(98％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H14O2NClS的准确质量计算值283，实测值284和286(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.009g(7％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H27O5NS2Cl的准确质量计算值508.1019，实测值508.1000。
实施例37(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
步骤AN-丙基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用4-三氟甲氧基-苯磺酰氯进行制备，得到0.154g(94％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C10H12O3NSF3的质量计算值283，实测值284(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.008g(6％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H25O6NS2F3的准确质量计算值508.1075，实测值508.1100。
实施例38{4-[2-(苯磺酰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步骤AN-丙基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用苯磺酰氯进行制备，得到0.169g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.48(1/1己烷/丙酮)。1HNMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C9H13O2NS的质量计算值199，实测值200(M+1，100％)。
步骤B{4-[2-(苯磺酰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸按照实施例15步骤B的方法进行制备，得到0.008g(4％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C20H26O5NS2的准确质量计算值424.1252，实测值424.1241。
实施例39(2-甲基-4-{2-[丙基-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A2-甲基-N-丙基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用2-甲基苯磺酰氯进行制备，得到0.167g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.48(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C10H15O2NS的质量计算值213，实测值214(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.011g(6％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H28O5NS2的准确质量计算值438.1409，实测值438.1427。
实施例40(2-甲基-4-{2-[丙基-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤AN-丙基-2-三氟甲基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用2-三氟甲基-苯磺酰氯进行制备，得到0.164g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.48(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C10H12O2NSF3的质量计算值267，实测值268(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.010g(9％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H25O5NS2F3的准确质量计算值492.1126，实测值492.1146。
实施例41(2-甲基-4-{2-[丙基-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
步骤A2，4，6-三异丙基-N-丙基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用2，4，6-三异丙基-苯磺酰氯进行制备，得到0.161g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.63(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C18H31O2NS的质量计算值325，实测值326(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.009g(7％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C29H44O5NS2的准确质量计算值550.2661，实测值550.2667。
实施例42(2-甲基-4-{2-[丙基-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A2，4，6-三甲基-N-丙基-苯磺酰胺
按照实施例35步骤A的方法，用2，4，6-三甲基-苯磺酰氯进行制备，得到0.165g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.51(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/zC12H19O2NS的质量计算值241，实测值242(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.012g(9％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C23H32O5NS2的准确质量计算值466.1722，实测值466.1735。
实施例43(2-甲基-4-{2-[丙基-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤AN-丙基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用2-三氟甲氧基-苯磺酰氯进行制备，得到0.163g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.51(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C10H12O2NSF3的质量计算值283，实测值284(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[丙基-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.008g(7％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H24O6NS2F3Na的准确质量计算值530.0895，实测值530.0889。
实施例44(4-{2-[(5-氯-萘-1-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-萘-1-磺酸丙基酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用5-氯-萘-1-磺酰氯进行制备，得到0.163g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.54(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H14O2NSCl的质量计算值283，实测值284和286(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-萘-1-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.011g(9％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H27O5NS2Cl的准确质量计算值508.1019，实测值508.1021。
实施例45(2-甲基-4-{2-[(4-硝基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A4-硝基-N-丙基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用4-硝基-苯磺酰氯进行制备，得到0.165g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.49(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES-)m/z C9H12O3N2S的质量计算值244，实测值243(M-1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{2-[(4-硝基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.008g(6％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C20H25O7N2S2的准确质量计算值469.1103，实测值469.1113。
实施例46(4-{2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A2-氯-N-丙基-5-三氟甲基-苯磺酰胺 按照实施例35步骤A的方法，用2-氯-5三氟甲基-苯磺酰氯进行制备，得到0.162g(94％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C10H11O2NSClF3的质量计算值301，实测值302和304(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例35步骤B的方法进行制备，得到0.014g(12％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/zC21H24O5NS2F3Cl的准确质量计算值526.0737，实测值526.0724。
实施例47(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丙基酰胺
将0℃的丙胺(0.35g，5.92mmol)和三乙胺(1.08g，10.7mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.50g，5.33mmol)处理，在室温、氮气氛下搅拌。当通过TLC(1/1己烷/丙酮)观察到反应完全时，将反应用1N HCl(21mL)淬灭，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到1.61g(99％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C12H14O2NS2Cl的质量计算值303，实测值304和306(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将[4-(2-氯-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.116g，0.401mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丙基酰胺(0.122g，0.401mmol)和Cs2CO3(0.170g，0.520mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。再将反应加热至40℃达4小时，然后冷却至室温。将反应混合物用5N NaOH(1.5mL)处理，并在室温下搅拌2小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.282g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.013g(7％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C23H26O5NClS3Na的准确质量计算值550.0559，实测值550.0563。
实施例48(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸甲基酰胺 将三乙胺(1.38g，7.17mmol)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.00g，3.56mmol)在THF(10mL)中的溶液用2M甲胺在THF中的溶液(2.67mL，5.35mmol)处理，在室温、氮气氛下搅拌30分钟。当通过TLC(1/1己烷/丙酮)检测到反应完全时，将反应用1N HCl(14mL)淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.97g(99％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.47(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES-)m/z C10H10O2NS2Cl的质量计算值275，实测值274和276(M-1和M+1，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将[4-(2-氯-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.116g，0.401mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸甲基酰胺(0.110g，0.401mmol)和Cs2CO3(0.170g，0.520mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。再将反应加热至40℃达4小时，然后冷却至室温。将反应混合物用5N NaOH(1.5mL)处理并在室温下搅拌2小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.45g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.023g(12％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H23O5NClS3的准确质量计算值500.0427，实测值500.0428。
实施例49(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3-甲基-丁基)-酰胺 将3-甲基-丁胺(0.102g，1.17mmol)和三乙胺(0.118g，1.17mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.300g，1.07mmol)处理，在室温、氮气氛下搅拌。将反应混合物通过Varian Extube萃取柱(ChemElut 1005)重力过滤，该柱用4mL 1N HCl预处理。将萃取柱用CH2Cl2(4×)洗涤，从滤液中真空除去溶剂，得到0.325g(92％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.26(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C14H18ClNO2S2的质量计算值331，实测值332和334(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将[4-(2-氯-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.160g，0.554mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3-甲基-丁基)-酰胺(0.183g，0.551mmol)和Cs2CO3(0.234g，0.718mmol)在DMF(7mL)中的混合物在45℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却，然后用5N NaOH(1.5mL)处理并在室温下搅拌4小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.72g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.018g(6％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/zC25H30O5NClS3Na的准确质量计算值578.0872，实测值578.0900。
实施例50(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3，3-二甲基-丁基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3，3-二甲基-丁基)-酰胺 按照实施例49步骤A的方法，用3，3-二甲基-丁胺进行制备，得到0.354g(96％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.24(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C15H20ClNO2S2的质量计算值345，实测值346和348(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(3，3-二甲基-丁基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.62g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.032g(16％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C26H33O5NClS3的准确质量计算值570.1209，实测值570.1202。
实施例51(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)环丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸环丙基酰胺 按照实施例49步骤A的方法，用环丙胺进行制备，得到0.321g(99％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.16(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C12H12ClNO2S2的质量计算值301，实测值302和304(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)环丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.38g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.027g(9％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C23H24O5NClS3Na的准确质量计算值548.0403，实测值548.0403。
实施例52(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(1-乙基-丙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-乙基-丙基)-酰胺 按照实施例49步骤A的方法，用1-乙基-丙胺进行制备，得到0.343g(97％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.26(2/1己烷/丙酮)。1HNMR(400MHz，CDCl3)MS(ES+)m/z C14H18ClNO2S2的质量计算值331，实测值332和334(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(1-乙基-丙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.007g(2％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)HRMS(ES+)m/z C25H30O5NClS3Na的准确质量计算值578.0872，实测值578.0920。
实施例53(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-环丁基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸环丁基酰胺 按照实施例49步骤A的方法，用环丁胺进行制备，得到0.365g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.20(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H14ClNO2S2的质量计算值315，实测值316和318(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-环丁基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.024g(8％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H26O5NClS3Na的准确质量计算值562.0559，实测值562.0535。
实施例54(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-环戊基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸环戊基酰胺 按照实施例49步骤A的方法，用环戊胺进行制备，得到0.403g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.20(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C14H16ClNO2S2的质量计算值329，实测值330和332(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-环戊基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.011g(4％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES-)m/z C25H28O5NClS3的质量计算值553，实测值552和554(M-1和M+1，100％)。
实施例55(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-环丙基甲基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸环丙基甲基-酰胺
按照实施例49步骤A的方法，用环丙基甲胺进行制备，得到0.333g(99％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.20(2/1己烷/丙酮)。1HNMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H14ClNO2S2的质量计算值315，实测值316和318(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-环丙基甲基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.332g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.020g(7％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H27O5NClS3的准确质量计算值540.0740，实测值540.0739。
实施例56(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-戊基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸戊基酰胺
按照实施例49步骤A的方法，用正戊基胺进行制备，得到0.379g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.22(2/1己烷/丙酮)。1HNMR(400MHz，CDCl3)MS(ES+)m/z C14H18ClNO2S2的质量计算值331，实测值332和334(M+l和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-戊基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.045g(15％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)MS(ES-)m/z C25H28O5NClS3的准确质量计算值555，实测值554和556(M-1和M+1，100％)。
实施例57(4-{2-[丁基-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丁基酰胺
按照实施例49步骤A的方法，用正丁胺进行制备，得到0.352g(100％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.24(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H16ClNO2S2的质量计算值317，实测值318和320(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[丁基-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.030g(10％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H28O5NClS3Na的准确质量计算值564.0716，实测值564.0740。
实施例58(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；三氟-乙酸盐 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺 将0℃的N，N-二甲基乙二胺(0.086g，0.976mmol)和三乙胺(0.134g，1.32mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.250g，0.889mmol)处理，在室温、氮气氛下搅拌直至通过TLC(2/1己烷/丙酮)检测到反应完全。将反应用1N HCl中和，用水稀释，然后用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.290g(98％)产物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.05(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C13H17ClN2O2S2的质量计算值332，实测值333和335(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；三氟-乙酸盐(2076995)按照实施例49步骤B的方法进行制备，得到0.033g(7％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C24H29O5N2ClS3的质量计算值556(游离碱)，实测值557和559(M+1和M+3，100％)。
实施例59[4-(3-氯-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品(5.26g，23.2mmol)在干燥DMF(50mL)中的溶液用N2净化，然后加入325目的K2CO3(4.82g，34.9mmol)，将得到的混合物再用N2净化5分钟。将1-溴-3-氯丙烷(10.98g，69.8mmol)滴加至反应中，将其在室温、氮气氛下搅拌17小时。过滤反应，用Et2O洗涤固体。将滤液用1N HCl(70mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取(4×)。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用5/1己烷/丙酮洗脱，得到5.73g(82％)产物。Rf＝0.62(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C14H19O3ClS的质量计算值302，实测值303和305(M+1和M+3，100％)。
实施例60(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将[4-(3-氯-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.100g，0.330mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丙基酰胺(0.100g，0.329mmol)和Cs2CO3(0.140g，0.430mmol)在DMF(7mL)中的混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用1N HCl(10mL)酸化。将混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.183g粗产物，将其溶解在THF(6mL)中，用1N LiOH(1.6mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应用1N HCl(10mL)酸化，用乙酸乙酯稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.164g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.095g(53％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C24H28O5NClS3的质量计算值541，实测值542和544(M+1和M+3，100％)。
实施例61(2-甲基-4-{3-[(萘-1-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 将[4-(3-氯-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.108g，0.357mmol)、萘-1-磺酸丙基酰胺(0.089g，0.357mmol)和Cs2CO3(0.151g，0.463mmol)在DMF(6mL)中的混合物在45℃下搅拌21小时。将反应冷却至室温，用5NNaOH(1.5mL)处理并在室温下搅拌2小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.389g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.077g(44％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C25H30O5NS2的准确质量计算值488.1565，实测值488.1559。
实施例62(4-{3-[(5-氯-萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.076g(54％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C25H29O5NS2Cl的准确质量计算值522.1176，实测值522.1213。
实施例63(2-甲基-4-{3-[丙基-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.077g(53％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C22H27O6NS2F3的准确质量计算值522.1232，实测值522.1234。
实施例64{4-[3-(苯磺酰基-丙基-氨基)-丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
按照实施例61的方法进行制备，得到0.147g(65％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H28O5NS2的准确质量计算值438.1409，实测值438.1404。
实施例65(2-甲基-4-{3-[丙基-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.126g(67％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C22H30O5NS2的准确质量计算值452.1565，实测值452.1600。
实施例66(2-甲基-4-{3-[丙基-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.070g(35％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C22H27O5NS2F3的准确质量计算值506.1283，实测值506.1288。
实施例67(2-甲基-4-{3-[丙基-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.096g(55％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C30H46O5NS2的准确质量计算值564.2817，实测值564.2922。
实施例68(2-甲基-4-{3-[丙基-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.111g(48％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H34O5NS2的准确质量计算值480.1878，实测值480.1887。
实施例69(2-甲基-4-{3-[丙基-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.106g(56％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C22H27O6NS2F3的准确质量计算值522.1232，实测值522.1260。
实施例70(4-{3-[(5-氯-萘-1-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.103g(56％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)HRMS(ES+)m/z C25H29O5NS2Cl的准确质量计算值522.1176，实测值522.1155。
实施例71(2-甲基-4-{3-[(4-硝基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 按照实施例61的方法进行制备，得到0.088g(39％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C21H26O7N2S2Na的准确质量计算值505.1079，实测值505.1090。
实施例72(4-{3-[(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
按照实施例61的方法进行制备，得到0.053g(34％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C22H26O5N2S2F3Na的准确质量计算值562.0712，实测值562.0704。
实施例73(4-{4-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A[4-(4-氯-丁硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯粗品(1.40g，6.21mmol)在干燥DMF(15mL)中的溶液用N2净化，然后加入325目的K2CO3(1.29g，9.33mmol)，将得到的混合物再用N2净化5分钟。将1-溴-4-氯丁烷(3.12g，18.2mmol)滴加至反应中，在室温、氮气氛下搅拌17小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取4次。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用10/1己烷/丙酮得到1.14g(58％)产物。Rf＝0.31(2/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C15H21O3ClS的质量计算值316，实测值317和319(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{4-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将[4-(4-氯-丁硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.102g，0.322mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丙基酰胺(0.098g，0.322mmol)和Cs2CO3(0.136g，0.417mmol)在DMF(7mL)中的混合物在50℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却，然后用5N NaOH(1.5mL)处理并在室温下搅拌4小时。将反应用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.464g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.068g(38％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/zC25H30O5NClS3的质量计算值555，实测值556和558(M+1和M+3，100％)。
实施例74(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺 将0℃的2-(丙基氨基)乙醇(0.605g，5.86mmol)和三乙胺(1.08g，10.7mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.50g，5.33mmol)处理，将反应温热至室温并在氮气氛下搅拌2小时。将反应用1N HCl(20mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到1.82g(98％)标题化合物。Rf＝0.38(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C14H18O3NS2Cl的质量计算值347，实测值348和350(M+1和M+3，100％)。
步骤B甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺(1.82g，5.23mmol)、吡啶(1.66g，20.9mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.19g，1.55mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液用对甲苯磺酸酐(3.42g，10.5mmol)处理，将反应在室温、氮气氛下搅拌直至通过TLC(2/1己烷/丙酮)检测到反应完全。将反应用1N HCl(30mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，通过柱色谱法纯化，用9/1至4/1己烷/丙酮梯度洗脱，得到2.76g(100％)标题化合物。Rf＝0.35(2/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C21H24O5NS3Cl的质量计算值501，实测值502和504(M+1和M+3，100％)。
步骤C(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.060g，0.306mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.153g，0.305mmol)和Cs2CO3(0.149g，0.457mmol)在干燥DMF(7mL)中的混合物在氮气氛、50℃下搅拌17小时。将反应冷却，然后用5N NaOH(2mL)处理，在室温下搅拌4小时。将反应用1N HCl(25mL)淬灭，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.447g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.087g(55％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C23H27O6NClS2的准确质量计算值512.0968，实测值512.0972。
实施例753-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸 将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.052g，0.268mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.134g，0.267mmol)和Cs2CO3(0.131g，0.402mmol)在干燥DMF(7mL)中的混合物在氮气氛、50℃下搅拌17小时。将反应冷却，然后用5N NaOH(2mL)处理并在室温下搅拌4小时。将反应用1N HCl(25mL)淬灭，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.548g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.075g(55％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)；HRMS(ES+)m/z C24H28O5NClS2Na的准确质量计算值532.0995，实测值532.1003。
实施例76(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺
按照实施例74步骤A的方法，用联苯-4-磺酰氯进行制备，得到3.34g(88％)标题化合物。Rf＝0.38(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C17H21O3NS的质量计算值319，实测值320(M+1，100％)。
步骤B甲苯-4-磺酸2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯 按照实施例74步骤B的方法，用联苯-4-磺酸(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺进行制备，得到2.23g(45％)标题化合物。Rf＝0.46(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C24H27O5NS2的质量计算值473，实测值474(M+1，100％)。
步骤C(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.51g，2.25mmol)在干燥DMF(8mL)中的溶液用N2净化，然后加入Cs2CO3(0.80g，2.46mmol)，将得到的混合物再用N2净化5分钟。在氮气氛下，将甲苯-4-磺酸2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙基酯(0.53g，1.12mmol)加至反应中、加热至50℃并搅拌17小时。将反应冷却，用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后柱纯化，用6/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.414g(70％)标题化合物。Rf＝0.24(2/1己烷/乙酸乙酯)。MS(ES-)m/z C28H33O5NS2的质量计算值527，实测值528(M+1，100％)。
步骤D(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.414g，0.784mmol)在THF(8mL)中的溶液用1N LiOH(3.1mL)处理并在室温下搅拌2.5小时。将混合物用1N HCl(20mL)酸化，然后用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.450g(100％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C26H29O5NS2Na的准确质量计算值522.1385，实测值522.1392。
实施例77(2-甲基-4-{2-[(4-苯氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤AN-(2-羟基-乙基)-4-苯氧基-N-丙基-苯磺酰胺 按照实施例74步骤A的方法，用4-苯氧基-苯磺酰氯进行制备，得到4.07g(100％)标题化合物。Rf＝0.33(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/zC17H21O4NS的质量计算值335，实测值336(M+1，100％)。
步骤B甲苯-4-磺酸2-[(4-苯氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯
按照实施例74步骤B的方法，用N-(2-羟基-乙基)-4-苯氧基-N-丙基-苯磺酰胺进行制备，得到5.10g(86％)标题化合物。Rf＝0.48(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C24H27O6NS2的质量计算值489，实测值490(M+1，100％)。
步骤C(2-甲基-4-{2-[(4-苯氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯 按照实施例76步骤C的方法，用甲苯-4-磺酸2-[(4-苯氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯进行制备，得到0.163g(27％)标题化合物。Rf＝0.28(2/1己烷/乙酸乙酯)。MS(ES+)m/z C28H33O6NS2的质量计算值543，实测值544(M+1，100％)。
步骤D(2-甲基-4-{2-[(4-苯氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例76步骤D的方法，用(2-甲基-4-{2-[(4-苯氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯进行制备，得到0.131g(85％)标题化合物。HRMS(ES+)m/zC26H30O6NS2Na的准确质量计算值516.1515，实测值516.1528。
实施例78(2-甲基-4-{2-[丙基-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤AN-(2-羟基-乙基)-N-丙基-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例74步骤A的方法，用3-三氟甲氧基-苯磺酰氯进行制备，得到1.19g(95％)标题化合物。Rf＝0.40(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/zC12H16O4NSF3的质量计算值327，实测值328(M+1，100％)。
步骤B甲苯-4-磺酸2-[丙基-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酯 按照实施例74步骤B的方法，用N-(2-羟基-乙基)-N-丙基-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺进行制备，得到1.56g(90％)标题化合物。Rf＝0.48(1/1已烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C19H22O6NS2F3的质量计算值481，实测值482(M+1，100％)。
步骤C(2-甲基-4-{2-[丙基-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯 按照实施例76步骤C的方法，用甲苯-4-磺酸甲苯-4-磺酸2-[丙基-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]乙酯进行制备，得到0.425g(72％)标题化合物。Rf＝0.26(2/1己烷/乙酸乙酯)。MS(ES+)m/z C23H28O6NS2F3的质量计算值535，实测值536(M+1，100％)。
步骤D(2-甲基-4-{2-[丙基-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸按照实施例76步骤D的方法，用(2-甲基-4-{2-[丙基-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯进行制备，得到0.438g(100％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C21H24O6NS2F3Na的准确质量计算值530.0895，实测值530.0902。
实施例793-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸 步骤A甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯 按照实施例74步骤A和B的方法进行制备，得到0.479g(87％)标题化合物。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。
步骤B3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯
将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.040g，0.206mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.100g，0.206mmol)和Cs2CO3(0.100g，0.307mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物在氮气氛、65℃下搅拌3小时。将反应冷却并用1N HCl(10mL)淬灭。将混合物用水稀释并用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用8/1己烷/丙酮洗脱，得到0.097g(92％)标题化合物。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。HRMS(ES+)m/zC25H30O5NS2F的准确质量计算值507，实测值508(M+1，100％)。
步骤C3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸将3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.096，0.189mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用5NNaOH(0.5mL)处理，加热至回流达2小时。将反应冷却，真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)淬灭。将混合物用水稀释，然后用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.077g(83％)标题化合物。HRMS(ES-)m/zC24H27O5NS2F的准确质量计算值492.1315，实测值492.1317。
实施例80(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯 将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.050g，0.255mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.115g，0.237mmol)和Cs2CO3(0.116g，0.356mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物在氮气氛、65℃下搅拌3小时。将反应冷却并用1N HCl(10mL)淬灭。将混合物用水稀释并用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用8/1己烷/丙酮洗脱，得到0.084g(68％)标题化合物。Rf＝0.56(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C24H28O6NS2F的质量计算值509，实测值510(M+1，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.084，0.165mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用5NNaOH(0.5mL)处理并加热至回流达2小时。将反应冷却并真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)淬灭。将混合物用水稀释，然后用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.072g(88％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C23H27O6NS2F的准确质量计算值496.1264，实测值496.1274。
实施例813-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步骤A3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯 将3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(0.037g，0.165mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.080g，0.165mmol)和Cs2CO3(0.080g，0.246mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物在氮气氛、45℃下搅拌17小时。将反应冷却并用1N HCl(10mL)淬灭。将混合物用水稀释并用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.072g(82％)标题化合物。Rf＝0.56(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C26H32O6NS2F的质量计算值537，实测值538(M+1，100％)。
步骤B3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸将3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(0.072，0.134mmol)在EtOH(6mL)中的溶液用5NNaOH(0.25mL)处理，在室温下搅拌4小时。将反应冷却并真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)淬灭。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.058g(85％)标题化合物。MS(ES+)m/z C24H28O6NS2F的质量计算值509，实测值510(M+1，100％)。
实施例82(4-{2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸 步骤A甲苯-4-磺酸2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯 按照实施例74步骤A和B的方法进行制备，得到2.81g(100％)标题化合物。Rf＝0.57(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C22H31O5NS2的质量计算值453，实测值454(M+1，100％)。
步骤B(4-{2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸甲酯 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.39g，1.72mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.703g，1.55mmol)和Cs2CO3(0.720g，2.21mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物用N2净化，然后在室温下搅拌17小时，然后在氮气氛下加热至50℃达1小时。将反应冷却并用1N HCl酸化。将混合物用水稀释，用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.206g(26％)标题化合物。Rf＝0.51(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C26H37O5NS2的质量计算值507，实测值508(M+1，100％)。
步骤C(4-{2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸将(4-{2-[(4-叔丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸甲酯(0.206，0.406mmol)在THF(10mL)中的溶液用1N LiOH(2mL)处理，在室温下搅拌2.5小时。将反应用1N HCl酸化，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.210g(100％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C24H33O5NS2Na的准确质量计算值502.1698，实测值502.1700。
实施例83(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸 步骤A4-苄氧基-2-甲基-1-甲硫基-苯
将4-(甲硫基)-间甲苯酚(10g，64.8mmol)和325目的K2CO3(11.65g，84.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物用苄基溴(12.22g，71.5mmol)处理，在室温、氮气氛下搅拌17小时。过滤混合物，用Et2O洗涤固体，将滤液用1N HCl(65mL)酸化。用另外的Et2O稀释滤液，然后用水和盐水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到17.03g(100％)标题化合物粗品，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.66(1/1己烷/丙酮)。
步骤B1-甲烷亚磺酰基-4-苄氧基-2-甲基-苯 在10分钟内，将0℃的步骤A得到的化合物粗品(17.03g，64.8mmol)在氯仿(300mL)中的溶液用约77％间氯过苯甲酸(14.53g，64.8mmol)分批处理。将反应在0℃下搅拌20分钟，用TLC(1/1己烷/丙酮)紧密监测直至粗品化合物(步骤A)消失(Rf＝0.66)和亚砜形成(Rf＝0.27)。将反应混合物用饱和NaHCO3、然后用饱和NaHSO3萃取。将有机层干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到18.32g(100％)标题化合物粗品，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.27(1/1己烷/丙酮)。
步骤C(4-苄氧基-2-甲基-苯硫基)-乙酸乙酯 将步骤B的粗品(18.32g，64.8mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液用三氟乙酸酐(27.2g，0.130mol)处理，将得到的紫色溶液在氮气氛下加热至回流达30分钟，得到棕色溶液。将反应冷却并真空除去溶剂，得到25.21g(100％)Pummerer产物，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.66(1/1己烷/丙酮)。
将粗品α-三氟乙酰氧基硫化物(25.21g，约64.8mmol)与乙酸溴乙酯(59.02g，0.353mol)在EtOH(230mL)中混合，并用N2净化5分钟。加入碳酸钾(325目，32.56g，0.236mol)，将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。过滤反应混合物，用Et2O洗涤固体，将滤液用1N HCl(100mL)酸化。用另外的Et2O稀释滤液并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化，用10/1己烷/丙酮洗脱，得到6.45g(35％)标题化合物。Rf＝0.43(2/1己烷/丙酮)。
步骤D(4-羟基-2-甲基-苯硫基)-乙酸乙酯 将-78℃的步骤C的产物(6.44g，20.4mmol)和二甲基乙基硅烷(17.96g，0.203mol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液通过滴加1M TiCl4在CH2Cl2中的溶液(20.4mL，20.4mmol)进行处理。将反应混合物温热至0℃、然后至室温达3小时。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化，用98/2CH2Cl2/乙腈洗脱，得到2.96g(64％)标题化合物。Rf＝0.28(2/1己烷/丙酮)。
步骤E(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸乙酯 将(4-羟基-2-甲基-苯硫基)-乙酸乙酯(0.090g，0.398mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(0.219g，0.436mmol)和Cs2CO3(0.194g，0.595mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物在氮气氛、50℃下搅拌17小时，将反应冷却，用1N HCl(10mL)淬灭，用水稀释并用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上并通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.131g(59％)标题化合物。Rf＝0.23(2/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/zC25H30O5NClS3的质量计算值555，实测值556和558(M+1和M+3，100％)。
步骤F(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸将(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-甲基-苯硫基)-乙酸乙酯(0.131g，0.236mmol)在THF(8mL)中的溶液用1NLiOH(1.5mL)处理，在室温下搅拌4小时。将反应用1N HCl(20mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.128g(100％)标题化合物，将其用制备HPLC进一步纯化，得到0.059标题化合物纯品(48％)。MS(ES+)m/z C23H26O5NClS3的质量计算值527，实测值526和528(M-1和M+1，100％)。
实施例84(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-乙酸 步骤A[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯乙酯
将3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(10.0g，65.7mmol)，溴乙酸乙酯(32.9g，0.197mol)和325目的K2CO3(13.6g，98.4mmol)在乙醇(150mL)中的混合物在氮气氛下加热至回流达1.5小时。将反应冷却，过滤，用1N HCl(100mL)淬灭滤液。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到13.13g(84％)标题化合物。Rf＝0.33(1/1己烷/丙酮)。
步骤B{4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯 将[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯乙酯(2.00g，8.39mmol)、吡啶(2.66g，33.6mmol)和N，N-1二甲氨基吡啶(0.31g，2.54mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液用对甲苯磺酸酐(5.48g，16.8mmol)处理，将反应在室温、氮气氛下搅拌3小时。将反应用1N HCl(50mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到2.78g(84％)标题化合物。Rf＝0.47(1/1己烷/丙酮)。
步骤C(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-乙酸将{4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯(0.26g，0.662mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丙基酰胺(0.200g，0.662mmol)和Cs2CO3(0.280g，0.859mmol)在DMF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却并用1N HCl(10mL)酸化。将混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其溶解在EtOH(15mL)中并用5N NaOH(1mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化。将混合物用CH2Cl2稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用3/1己烷/丙酮、然后100％丙酮梯度洗脱，得到0.070g(21％)标题化合物。HRMS(ES+)m/zC23H27O5NClS2的准确质量计算值496.1019，实测值496.1031。
实施例85(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A[4-(3-羟基-丙基)-2-碘-苯氧基]-乙酸乙酯 将[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯乙酯(0.50g，2.09mmol)、硫酸银(1.31g，4.20mol)和碘(1.07g，4.22mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。将反应混合物过滤，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用3/1己烷/丙酮洗脱，得到0.24g(31％)标题化合物。Rf＝0.21(2/1己烷/丙酮)。
步骤B[4-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将[4-(3-羟基-丙基)-2-碘-苯氧基]-乙酸乙酯(0.23g，0.632mmol)、甲基硼酸(0.113g，1.89mol)和氟化铯(0.34g，2.24mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌，用N2净化3分钟。将反应用1，1′二(二苯膦)二茂铁氯化钯(II)，CH2Cl2复合物(0.040g)处理，然后在氮气氛、80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，通过柱色谱法纯化，用3/1己烷/丙酮洗脱，得到0.086g(54％)标题化合物。Rf＝0.37(1/1己烷/丙酮)。
步骤C{2-甲基-4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯 将[4-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.086g，0.341mmol)、吡啶(0.108g，1.36mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.012g，0.098mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液用对甲苯磺酸酐(0.222g，0.680mmol)处理，将反应在氮气氛、室温下搅拌1小时。将反应用1N HCl(5mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.117g(84％)标题化合物。Rf＝0.49(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C21H26O6S的质量计算值406，实测值424(M+NH4)。
步骤D(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将{2-甲基-4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯(0.117g，0.288mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸丙基酰胺(0.087g，0.286mmol)和Cs2CO3(0.122g，0.374mmol)在DMF(8mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并用1N HCl(10mL)酸化。将混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.495g粗产物，将其溶解在EtOH(10mL)中并用5N NaOH(1.5mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化。将混合物用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.162g粗产物，将其用制备HPLC纯化，得到0.049g(33％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C24H29O5NClS2的准确质量计算值510.1176，实测值510.1184。
实施例86(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将{2-甲基-4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯(0.120g，0.295mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸甲基酰胺(0.081g，0.294mmol)和Cs2CO3(0.125g，0.384mmol)在DMF(8mL)中的混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却并用1N HCl(3mL)酸化。将混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.127g(85％)标题化合物。Rf＝0.54(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C24H28O5NClS2的质量计算值509，实测值510和512(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.124g，0.243mmol)在THF(6mL)中的溶液用1N LiOH(1.2mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl(10mL)酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.118g(100％)标题化合物。HRMS(ES+)m/zC22H25O5NClS2的质量计算值482.0863，实测值482.0874。
实施例87{4-[3-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺 将29％氢氧化铵(5mL)在THF(30mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.50g，5.33mmol)处理，在室温、氮气氛下搅拌30分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到1.37g(98％)标题化合物，将其不经进一步纯化直接使用。Rf＝0.46(1/1己烷/丙酮)。MS(ES-)m/z C9H8O2NS2Cl的质量计算值261，实测值260和262(M-1和M+1，100％)。
步骤B{4-[3-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
将{2-甲基-4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯(0.259g，0.637mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(0.167g，0.637mmol)和Cs2CO3(0.270g，0.829mmol)在DMF(20mL)中的混合物在50℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却，用1N HCl(20mL)酸化。将混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.495g粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用8/1至4/1己烷/丙酮梯度洗脱，得到0.129g(41％)产物。MS(ES-)m/z C23H26O5NClS2的质量计算值495，实测值494和496(M-1和M+1，100％)。
步骤C{4-[3-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸将(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(0.095g，0.192mmol)在THF(4mL)中的溶液用1N LiOH(1mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl(6mL)酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.092g(100％)标题化合物。MS(ES+)m/z C21H22O5NClS2的质量计算值467，实测值468和470(M+1和M+3，100％)。
实施例88(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将0℃的1-氨基-2-丙醇(0.59g，7.86mmol)和三乙胺(1.44g，14.2mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(2.0g，7.11mmol)处理，将混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌1小时。将反应用1N HCl(20mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到2.27g(100％)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺粗品，将其不经纯化直接使用。
将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺(2.27g，约7.11mmol)和碘丙烷(1.57g，9.24mmol)在DMF(50mL)中的溶液用碳酸铯(3.01g，9.24mmol)处理，将反应混合物在氮气氛、50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，用1N HCl(30mL)淬灭。将混合物用另外的Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其用柱纯化，用4/1己烷/丙酮洗脱，得到2.48g(96％)标题化合物。Rf＝0.58(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C15H20O3NS2Cl的质量计算值361，实测值362和364(M+1和M+3，100％)。
步骤B甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯 将0℃的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(2.48g，6.85mmol)、吡啶(2.17g，27.4mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.33g，2.70mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液用对甲苯磺酸酐(4.47g，13.7mmol)处理，将混合物在室温、氮气氛下搅拌6小时。将反应用1N HCl(50mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用9/1己烷/丙酮洗脱，得到3.59g(100％)标题化合物。Rf＝0.56(1/1己烷/丙酮)。
步骤C(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.046g，0.235mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(0.133g，0.258mmol)和Cs2CO3(0.115g，0.353mmol)在DMF(7mL)中的混合物在氮气氛、60℃下搅拌20小时。将反应冷却并用1N HCl(10mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗品酯，将其溶解在EtOH(8mL)中，用5N NaOH(1mL)处理，在50℃下搅拌20分钟，然后冷却并在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，然后用Et2O稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.103g粗品酸，将其通过制备HPLC纯化，得到0.028g(22％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C24H29O6NClS2的准确质量计算值526.1125，实测值526.1113。
实施例893-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
按照实施例88步骤C的方法，用3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯制备标题化合物，得到0.032g(25％)产物。HRMS(ES+)m/z C25H31O5NClS2的准确质量计算值524.1332，实测值524.1342。
实施例902-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 按照实施例88步骤C的方法，用2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备标题化合物，得到0.041g(28％)产物。HRMS(ES+)m/zC26H33O6NClS2的准确质量计算值554.1438，实测值554.1436。
实施例913-(3-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照实施例88步骤C的方法，用3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯制备标题化合物，得到0.036g(30％)产物。HRMS(ES+)m/zC24H29O5NClS2的准确质量计算值510.1176，实测值510.1181。
实施例923-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲氧基-苯基)-丙酸
按照实施例88步骤C的方法，用3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯制备标题化合物，得到0.028g(22％)产物。HRMS(ES+)m/z C25H31O6NClS2的准确质量计算值540.1281，实测值540.1290。
实施例93(5-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸 按照实施例88步骤C的方法，用(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯制备标题化合物，得到0.048g(33％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)。
实施例94(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-丙基-酰胺
将0℃的D，L-2-氨基-1-丙醇(0.59g，7.86mmol)和三乙胺(1.44g，14.2mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(2.0g，7.11mmol)处理，将混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌1小时。将反应用1N HCl(30mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到2.34g(100％)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺粗品，将其不经纯化直接使用。
将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺(2.347g，约7.11mmol)和碘丙烷(1.57g，9.24mmol)在DMF(50mL)中的溶液用碳酸铯(3.01g，9.24mmol)处理，将反应混合物在50℃、氮气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却并用1N HCl(20mL)淬灭。将混合物用另外的Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其用柱纯化，用4/1己烷/丙酮洗脱，得到2.27g(88％)标题化合物。Rf＝0.45(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C15H20O3NS2Cl的质量计算值361，实测值362和364(M+1和M+3，100％)。
步骤B甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙酯 将0℃的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-丙基-酰胺(2.27g，6.27mmol)、吡啶(1.98g，25.0mmol)和N，N二甲氨基吡啶(0.23g，1.88mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液用对甲苯磺酸酐(4.09g，12.5mmol)处理，将混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。将反应用1N HCl(50mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后通过柱色谱法纯化，用9/1己烷/丙酮、然后用100％丙酮梯度洗脱，得到2.00g(62％)标题化合物。Rf＝0.51(1/1己烷/丙酮)。
步骤C(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.296g，1.31mmol)在干燥DMF(8mL)中的溶液用60％的NaH的油混悬液(0.052g，0.130mmol)处理，将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌5分钟。将混合物冷却0℃，然后通过滴加甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙酯(0.607g，1.17mmol)在DMF(7mL)中的溶液处理。将混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。将反应用1N HCl(10mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗品酯，将其吸附在硅胶上并用柱纯化，用10/1至6/1的己烷/丙酮梯度洗脱，得到0.403g(61％)标题化合物。MS(ES+)m/z C26H32O5NClS3的质量计算值569，实测值570和572(M+1和M+3，100％)。
步骤D(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.129g，0.226mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用5NNaOH(1.5mL)处理，在室温下搅拌直至皂化完全。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，然后用CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.114g(93％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C24H29O5NS3Cl的准确质量计算值542.0896，实测值542.0891。
实施例95(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(对映体1和2) 将化合物(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)丙基-氨基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例94，步骤C)用手性HPLC(ChiralcelOD 8×34cm，90/10庚烷/3A EtOH，370ml/分钟，设定240nm UV)拆分，得到异构体1(0.122g，异构体1，100％ee)和异构体2(0.106g，异构体2，100％ee)的对映体。如实施例94步骤D所述将这些酯皂化，得到0.087g(75％)标题化合物(对映体1)和0.077g(76％)标题化合物(对映体2)。MS(ES+)m/z C24H29O5NS3Cl的准确质量计算值541，实测值542和544(M+1和M+3，100％)。
实施例96(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.124g，0.235mmol)、甲苯-4-磺酸甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙酯(0.326g，0.632mmol)和Cs2CO3(0.309g，0.948mmol)在DMF(8mL)中的混合物在氮气氛、55℃下搅拌20小时。将混合物冷却，用1N HCl(10mL)酸化，用Et2O稀释并用水萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到1.12g粗品酯。将粗品酯溶解在EtOH(10mL)中，用5N NaOH(1.5mL)处理，在50℃下搅拌5分钟，然后将其冷却并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，然后用CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.416g粗品酸，将其用制备HPLC纯化，得到0.161g(48％)标题化合物。HRMS(ES+)m/zC24H29O6NClS2的准确质量计算值526.1125，实测值526.1124。
实施例973-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸 按照实施例96所述的方法，用3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯制备标题化合物，得到0.112g(57％)产物。HRMS(ES+)m/z C25H31O5NClS2的准确质量计算值524.1332，实测值524.1340。
实施例982-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
按照实施例96所述的方法，用2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备标题化合物，得到0.055g(42％)产物。HRMS(ES+)m/zC26H33O6NClS2的准确质量计算值554.1438，实测值554.1444。
实施例99(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将0℃的1-氨基-2-丙醇(0.312g，4.15mmol)和三乙胺(0.76g.7.51mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液用5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.77mmol)处理，将混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌1小时。将混合物用1N HCl酸化，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到1.12g(98％)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺粗品，将其不经纯化直接使用。
将5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺(1.12g，约3.69mmol)和碘丙烷(0.835g，4.91mmol)在DMF(40mL)中的溶液用碳酸铯(1.60g，4.91mmol)处理，将反应混合物在氮气氛、50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用1N HCl(20mL)酸化。用Et2O稀释滤液，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其用柱纯化，用4/1己烷/丙酮洗脱，得到1.15g(88％)标题化合物。Rf＝0.43(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C15H20O3NS2F的质量计算值345，实测值346(M+1，100％)。
步骤R甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯 将0℃的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(0.375g，1.13mmol)、吡啶(0.36g，4.55mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.041g，0.336mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液用对甲苯磺酸酐(0.74g，2.27mmol)处理，将混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。将反应用1N HCl(10mL)淬灭，用另外的CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用9/1己烷/丙酮洗脱，得到0.479g(87％)标题化合物。Rf＝0.53(1/1己烷/丙酮)。1H NMR(400MHz，CDCl3)。MS(ES+)m/z C22H26O5NS3F的质量计算值499，实测值500(M+1，100％)。
步骤C(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.250g，1.10mmol)在干燥DMF(8mL)中的溶液用60％NaH的油混悬液(0.044g，1.10mmmol)处理，将得到的混合物在室温、氮气氛下搅拌5分钟。将混合物冷却至0℃，然后通过滴加甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(0.266g，0.532mmol)在DMF(3mL)中的溶液进行处理。将混合物在室温、氮气氛下搅拌17小时。将反应用1N HCl(10mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.82g粗品酯。将固体溶解在EtOH(15mL)中并用5N NaOH(1mL)处理。然后将溶液加热并在回流下搅拌10分钟。将反应冷却并真空除去溶剂，得到残余物。将残余物用1N HCl(10mL)酸化，用CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.387g粗品酸，将其通过制备HPLC纯化，得到0.066g(23％)标题化合物。HRMS(ES+)m/zC24H29O5NS3F的准确质量计算值526.1192，实测值526.1222。
实施例100(3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸 步骤A3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯 将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.048g，0.247mmol)和甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(实施例79，步骤B)(0.133g，0.266mmol)和Cs2CO3(0.121g，0.371mmol)在DMF(8mL)中的混合物在氮气氛、50℃下搅拌17小时。将混合物冷却，用1N HCl酸化，用Et2O稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗品酯，将其通过快速色谱法纯化，用7/1己烷/丙酮洗脱，得到0.053g(41％)标题化合物。Rf＝0.62(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C26H32O5NS2F的质量计算值521，实测值522(M+1，100％)。
步骤B(3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸将3-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(0.053g，0.102mmol)在EtOH(8mL)中的溶液用5N NaOH(0.25mL)处理，将混合物在室温下搅拌6小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl酸化，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.038g粗品酸，将其用制备HPLC纯化，得到0.023g(45％)标题化合物。HRMS(ES+)m/zC25H31O5NS2F的准确质量计算值508.1628，实测值508.1624。
实施例101(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.035g，0.178mmol)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(实施例99，步骤B)(0.097g，0.194mmol)和Cs2CO3(0.089g，0.273mmol)在DMF(6mL)中的混合物在氮气氛、60℃下搅拌20小时。将混合物冷却，用1N HCl酸化，用Et2O稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗品酯，然后将其溶解在EtOH(8mL)中。将溶液用5N NaOH(1mL)处理，在50℃下搅拌5分钟，冷却，然后在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到残余物。将残余物用1N HCl(10mL)酸化，用CH2Cl2稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na25O4)并真空除去溶剂，得到0.416g粗品酸，将其通过制备HPLC纯化，得到0.020g(22％)标题化合物。MS(ES+)m/zC24H28O6NS2F的质量计算值509，实测值510(M+1，100％)。
实施例102(2-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A(2-氯-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙酯 将(2-氯-4-氯磺酰基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.0g，3.19mmol)和325目的锡粉(1.89g，15.9mmol)在EtOH(5mL)中的混合物通过滴加4M的HCl在二噁烷中的溶液(5mL)进行处理。使反应混合物放热，然后在氮气氛、回流下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，将得到的白色浆液通过hyflo过滤，用CH2Cl2洗涤固体。用水洗涤滤液并将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到0.74g(95％)粗产物，将其不经纯化直接使用。Rf＝0.36(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C10H11O3SCl的质量计算值246，实测值247和249(M+1和M+3，100％)。
步骤B(2-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯
将(2-氯-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.34g，1.38mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液用N2净化，然后加入Cs2CO3(0.584g，1.79mmol)，将得到的混合物再用N2净化5分钟。将甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯固体(0.55g，1.09mmol)加至混合物中，然后在室温、氮气氛下搅拌17小时。将混合物用1NHCl(20mL)酸化，用Et2O稀释，然后用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.156g(25％)标题化合物。Rf＝0.59(1/1己烷/EtOAc)。MS(ES+)m/z C24H27O5NCl2S3的质量计算值575，实测值576和578(M+1和M+3，100％)。
步骤C(2-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸将(2-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.150g，0.260mmol)在THF(8mL)中的溶液用1NLiOH(1mL)处理，将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用1N HCl酸化，用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.150g(100％)标题化合物。MS(ES+)m/z C22H23O5NCl2S3的质量计算值547，实测值548和550(M+1和M+3，100％)。
实施例103(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-乙基-苯氧基)-乙酸
步骤A(2-乙基-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙酯 将(4-氯磺酰基-2-乙基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.0g，3.25mmol)和325目的锡粉(1.92g，16.3mmol)在EtOH(5mL)中的混合物通过滴加4M HCl在二噁烷中的溶液(5mL)进行处理。使反应混合物放热，然后在氮气氛、回流下搅拌1.5小时。将反应冷却至室温，将得到的白色浆液通过hyflo过滤，用CH2Cl2洗涤固体。用水洗涤滤液，将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.85g(100％)粗产物，将其不经纯化直接使用。MS(ES+)m/zC12H16O3S的质量计算值240，实测值241和243(M+1和M+3，100％)。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-乙基-苯氧基)-乙酸乙酯 将(2-乙基-4-巯基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.30g，1.25mmol)在干燥DMF(7mL)中的溶液用N2净化，然后加入Cs2CO3(0.53g，1.63mmol)，将得到的混合物再用N2净化5分钟。将甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯固体(0.313g，0.623mmol)加至反应混合物中，将其加热至50℃并在氮气氛下搅拌3.5小时。将反应冷却，用1N HCl(20mL)酸化，用Et2O稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，然后用柱纯化，用6/1己烷/丙酮洗脱，得到0.371g(100％)部分纯化的标题化合物。Rf＝0.67(1/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C26H32O5NClS3的质量计算值569，实测值570和572(M+1和M+3，100％)。
步骤C(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-乙基-苯氧基)-乙酸将(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-乙基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.371g，约0.262mmol)在THF(10mL)中的溶液用1NLiOH(2.5mL)处理，将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用1N HCl酸化，用EtOAc稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到0.391g粗品酸，将其通过制备HPLC纯化，得到0.217g(64％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C24H28O5NClS3Na的准确质量计算值564.0716，实测值564.0709。
实施例104(2-甲基-4-{1-[(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A[4-(1-{[(4-甲氧基-苄基)-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯
将0℃的(4-{1-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯三氟-乙酸盐(6.14g，9.70mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液通过滴加三乙胺(7.84g，77.5mmol)、然后滴加4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(3.07g，11.8mmol)进行处理。将反应混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌1小时。将反应用1N HCl(100mL)淬灭，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上并用柱纯化，用8/1己烷/丙酮洗脱，得到3.17g(51％)标题化合物。Rf＝0.20(2/1己烷/丙酮)。MS(ES+)m/z C30H34NO7S2F3的质量计算值641，实测值642(M+1，100％)。
步骤B(2-甲基-4-{1-[(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯 将[4-(1-{[(4-甲氧基-苄基)-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(3.17g，4.94mmol)和三乙基硅烷(11.5g，98.9mmol)的混合物用三氟乙酸(50mL)处理，将混合物在室温、氮气氛下搅拌3小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用Et2O稀释，用水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，将其吸附在硅胶上，用柱纯化，用99/1CH2Cl2/乙腈洗脱，得到1.13g(44％)标题化合物。Rf＝0.56(98/2CH2Cl2/乙腈)。MS(ES-)m/z C22H26NO6S2F3的质量计算值521，实测值520(M-1，100％)。
步骤C(2-甲基-4-{1-[(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸将(2-甲基-4-{1-[(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯(0.050g，0.096mmol)在EtOH(6mL)中的溶液用5N NaOH(0.5mL)处理，将混合物在室温下搅拌2.5小时。真空除去溶剂，得到残余物，将其用1N HCl(10mL)酸化，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层干燥(Na2SOc4)并真空除去溶剂，得到0.043g(91％)标题化合物。HRMS(ES+)m/z C20H22NO6S2F3Na的准确质量计算值516.0738，实测值516.0731。
实施例105通用方法(1) 步骤A[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯；含三氟乙酸的化合物 在室温下，将三氟乙酸(25.0mL)滴加至({4-[2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例24，步骤C)(5.10g，12.4mmol)和二甲基乙基硅烷在二氯甲烷(100mL)中的混合物中。将混合物搅拌2小时，在旋转蒸发仪上蒸发溶剂，得到标题化合物，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤B 将[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(步骤A)(0.300mmol)的三氟乙酸盐加至取代的苯磺酰氯(0.300mmol)和Et3N在二氯甲烷(2.00mL)中的混合物中。在将反应在室温下振摇或放置过夜后，真空除去溶剂。将得到的产物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4至1∶2)洗脱。蒸发溶剂，得到乙酯形式的磺酰胺。然后将该乙酯溶解在THF/MeOH(1∶1，2mL)中，加入5.0NNaOH(1.0mL)，将其在室温下放置过夜。真空蒸发有机溶剂，用浓HCl调节pH为2至3。用ChemElut CE1005除去水。将ChemElut管用乙酸乙酯(40mL)洗涤并将溶液浓缩至干。通过制备HPLC(UV-2)纯化，用0.1％TFA的乙腈溶液洗脱，冷冻干燥，得到标题化合物。
以下的实施例106-137按照如上所述的通用方法(1)使用合适的起始原料制备。
实施例106(4-{2-[(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)500(M-H)-。
实施例107(4-{2-[(4-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质量实测值502实施例108(4-{2-[(3，4-二氟-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质量实测值459实施例109(2-甲基-4-{2-[(4-戊基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质量实测值493实施例110(4-{2-[(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质量实测值526
实施例111(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质量实测值483实施例112(4-{2-[(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质量实测值492实施例113(4-{2-[(3，5-二氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质量实测值492实施例114(4-{2-[(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质量实测值467实施例115(4-{2-[(4-异丙基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质量实测值465实施例116[4-(2-{[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 质量实测值493实施例117(2-甲基-4-{2-[丙基-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)492(M+H)+，490(M-H)-。
实施例118(4-{2-[(3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例119(4-{2-[(3，4-二溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)580，582(M+H)+，578，580(M-H)-。
实施例120(4-{2-[(2，3-二氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)492(M+H)+，490(M-H)-。
实施例121(2-甲基-4-{2-[丙基-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)438(M+H)+，436(M-H)-。
实施例122(4-{2-[(4-乙酰基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)466(M+H)+，464(M-H)-。
实施例123(4-{2-[(4-溴-2-甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)516，518(M+H)+，514，516(M-H)-。
实施例124(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-丙基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)466(M+H)+，464(M-H)-。
实施例125(4-{2-[(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)586，588(M+H)+，584，585(M-H)-。
实施例126(4-{2-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)492(M+H)+，490(M-H)-。
实施例127(4-{2-[(4-碘-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)550(M+H)+，548(M-H)-。
实施例128(4-{2-[(2-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)458(M+H)+，456(M-H)-。
实施例129(4-{2-[(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)472(M+H)+，470(M-H)-。
实施例130(4-{2-[(2-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)502，504(M+H)+，500，502(M-H)-。
实施例131(4-{2-[(4-溴-2-乙基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)530，532(M+H)+，528，530(M-H)-。
实施例132(4-{2-[(4-溴-2，5-二氟-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)538，540(M+H)+，536，538(M-H)-。
实施例133(4-{2-[(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)472(M+H)+，470(M-H)-。
实施例134(4-{2-[(4-丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)480(M+H)+，478(M-H)-。
实施例135(4-{2-[(4-异丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)480(M+H)+，478(M-H)-。
实施例136(4-{2-[(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)488(M+H)+，486(M-H)-。
实施例137(4-{2-[(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)526(M+H)+，524(M-H)-。
实施例1384-氯-3-三氟甲基-苯磺酰氯将NaNO2(水溶液)(10.0mmol，1.50mL)的溶液加至0℃的4-氯-3-三氟甲基苯胺(10.0mmol)在浓HCl/冰醋酸(3.50∶1.00，4.50mL)的混悬液中。搅拌1小时。将以上形成的重氮盐转移到0℃的SO2在冰醋酸中的饱和溶液(15.0mL)中，然后温热至室温达1小时。将反应混合物倾入冰水(100mL)中，用3×50.0mL乙醚萃取。将合并的有机相用3×100mL NaHCO3(水溶液)、3×100mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱。
实施例139通用方法(2) 步骤A(4-{2-[(4-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
将三乙胺(0.836mL，6.00mmol)加至4-溴-苯磺酰氯(0.511g，2.00mmol)、{2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基}-乙酸乙酯的三氟乙酸盐(实施例105，通用方法(1)，步骤A)(0.850g，2.00mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用另外的二氯甲烷(10.0mL)稀释并用盐水(20.0mL)洗涤。将水层用2×20.0mL二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9至1∶4)洗脱并蒸发溶剂，得到标题化合物。
步骤B 将化合物(4-{2-[(4-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(步骤A)(0.100mmol)、相应的取代的苯硼酸(0.300mmol)和氟化铯加入二噁烷(2.00mL)中。将混合物用氮气脱气15分钟，加入催化剂PdCl2(dppf)(0.0200mmol)。将混合物加热至100℃达16小时。然后通过硅藻土垫除去催化剂，真空蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9至1∶4)洗脱并蒸发溶剂，得到取代的联苯磺酰胺，为乙酯形式。将以上得到的乙酯溶解在MeOH(2.00mL)中，加入5.0N NaOH(1.00mL)，将其在室温下放置过夜。真空蒸发有机溶剂，用浓HCl将混合物调至pH 2至3。用ChemElut CE1005除去水。将ChemElut管用乙酸乙酯(40mL)洗涤并将溶液浓缩至干。通过制备HPLC(UV-2)纯化，用含0.1％TFA的乙腈洗脱并冷冻干燥，得到标题化合物。
以下的实施例140-151均按照以上所述的通用方法(2)使用合适的起始原料制备。
实施例140(2-甲基-4-{2-[丙基-(2′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)568(M+H)+，566(M-H)-。
实施例141(2-甲基-4-{2-[丙基-(3′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)568(M+H)+，566(M-H)-。
实施例142(2-甲基-4-{2-[丙基-(4′-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)568(M+H)+，566(M-H)-。
实施例143(4-{2-[(2′-氟-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)518(M+H)+，516(M-H)-。
实施例144(4-{2-[(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)518(M+H)+，516(M-H)-。
实施例145(2-甲基-4-{2-[丙基-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)584(M+H)+，582(M-H)-。
实施例146(4-{2-[(3′，4′-二氯-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)568，570(M+H)+，566，568(M-H)-。
实施例147(4-{2-[(3′-氟-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)518(M+H)+，516(M-H)-。
实施例148(4-{2-[(2′-氯-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)534(M+H)+，532(M-H)-。
实施例149(4-{2-[(4′-氯-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)534(M+H)+，532(M-H)-。
实施例150(4-{2-[(4′-甲氧基-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸(2123707，NH1-A03057-182-4) 质谱(ES)530(M+H)+，528(M-H)-。
实施例151(4-{2-[(3′-氯-4′-氟-联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)552(M+H)+，550(M-H)-。
实施例152通用方法(3a) 步骤A
将取代的苯磺酰氯(5.00mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液加至(S)-(+)-氨基-2-丙醇(5.00mmol)和三乙胺(15.0mmol)在二氯甲烷(80.0mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用1.0N HCl(100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B 将伯磺酰胺(参见步骤A)(5.00mmol)溶解在DMF(25.0mL)中，然后加入碳酸铯(1.95g，6.00mmol)和1-碘丙烷(0.585mL，6.00mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。通过过滤除去固体，将母液用饱和NH4Cl水溶液(100mL)洗涤。将水溶液用另外的乙酸乙酯(100mL)反萃取。将合并的有机层用3×200mL盐水洗涤、用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
步骤C 将甲磺酰氯(1.20mmol)滴加至0℃的步骤B中得到的醇(1.00mmol)和三乙胺(1.50mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物中，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用1N HCl(100mL)淬灭。用DCM(50.0mL)萃取水溶液，将合并的有机层用3×100mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥和减压浓缩，得到甲磺酸酯。将甲磺酸酯(1.00mmol)溶解在DMF(3.00mL)中。在室温下，将甲磺酸酯的溶液加至(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽部分)(1.20mmol)和碳酸钾(1.50mmol)在DMF(3.00mL)中的混合物中，将混合物搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，通过过滤除去固体。用饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)洗涤母液，将水溶液用另外的乙酸乙酯(20.0mL)反萃取。将合并的有机物用3×70.0mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(0-1∶4)洗脱，浓缩级分，得到标题化合物。
或者，通过以下方法制备标题化合物。将步骤B中得到的醇(1.00mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽)(1.00mmol)在无水甲苯(5.00mL)中混合，将混合物冷却至0℃。向混合物中加入三正丁基膦(1.20mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶(1.20mmol)在甲苯(5.00mL)中的溶液，将其温热至室温并搅拌16小时。通过过滤除去沉淀并减压浓缩。通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(0-1∶4)洗脱并浓缩级分，得到标题化合物。
步骤D 将乙酯(步骤C，0.200mmol)溶解在MeOH(2.00mL)中，加入5.0NNaOH(1.00mL)，将混合物在室温下放置过夜。真空蒸发有机溶剂并用浓HCl调节至pH 2至3。用ChemElut CE1005除去水，将Chem elut管用乙酸乙酯(40.0mL)洗涤。将溶液浓缩至干，得到标题化合物。
实施例153通用方法(3b)
步骤A(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 将三乙胺(22.0mmol)加至二碳酸二叔丁酯(20.0mmol)和(S)-(+)-1-氨基-丙醇(20.0mmol)在MeOH(100mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发甲醇，将残余物重新溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B[4-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤B，10.0mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽)(10.5mmol)在无水甲苯(25.0mL)中混合，将混合物冷却至0℃。向混合物中加入三正丁基膦(12.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶(12.0mmol)在甲苯(25.0mL)中的溶液，将其温热至室温并搅拌16小时。通过过滤除去沉淀并减压浓缩。通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(0-1∶4)洗脱并浓缩级分，得到标题化合物。
步骤C[4-(2-氨基-1-甲基-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯
在室温下，将三氟乙酸(17mL)滴加至[4-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(步骤B，10.0mmol)和二甲基乙基硅烷(30.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中。将混合物搅拌2小时，然后将其用饱和NaHCO3(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩，得到标题化合物。将该化合物不经纯化直接用于下一步骤。
步骤D 在0℃下，将取代的苯磺酰氯(5.00mm0l)的溶液加至[4-(2-氨基-1-甲基-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(步骤C，5.00mmol)和Et3N(15.0mmol)在二氯甲烷(40.0mol)中的混合物中，将混合物温热并将反应在室温下搅拌16小时。将混合物用1N HCl(50.0mL)和盐水(3×50.0mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脱并蒸发溶剂，得到标题化合物。
步骤E 将伯磺酰胺(参见步骤D)(5.00mmol)溶解在DMF(25.0mL)中，加入碳酸铯(1.95g，6.00mmol)和1-碘丙烷(0.585mL，6.00mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。通过过滤除去固体，将母液用饱和NH4Cl水溶液(100mL)洗涤。用另外的乙酸乙酯(100mL)反萃取水溶液。将合并的有机物用3×200mL盐水洗涤、用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(0-1∶4)洗脱并浓缩级分，得到标题化合物。
步骤F 将步骤E中得到的乙酯(1.00mmol)溶解在MeOH(10.0mL)中，加入5.0N NaOH(5.00mL)，将混合物在室温下放置过夜。真空蒸发有机溶剂，用浓HCl调节至pH为2至3。用ChemElut CE1010除去水，将其用乙酸乙酯(200mL)洗涤。然后将溶液浓缩至干，得到标题化合物。
实施例154通用方法(3c) 步骤A1-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇 将1-氨基-2-丁醇(0.157mol)加至0℃的对甲氧基苯甲醛(0.172mol)和硫酸钠(0.188mol)在干燥CH2Cl2(150mL)中的混悬液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，过滤并真空浓缩。将残余物用4_分子筛干燥的乙醇(100mL)稀释并冷却至0℃。将硼氢化钠(0.157mol)分两份加至该溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，得到的混合物，然后在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。将有机层用1N HCl酸化至pH 10，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到＞99％产率的1-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，3.78(s，3H)，3.72，3.68(ABq，2H，J＝12.4Hz)，3.56-3.50(m，1H)，2.71(dd，1H，J＝12.3Hz，2.8Hz)，2.49(dd，1H，J＝12.3Hz，9.6Hz)，1.46-1.38(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.4Hz)。MS[EI+]210(M+H)+。
步骤B5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2-氧化物 将亚硫酰氯(20.29mol)滴加至-78℃的1-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁-2-醇(0.16mol)和三乙胺(0.59mol)在干燥CH2Cl2中的溶液中。将得到的混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后温热至0℃达5小时。将混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用含11％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到15.35g(39％)5-甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2-氧化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(dd，2H，J＝8.5Hz，4.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，5.02-4.96(m，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.24，4.22(ABq，2H，J＝5.9Hz异构体1)，3.91，3.79(ABq，2H，J＝13.3Hz异构体2)，3.79(s，3H)，3.41，3.39(ABq，1H，J＝6.1Hz异构体1)，3.29，3.27(ABq，1H，J＝6.1Hz异构体2)，3.12，3.10(ABq，1H，J＝9.6Hz异构体1)，2.92，2.90(ABq，1H，J＝9.6Hz异构体2)，1.98-1.77(m，2H异构体1)，1.76-1.57(m，2H异构体2)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz)。Rf＝0.31，在含33％丙酮的己烷中。
步骤C5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2，2-二氧化物
将氯化钌(III)(1.32mmol)加至5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2-氧化物(15.35g，60.1mmol)、高碘酸钠(0.12mol)、CCl4(150mL)、CH3CN(150mL)和水(180mL)的两相溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后通过硅藻土垫过滤。用CH2Cl2稀释滤液并用硫代硫酸钠溶液和水洗涤。将残余物通过快速色谱法纯化，用含11％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到14.33g(88％)5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[l，2，3]氧杂噻唑烷2，2-二氧化物。将该物质用手性HPLC(Chiralpak OJ 4.6×150mm，30/70乙醇/庚烷，0.6mL/分钟，设定240nm UV)拆分，得到对映体异构体1，(＞98％ee，R)和异构体2，(＞98％eeS)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，4.69-4.62(m，1H)，4.23，4.03(ABq，2H，J＝13.4Hz)，3.80(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝9.5Hz，6.2Hz)，3.03(dd，1H，J＝9.5Hz，8.2Hz)，1.92-1.81(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz)。R1＝0.31，在含33％丙酮的己烷中。
步骤D(4-{1-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将0℃的(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(29.43mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用氢化钠(29.43mmol)处理。在0℃、搅拌下，将该混悬液用N2充溢15分钟。加入在二甲基甲酰胺(10mL)中的5-乙基-3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，3]氧杂噻唑烷2，2-二氧化物(19.62mmol)，将得到的混合物在50℃下加热4小时。将混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释，与lN HCl一起进行搅拌。8小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH7。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，用三氟乙酸(58.86mmol)处理，并真空浓缩，得到15.6g(84％)TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H，J＝9.1Hz)，6.95(d，1H，J＝1.4Hz)，6.87-6.84(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，6.43(d，1H，J＝9.1Hz)，4.55(s，2H)，4.20(p，2H，J＝7.0Hz)，4.20-4.06(m，2H)，3.74(s，3H)，3.09-3.02(m，2H)，2.86-2.74(m，1H)，2.09(s，3H)，1.42(p，2H，J＝7.0Hz)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)。MS[EI+]418(M+H)+。
步骤E 将0℃的(4-{1-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-丙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(18.97mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液用三乙胺(151.76mmol)处理。一次性加入适当取代的磺酰氯(24.6mmol)，将反应混合物温热至环境温度达1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl洗涤。将有机层合并、用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤F 将三氟乙酸(70mL，1mmol)滴加至苄胺(7.19mmol)和三乙基硅烷(144mmol)的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。将反应残余物用乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。
将1-碘丙烷(21.8mmol)加至粗品胺(21.8mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混悬液中。将得到的混合物加热至50℃达2小时，然后冷却至环境温度并用乙醚稀释。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤G 将上述乙酯(3.79mmol)和5N NaOH(2mL)在乙醇(20mL)中的溶液在氮气氛下回流0.5小时，冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物用1N HCl稀释，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
以下的实施例155至160均按照以上实施例152至154中所述的通用方法(3a)、(3b)和(3c)用合适的起始原料制备。
实施例155{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸 质谱(ES)464(M+H)+，462(M-H)-。
实施例156(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)506(M+H)+，504(M-H)-。
实施例157(4-{2-[(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)506(M+H)+，504(M-H)-。
实施例158(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)522(M+H)+，520(M-H)-。
实施例159(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-丙基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)480(M+H)+，478(M-H)-。
实施例160(4-{2-[(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)540(M+H)+，538(M-H)-。
实施例161(4-{2-[(3-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)540(M+H)+，538(M-H)-。
使用中间体3-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯制备标题化合物，该中间体根据如下所述的方法和实施例152至153中所述的通用方法(3a)或(3b)制备。
步骤A2-氯-4-硝基-1-三氟甲基-苯 将1-溴-2-氯-4-硝基苯(1.86g，7.86mmol)和CuI(0.225g，1.18mmol)在无水DMF(50mL)中混合并用N2脱气15分钟。加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(3.53g，23.6mmol)，将混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)之间分配。用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机物用3×200mL盐水洗涤，用Na2sO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱。
步骤B3-氯-4-三氟甲基-苯胺 在室温下，将氯化锡(II)二水合物(4.97mmol)一次性加至2-氯-4-硝基-1-三氟甲基-苯(4.14mmol)在甲醇中的溶液中并将混合物搅拌16小时。将混合物真空浓缩并通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至2∶3)洗脱，得到标题化合物。
步骤C3-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯 在0℃下，将NaNO2(水溶液)(4.00mmol，1.00ml)溶液加至3-氯-4-三氟甲基苯胺(步骤B)(4.00mmol)在浓HCl/冰醋酸(3.50∶1.00，4.50mL)的混悬液中并将混合物搅拌1小时。在0℃下，将以上形成的重氮盐转移到SO2在冰醋酸(15.0mL)中的饱和溶液中并将混合物温热至室温达1小时。将混合物倾入冰水(100mL)中，用3×50.0mL乙醚萃取。将合并的有机物用3×100ml NaHCO3(水溶液)和3×100ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱。
实施例162通用方法(4)
步骤A(4-(2-[(4-溴-3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 标题化合物可以根据实施例153中所述的通用方法(3b)，步骤A-E制备。
步骤B 在室温下，将(4-{2-[(4-溴-3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.200mmol)溶解在THF(2.00mL)中。将溶液用氮气脱气15分钟，然后加入催化剂PdCl2(dppf)(0.0100mmol)，随后加入CuI(0.0120mmol)。注射相应的在THF中的烷基溴化锌(0.5M，0.6mL)，然后搅拌3小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(20mL)和1N HCI(水溶液)(20mL)之间分配，用盐水(3×20mol)洗涤有机层，用NaSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物。
步骤C 将步骤B中得到的乙酯(1.00mmol)溶解在MeOH(10.0mL)中，加入5.0N NaOH(5.00mL)，在室温下放置过夜。真空蒸发有机溶剂，用浓HCl调节pH＝2至3。用ChemElut CE1010除去水。将Chem elut管用乙酸乙酯(100mL)洗涤，将溶液浓缩至干，得到标题化合物。
以下的实施例163至166根据以上所述的通用方法(4)用所述的起始原料制备。
实施例163(4-{2-[(4-仲丁基-3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)528(M+H)+，526(M-H)-。
实施例164(4-{2-[(3-氯-4-环戊基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)540(M+H)+，538(M-H)-。
实施例165(4-{2-[(3-氯-4-环己基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
质谱(ES)554(M+H)+，552(M-H)-。
实施例166(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)568(M+H)+，566(M-H)-。
实施例167(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸 标题化合物根据实施例152中所述的通用方法(3a)制备，用(4-羟基-2-甲基-苯硫基)-乙酸乙基代替(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽)。
MS(ES)522(M+H)+，520(M-H)-。
实施例1683-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯基)-丙酸 标题化合物根据实施例152中所述的通用方法(3a)制备，用3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯代替(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽)。
MS(ES)520(M+H)+，518(M-H)-。
实施例1693-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 标题化合物根据实施例152中所述的通用方法(3a)制备，用3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯代替(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽)。
MS(ES)504(M+H)+，502(M-H)-。
实施例170(2-甲基-4-{1-甲基-2-[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸
标题化合物根据实施例152中所述的通用方法(3a)制备，用(4-羟基-2-甲基]-苯氧基)-乙酸甲酯代替(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(苯硫酚帽)。MS(ES)506(M+H)+，504(M-H)-。
实施例171(4-{2-[(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)540(M+H)+，538(M-H)-。
实施例172(4-{2-[(4-溴-3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)550，552(M+H)+，548，550(M-H)-。
以下的实施例173和174根据实施例153中所述的通用方法(3b)，步骤A至步骤E和实施例139中所述的通用方法(2)制备，用(4-{2-[(4-溴-3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯代替(4-{2-[(4-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯。
实施例173(4-{2-[(4-丁基-3-氯-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
MS(ES)528(M+H)+，526(M-H)-。
实施例174(4-{2-[(3-氯-4-异丁基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 质谱(ES)528(M+H)+，526(M-H)-。
以下的实施例175至183根据实施例105中所述的通用方法(1)制备。
实施例175(2-甲基-4-{2-[(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 由6-苯氧基-吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物，得到155mg(64％)产物。
MS(ES+)m/z517(M+1)。
实施例176(2-甲基-4-{2-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
由5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰氯制备标题化合物，得到175mg(74％)产物。MS(ES+)m/z504(M+1)。
实施例177(2-甲基-4-{2-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 由6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物，得到153mg(64％)产物。MS(ES+)m/z510(M+1)。
实施例178(2-甲基-4-{2-[(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 由4-噁唑-5-基-苯磺酰氯制备标题化合物，得到54mg(67％)产物。MS(ES+)m/z491(M+1)。
实施例179(4-{2-[(4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
由4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。得到182mg(68％)产物。MS(ES+)m/z570(M+1)。
实施例180(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 由4-吡唑-1-基-苯磺酰氯制备标题化合物，得到148mg(64％)产物。MS(ES+)m/z490(M+1)。
实施例181(4-{2-[(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 由2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯制备标题化合物，得到80mg(37％)产物。MS(ES+)m/z459(M+1)。
实施例182(4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
由2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-磺酰氯制备标题化合物，得到38mg(17％)产物。MS(ES-)m/z480(M-1)。
实施例183(2-甲基-4-{2-[(2-萘-1-基-乙磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 由2-萘-1-基-乙磺酰氯制备标题化合物，得到26mg(12％)产物。MS(ES-)m/z500(M-1)。
实施例184{2-甲基-4-[2-(丙基-对甲苯基甲磺酰基-氨基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸 步骤A{2-甲基-4-[2-(丙基-对甲苯基甲磺酰基-氨基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯 向冷却的(0℃)[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯的三氟乙酸盐(175mg，0.41mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.86mmol)，随后加入对甲苯基甲磺酰氯(84mg，0.41mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，然后用1N HCl、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到约40mg标题化合物(20％)。MS(ES+)m/z480(M+1)。
步骤B{2-甲基-4-[2-(丙基-对甲苯基甲磺酰基-氨基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸 向在室温下的{2-甲基-4-[2-(丙基-对甲苯基甲磺酰基-氨基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸乙酯(40mg，0.08mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(0.2mL，1mmol)，将混合物搅拌18小时。浓缩混合物，得到残余物，将其溶解在水(10mL)和CH2Cl2(15mL)中。用6N HCl将混合物调节至pH4。用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层后，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，将其通过制备反相HPLC(用1％TFA的乙腈溶液洗脱)纯化，得到约34mg(93％)标题化合物，冷冻干燥后为固体。MS(ES-)m/z450(M-1)。
以下的实施例185至193根据实施例184中所述的方法制备。
实施例185(2-甲基-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基苯基甲磺酰基)-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
由(4-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯制备标题化合物，得到31mg(15％)产物。MS(ES-)m/z504(M-1)。
实施例186(4-{2-[(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 由(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰氯制备标题化合物，得到17mg(8％)产物。MS(ES-)m/z505(M-1)。
实施例187{2-甲基-4-[2-(苯基甲磺酰基-丙基-氨基)乙硫基]-苯氧基}-乙酸 由苯基-甲磺酰氯制备标题化合物，得到24mg(13％)产物。MS(ES-)m/z436(M-1)。
实施例188(2-甲基-4-{2-[(2-硝基-苯基甲磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 由(2-硝基-苯基)-甲磺酰氯制备标题化合物，得到12mg(6％)产物。MS(ES-)m/z481(M-1)。
实施例189(4-{2-[(联苯-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 由联苯-3-磺酰氯制备标题化合物，得到30mg(15％)产物。MS(ES-)m/z498(M-1)。
实施例190[2-甲基-4-(2-{[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸 由5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物，得到39mg(26％)产物。MS(ES+)m/z554(M+1)。
实施例191[2-甲基-4-(2-{[5-(1-甲基-5-三氟甲基-lH-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸 由5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物，得到47mg(30％)产物。MS(ES+)m/z578(M+1)。
实施例192[2-甲基-4-(2-{[5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸 由5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物，得到60mg(38％)产物。MS(ES+)m/z578(M+1)。
实施例193(4-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 由2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰氯制备标题化合物，得到55mg(44％)产物。MS(ES-)m/z464(M-1)。
实施例194[4-(2-{[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
步骤A(4-{2-[(3-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 向在22℃下的[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯的三氟乙酸盐(429mg，1.37mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.77mL，5.5mmol)，随后在2分钟期间滴加3-溴-苯磺酰氯(511mg，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2(20mL)和1NHCl(25mL)稀释。用CH2Cl2(10mL)萃取水层后，将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，将其通过使用10∶1己烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化，得到约510mg产物，为油状物(96％)。MS(ES+)m/z532(M+1)。
步骤B[4-(2-{[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 向在室温、氮气氛下的(4-{2-[(3-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(125mg，0.23mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入乙酸钯(6mg，0.023mmol)，随后加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(105mg，0.69mmol)、三环己基膦(10mg，0.035mmol)和氟化铯(314mg，2.07mmol)。将混合物在90℃下加热6小时，冷却至室温并浓缩，得到固体。通过使用5∶1己烷∶丙酮的硅胶色谱法纯化，得到约105mg产物，为固体(82％)。MS(ES+)m/z559(M+1)。
步骤C[4-(2-{[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸向在室温下的[4-(2-{[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-丙基-氨基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(95mg，0-17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入5NNaOH水溶液(0.10mL，0.5mmol)，将混合物搅拌18小时。浓缩混合物，得到残余物，将其溶解在水(10mL)和CH2Cl2(15mL)中。用6N HCl将混合物调节至pH 4。用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层后，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到约75mg标题化合物，为固体(83％)。MS(ES+)m/z531(M+1)。
实施例195(R)-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 步骤A3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯 向2-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮(6.4g，31mmol)和2-巯基乙酸乙酯(3-72g，31mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入碳酸铯(20.2g，62mmol)，将得到的混合物在80℃下加热5小时，然后将其在搅拌下冷却至室温达16小时。将反应混合物用水(600mL)稀释并用乙醚(3×110mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体形式的标题化合物，8.16g(92％)，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤B3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸 向在45℃下的3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(8.1g，28mmol)在甲醇(125mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(17mL，85mmol)，将混合物搅拌6小时，同时冷却至室温。将混合物浓缩，得到残余物，将其溶解在水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)中。用1N HCl将混合物调至pH 3。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水层后，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体形式的标题化合物，7.1g(97％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ES-)m/z259(M-1)。
步骤C3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩 向3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(6.1g，23.4mmol)在喹啉(200mL)中的溶液中加入铜粉(0.89g，14mmol)，将混合物在200℃下加热1小时，然后在搅拌下将其冷却至室温达16小时。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醚(300mL)稀释滤液。将滤液用冰(200g)处理，用浓盐酸将混合物调节至pH 4。用乙醚(2×100mL)萃取水层后，将合并的醚萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，将其通过使用己烷的硅胶色谱法纯化，得到油状物形式的标题化合物，4.66g(92％)。
步骤D3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸钠盐
在5分钟期间，向在5℃下冷却的3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩(3.83g，17.7mmol)在三氟乙酸(40mL)中的溶液中滴加氯磺酸(1.2mL，17.7mmol)。将该浓稠的混悬液搅拌5分钟，温热至15℃并在10分钟期间通过滴加另外的氯磺酸(2.33mL，35.4mmol)进行处理。将混合物在22℃下搅拌2小时，然后小心将其倾入冰/水混合物(375g)中。搅拌15分钟后，过滤溶液，将滤液用乙醚(6×100mL)萃取。向合并的醚萃取物中加入盐水(250mL)，产生固体沉淀。将得到的混悬液过滤，得到固体形式的标题化合物，干燥后2.8g。将滤液再次用乙醚(200mL)萃取，将有机萃取物用盐水(120mL)处理。随后过滤并干燥，得到约1.3g标题化合物，将其不经进一步纯化直接使用。合并的产率为73％。MS(ES-)m/z295(M-1)。
步骤E3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 在10分钟期间。向在室温下的3-甲基-5-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸钠盐(2.14g，6.72mmol)在氯仿(12mL)中的混悬液中滴加氯磺酸(1.34mL，20.2mmol)。将得到的混悬液在60℃下加热4.5小时，冷却至室温，小心地将其倾入冰/水混合物(250g)中。用氯仿(3×20mL)萃取混合物，将合并的有机萃取物用冷水(0℃)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体形式的标题化合物，1.45g(69％)，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤F(S)-3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺
向在0℃下冷却的(S)-1-氨基-丙-2-醇(0.34g，4.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(1.92mL，13.8mmol)，随后在3分钟期间滴加3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.45g，4.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将混合物从冷却浴中取出，搅拌1.5小时，然后将其用1N HCl(50mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。用二氯甲烷(20mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体形式的标题化合物，1.51g(92％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ES+)m/z354(M+1)。
步骤G(S)-3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 向在室温下的(S)-3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺(1.5g，4.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入正丙基碘(0.49ml，5.0mmol)，随后加入碳酸铯(1.65g，5mmol)，将得到的混合物搅拌18小时。将混合物用水(120mL)和乙酸乙酯(70mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(120mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体。通过使用4∶1己烷∶丙酮的硅胶色谱法纯化，得到固体形式的标题化合物，1.49g(89％)。MS(ES+)m/z396(M+1)。
步骤H(S)-甲磺酸1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯 在2分钟期间，向冷却的(0℃)(S)-3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(1.0g，2.52mmol)和三乙胺(0.53mL，3.78mmol)在二氯甲烷(11mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.23mL，3mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，用另外的二氯甲烷(25mL)稀释，然后用1N HCl(50mL)洗涤。用二氯甲烷(2×20mL)反萃取水层，将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物形式的标题化合物，1.1g(100％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ES+)m/z474(M+1)。
步骤I(R)-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯 将在室温下的(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.57g，2.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液用N2气净化，加入碳酸钾(520mg，3.76mmol)，随后在2分钟期间滴加(S)-甲磺酸1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(1.19g，2.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，用乙醚(50mL)稀释，用1N HCl(2×25mL)和盐水(60mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。真空浓缩，得到油状物粗品，将其通过使用8∶1己烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化，得到油状物形式的标题化合物，0.79g(52％)。MS(ES+)m/z604(M+1)。
步骤J(R)-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸向在室温下的(R)-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯(790mg，1.30mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(1.3mL，6.5mmol)，将混合物搅拌3小时。浓缩混合物，得到残余物，将其溶解在水(50mL)和乙酸乙酯(70mL)中，用1N HCl将混合物调节至pH 3。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层后，将合并的有机萃取物用水(40mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到泡沫形式的标题化合物，710mg(95％)。MS(ES-)m/z574(M-1)。
实施例196(R)-3-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯基)-丙酸 使用实施例195中所述的方法，用(S)-甲磺酸1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]乙酯(实施例21，步骤H)和3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯进行制备，得到标题化合物。MS(ES-)m/z572(M-1)。
实施例197(R)-(4-{2-[(6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯
向1-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-乙酮(4.9g，25.7mmol)和2-巯基乙酸乙酯(2.81g，23.4mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入碳酸铯(15.2g，46.8mmol)，将得到的混合物在80℃下加热5小时，然后在搅拌下冷却至室温达16小时。将反应混合物用水(500ml)稀释并用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，将其通过使用8∶1己烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化，得到固体形式的标题化合物，1.4g(22％)。
步骤B6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸 向在室温下的6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.3g，12.2mmol)在乙醇(110mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(7.3mL，36.6mmol)，将混合物搅拌24小时。浓缩混合物，得到残余物，将其混悬在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)中，然后将其用6N HCl调节至pH 3。将混悬液过滤，用乙酸乙酯洗涤过滤的固体，进行干燥，得到1.3g固体形式的标题化合物。在用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水层、然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩后由滤液得到第二批固体形式的标题化合物，1.1g(合计产率77％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ES-)m/z243(M-1)。
步骤C6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩 向6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(2.3g，9.4mmol)在喹啉(55mL)中的溶液中加入铜粉(0.36g，5.64mmol)，将混合物在200℃下加热40分钟，冷却至室温。将反应混合物用乙醚(70mL)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液用5N HCl(4×100ml)、水(100ml)和盐水(150mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，将其通过使用己烷的硅胶色谱法纯化，得到固体形式的标题化合物，1.64g(92％)。HRMS(EI+)m/zC9H6ClFS的准确质量计算值199.9863，实测值199.9836。
步骤D6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸钠盐 在10分钟期间，向在5℃下冷却的6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩(1.43g，7.1mmol)在三氟乙酸(3mL)和1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中滴加氯磺酸(0.47mL，7.1mmol)。将该浓稠的混悬液搅拌5分钟，温热至15℃，在10分钟期间通过滴加另外的氯磺酸(0.95mL，14.2mmol)进行处理。将混合物在室温下搅拌5小时，然后小心地倾入冰/水混合物(300g)中。搅拌10分钟后，用氯仿(3×50mL)萃取混合物。将水层用盐水(350mL)稀释，在2天期间产生固体沉淀。过滤得到的混悬液，将过滤的固体干燥，得到固体形式的标题化合物，0.97g(45％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ES-)m/z279(M-1)。
步骤E6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 在10分钟期间，向在室温下的6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸钠盐(1.44g，4.75mmol)在氯仿(12mL)中的混悬液中滴加氯磺酸(0.94mL，14.3mmol)。将得到的混悬液在55℃下加热3.5小时，冷却至室温，用氯仿(35mL)稀释，小心地倾入冰/水混合物(200g)中。用氯仿(3×20mL)萃取混合物，将合并的有机萃取物用冷水(0℃)(3×75mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体形式的标题化合物，1g(70％)，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤F(S)-6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺 向在0℃下冷却的(S)-1-氨基-丙-2-醇(0.25g，3.34mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(1.4mL，10mmol)，随后在10分钟期间滴加6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1g，3.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物从冷却浴中取出，搅拌18小时，然后用1N HCl(50mL)和二氯甲烷(35mL)稀释。将得到的混悬液过滤，得到固体形式的标题化合物，0.8g(71％)，将其不经进一步纯化直接使用。MS(ES+)m/z338(M+1)。
步骤G(S)-6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 向在室温下的(S)-6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-酰胺(0.79g，2.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入正丙基碘(0.27mL，2.83mmol)，随后加入碳酸铯(922mg，2.83mmol)，将得到的混合物搅拌18小时。将混合物用1N HCl(50mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体，将其通过使用3∶1己烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化，得到固体形式的标题化合物，0.87g(98％)。MS(ES+)m/z381(M+1)。
步骤H(R)-(4-{2-[(6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
在2分钟期间，向在0℃下冷却的(S)-6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(299mg，0.78mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯2064321(176mg，0.78mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入三正丁基膦(0.23mL，0.94mmol)，然后在5分钟期间滴加1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(237mg，0.94mmol)在甲苯(4mL)中的溶液。将混悬液在冰浴中搅拌18小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到油状物。通过使用8∶1己烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化，得到油状物形式的标题化合物，338mg(74％)。MS(ES+)m/z588(M+1)。
步骤I(R)-(4-{2-[(6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸向在45℃下的(R)-(4-{2-[(6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(334mg，0.56mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(2mL，10mmol)，将混合物搅拌18小时，同时冷却至室温。将混合物浓缩，得到残余物，将其溶解在水(40mL)和乙酸乙酯(30mL)中，并用5N HCl将混合物调节至pH 3。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层后，将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体形式的标题化合物，293mg(94％)。MS(ES-)m/z558(M-1)。
实施例198(R)-3-(4-{2-[(6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸
使用实施例197中所述的方法，用(S)-6-氯-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(实施例23，步骤G)和3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯进行制备，得到标题化合物。MS(ES-)m/z556(M-1)。
实施例1993-(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸 将氢化钠(60％，在矿物油中；约30mg，约18mg NaH，约0.75mmol)加至3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(50mg，0.24mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中。搅拌约15分钟后，加入甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(97mg，0.20mmol，1当量)，随后用另外的无水DMF(2mL)洗涤。将混合物搅拌3小时，然后用1M HCl水溶液(6mL)淬灭。将混合物用Et2O(2×5mL)萃取，用无水MgSO4干燥并蒸发(50℃)，得到97mg甲酯粗品，为黄色油状物，将其通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 5％EtOAc/己烷，100mL 10％EtOAc/己烷)，得到42mg纯化的甲酯。将该物质溶解在EtOH(4mL)和5M NaOH水溶液(0.4mL)中并旋转蒸发。将得到的残余物用5M HCl水溶液(2mL)酸化，然后用CH2Cl2(5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到30mg(29％)酸，为黄色油状物。C24H28FNO4S3的准确质量计算值m/z510.1243，实测值510.1241。
实施例200(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A乙酸4-羟基-3，5-二甲基-苯酯 在3分钟期间，将乙酸酐(1.5mL，1.6g，16mmol，1.1当量)滴加至2，6-二甲基氢醌(2.00g，14.5mmol，1当量)和二异丙基乙基胺(2.8mL，2.1g，16mmol，1.1当量)在CH2Cl2(80mL)中的混浊溶液中。在加入后的5分钟内，反应溶液完成澄清。搅拌约18小时后，将溶液蒸发(50℃)，得到4.57g棕色油状物，然后将其用Et2O(80mL)吸收，用0.2M HCl水溶液(2×40mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约2.43g红-棕色油状物。将该油状物通过chromatotron(6mm板)洗脱(100mL 10％EtOAc/己烷，200mL 20％EtOAc/己烷，200mL 30％EtOAc/己烷)，得到1.31g(50.2％)产物，为黄色结晶性固体。
步骤B(4-羟基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯 将碳酸钾(220mg，1.6mmol，3.0当量)加至乙酸4-羟基-3，5-二甲基-苯酯(96mg，0.53mmol，1当量)在无水DMF(5mL)中的溶液中，随后加入溴乙酸叔丁酯(100μL，130mg，0.68mmol，1.3当量)。将该混合物在80℃下搅拌2小时，然后将其倾入H2O(25mL)中并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用H2O(2×5mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(75℃)，得到127mg(81％)橙-棕色油状物形式的乙酸苯酯中间体。将该油状物溶解在EtOH(2mL)中，加入5M NaOH水溶液(2mL)。将该混合物旋转蒸发，用1M HCl水溶液(10mL)酸化并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发，得到64mg(61％)酚酸，为棕色结晶性固体，将其溶解在CH2Cl2(2mL)和MeOH(0.5mL)中，加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M，在己烷中；0.5mL)。搅拌5分钟后，将该混合物蒸发(50℃；与CH2Cl2共沸2次)，得到约67mg(60％)苯酚甲酯，为棕色油状物。C25H30FNO6S2的计算值m/z210.0892，实测值210.0884。
步骤C(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸将碳酸铯(260mg，0.80mmol，3.0当量)加至(4-羟基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(56mg，0.27mmol，1.0当量)和甲苯-4-磺酸2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(133mg，0.27mmol，1当量)在无水DMF(3mL)中的溶液中。将该混合物在50℃下搅拌16小时，将其倾入H2O(15mL)中并用Et2O(10mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并蒸发(50℃)，得到111mg甲酯粗品，为黄色油状物。将该油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(100mL 5％EtOAc/己烷，100mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到18mg纯化的甲酯，然后将其溶解在EtOH(2mL)和5M NaOH水溶液(0.2mL)中。将溶液蒸发，用5M HCl水溶液(2mL)酸化，然后用CH2Cl2(5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并蒸发(50℃)，得到约12mg(8.6％)酸，为无色油状物。
C25H30FNO6S2的计算值m/z546.1396，实测值546.1403。
实施例201(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A(4-羟基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯 将碳酸钾(2.7g，20mmol，3.0当量)加至乙酸4-羟基-3，5-二甲基-苯酯(1.19g，6.60mmol，1当量)在无水DMF(60mL)中的溶液中，随后加入溴乙酸叔丁酯(1.0mL，1.3g，6.8mmol，1.3当量)。将该混合物在80℃下搅拌2小时，然后在20℃下搅拌14小时，将其倾入H2O(300mL)中并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用H2O(2×50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(75℃)，得到1.63g(84％)乙酸苯酯中间体，为橙-棕色油状物。将该油状物溶解在10％在MeOH中的N，N-二异丙基乙胺(80mL)中并搅拌4小时。将溶液蒸发，得到棕色油状物，将其溶解在Et2O(50mL)中并用1M HCl水溶液(25mL)洗涤。将有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(65℃)，得到1.27g(76％)粗产物，为棕色油状物。将该油状物通过chromatotron(4mm板)洗脱(100mL 10％EtOAc/己烷，400mL 20％EtOAc/己烷)，得到263mg(16％)奶油色结晶性固体形式的纯化合物和另外382mg纯度较低的物质。
步骤B5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将化合物5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.35g，4.80mmol，1当量)一次性加至冷却至0℃的1-氨基-2-丙醇(0.45mL，0.44g，5.8mmol，1.2当量)和三乙胺(1.4mL，1.0g，10mmol，2.1当量)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液中。搅拌2小时后，将溶液用1M HCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到1.46g(95％)仲酰胺，为灰白色固体。将该固体溶解在无水DMF(30mL)中，加入碳酸铯(2.0g，6.1mmol，1.3当量)，随后加入1-碘丙烷(0.62mL，1.1g，6.4mmol，1.3当量)。将该混合物在50℃下搅拌。1小时后，将混合物倾入1M HCl水溶液(60mL)中并用Et2O(60mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约1.58g(91％)叔酰胺，为黄色结晶性固体。将该固体通过chromatotron(4mm板)洗脱(100mL20％EtOAc/己烷，100mL 30％EtOAc/己烷，100mL 40％EtOAc/己烷，150mL 50％EtOAc/己烷)，得到1.35g(78％)纯化的物质，为灰白色结晶性固体。
步骤C(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯 在1分钟期间，将化合物偶氮二甲酸二异丙酯(50μL，51mg，0.25mmol，1.0当量)加至(4-羟基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(63mg，0.25mmol，1当量)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(90mg，0.25mmol，1.0当量)和三苯膦(66mg，0.25mmol，1.0当量)在甲苯(3mL)中的溶液中。将反应溶液搅拌16小时并旋转蒸发。将得到的黄色油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(100mL 5％EtOAc/己烷，150mL 10％EtOAc/己烷)，得到100mg(67％)所需产物，为无色油状物。C29H38ClNNaO6S2的计算值m/z 618.1727，实测值618.1713。
步骤D(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸将化合物(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(100mg，0.168mmol)溶解在4MHCl的1，4-二噁烷溶液(5mL)中，将混合物搅拌17小时，然后旋转蒸发(50℃；与CH2Cl2共沸)，得到96mg(100％)标题化合物，为灰白色泡沫状物。C25H30ClNO6S2的计算值m/z 540.1281，实测值540.1290。
实施例2023-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸 将3-(4-巯基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(53mg，0.25mmol，1当量)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(127mg，0.25mmol，1.0当量)和碳酸铯(250mg，0.77mmol，3.0当量)在无水DMF(5mL)中的混合物在60℃下搅拌13小时。将混合物倾入H2O(30mL)中并用Et2O(3×15mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到68mg黄色油状物，然后将其溶解在EtOH(5mL)和5M NaOH水溶液(0.5mL)中。15小时后，将溶液旋转蒸发，用5M HCI水溶液(2mL)酸化并用CH2Cl2(5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到99mg酸粗品，为黄色油状物，将其通过反相色谱法纯化，得到约25mg(19％)酸，为白色结晶性固体。C24H28ClNNaO4S3的计算值m/z548.0767，实测值548.0767。
实施例203(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并呋喃 将2-乙酰基-4-氯苯氧基乙酸(2.06g，9.0mmol)和NaOAc(4.43g，54mmol)加至Ac2O(45.0mL)中，将混合物在氮气氛、110℃下加热3小时。将该混合物冷却至环境温度，倾入H2O(200mL)中并搅拌过夜。将水性混合物用Et2O(450mL)萃取并分离Et2O层。用H2O(5×100mL)萃取Et2O，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)和过滤。蒸发滤液，将所得的油状物用4mm板在chromatron上进行色谱分离，用EtOAc/己烷(5∶95)洗脱，得到约0.98g(65％)产物。NMR CDCl3δ7.45(m，1H)，7.42(m，1H)，7.38(d，1H)，7.25(m，1H)，2.22(S，3H)。
步骤B5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰氯 在15分钟期间，于氮气氛、-5℃下，将n-BuLi 2.5M(1.20mL，3.0mmol)加至在干燥THF(4.0mL)中的5-氯-3-甲基-苯并呋喃(0.40g，2.40mmol)中。将该浅棕色溶液在-5℃至0℃下搅拌30分钟。在-5℃至0℃下，将该混合物通过注射器加至搅拌着的SO2Cl2(0.23mL，2.9mmol)在己烷(4.0mL)中的溶液中并搅拌1小时。将混合物温热至环境温度，用H2O(10mL)稀释，用固体NaHCO3中和并用己烷(60mL)稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并旋转蒸发，得到粘稠的油状物。在chromatotron上进行色谱分离，用EtOAc-己烷5∶95洗脱，得到油状物0-67g。NMR CDCl3δ7.70-7.58(m，3H)，2.62(S，3H)。
步骤C5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰氯(268mg，1.01mmol，1当量)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液加至冷却至0℃的1-氨基-2-丙醇(95μL，92mg，1.2mmol，1.2当量)和三乙胺(280μL，200mg，2.0mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，将溶液用1M HCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到242mg(79％)仲酰胺，为浅黄色结晶性固体，然后将其溶解在无水DMF(5mL)中。将碳酸铯(430mg，1.3mmol，1.3当量)加至该溶液中，随后加入1-碘丙烷(130μL，230mg，1.3mmol，1.3当量)。将该混合物在50℃下搅拌，1小时后，将其倾入1M HCl水溶液(25mL)中并用Et2O(25mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到246mg(70％)叔酰胺，为浅黄色结晶性固体。将该固体通过chromatotron(1mm板)洗脱(150mL 30％EtOAc/己烷)，得到154mg(44％)纯化的物质，为白色结晶性固体。
C15H20ClNNaO4S的计算值m/z368.0699，实测值368.0701。
步骤D(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸在1分钟期间，将偶氮二甲酸二异丙酯(26μL，27mg，0.13mmol，1.0当量)加至(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(26mg，0.13mmol，1当量)、5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(46mg，0.13mmol，1.0当量)和三苯膦(35mg，0.13mmol，1.0当量)在无水甲苯(3mL)中的溶液中。将该溶液搅拌22小时，将混合物旋转蒸发。将得到的黄色油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(200mL 5％EtOAc/己烷，200mL 10％EtOAc/己烷)，得到40mg(58％)甲酯，为无色油状物，将其溶解在EtOH(4mL)和5M NaOH水溶液(0.4mL)中。搅拌15小时后，将溶液旋转蒸发，残余物用5M HCl水溶液(2mL)酸化，然后用CH2Cl2(5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约32mg(47％)酸，为无色油状物。C24H28ClNNaO7S的计算值m/z532.1173，实测值532.1160。
实施例204(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酸(2-溴-丙基)-丙基-酰胺 将三苯膦(93mg，0.35mmol，1.5当量)加至5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(82mg，0.24mmol，1当量)和四溴化碳(120mg，0.36mmol，1.5当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将溶液搅拌21小时并旋转蒸发，将得到的黄色油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(200mL5％EtOAc/己烷)，得到约79mg(82％)产物，为白色结晶性固体。C15H20ClNNaO4S的计算值m/z368.0699，实测值368.0701。
步骤B(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酸(2-溴-丙基)-丙基-酰胺(48mg，0.12mmol，1当量)、(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(27mg，0.12mmol，1.0当量)和碳酸铯(110mg，0.34mmol，2.9当量)在无水DMF(5mL)中的混合物在60℃下搅拌18小时。将混合物倾入H2O(30mL)中并用Et2O(4×15mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到58mg黄色油状物，将其通过chromatotron(1mm板)洗脱(100mL 5％EtOAc/己烷，100mL10％EtOAc/己烷)，得到11mg乙酯，为无色膜状物。将该物质溶解在EtOH(1mL)和5M NaOH水溶液(0.1mL)中。搅拌16小时后，将溶液蒸发。将得到的残余物用1M HCl水溶液(2mL)酸化，然后用CH2Cl2(5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约3.3mg(5％)所需的酸，为无色膜状物。C24H28ClNNaO6S2的计算值m/z548.0944，实测值548.0940。
实施例2053-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸 步骤A3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯 将化合物4，4-二甲基-2-(三苯基-λ5-膦基)-[1，2，5]噻二唑烷1，1-二氧化物(190mg，0.46mmol，1.5当量)加至3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸(69mg，0.33mmol，1.1当量)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(109mg，0.30mmol，1当量)在无水甲苯(3mL)中的溶液中。将该混合物搅拌17小时并旋转蒸发。将得到的物质通过chromatotron(1mm板)洗脱(100mL 5％EtOAc/己烷，100mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到约21mg(13％)甲酯，为无色油状物。
步骤B3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸将化合物3-(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(21mg，3.8mmol)溶解在EtOH(2mL)和5M NaOH水溶液(0.2mL)中。搅拌17小时后，将该混合物旋转蒸发。将得到的残余物用1M HCl水溶液(5mL)酸化，然后用CH2Cl2(5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到酸粗品，为无色膜状物。将该物质分成两份样品。每份样品通过反相色谱法(10mL 0.1％的在65％CH3CN/H2O中的TFA，10mL CH3CN)用500-mg C18柱进行色谱分离，得到约11mg(54％)纯化的酸。C25H30ClNNaO4S3的计算值m/z562.0923，实测值562.0914。
实施例206(4-{2-[(5-氯-3-乙基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩
将溴(2.2mL，6.9g，43mmol，1.1当量)在AcOH(20mL)中的溶液加至5-氯-苯并[b]噻吩(6.65g，39.4mmol，1当量)在AcOH(20mL)中的溶液中，将该混合物在50℃下加热1小时并通过旋转蒸发(50℃)除去挥发物。将得到的物质溶解在CH2Cl2(80mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(80mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约9.23g(94.6％)粗产物，为浅棕色固体。
步骤B3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 在0℃下，将氯磺酸(1.91g，3当量)加至3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩(1g，0.004mol，1当量)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中，温热至室温，然后加至EtOAc(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)的混合物中。将有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发，得到3.2g粗品。将该物质在chromatotron上洗脱(10-70％EtOAc/己烷)，得到约0.88g标题化合物。
步骤C3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.88g，2.5mmol，1当量)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液加至冷却至0℃的1-氨基-2-丙醇(0.24mL，0.23g，3.1mmol，1.2当量)和三乙胺(0.72mL，0.52g，5.2mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中。将溶液用1M HCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约0.80g(82％)仲酰胺，为浅黄色固体。将固体溶解在无水DMF(15mL)中，加入碳酸铯(1.1g，3.4mmol，1.3当量)，随后加入1-碘丙烷(0.32mL，0.56g，3.3mmol，1.3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌。1小时后，将混合物倾入1M HCl水溶液(25mL)中，用Et2O(2×25mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约0.85g(78％)叔酰胺，为黄色油状物。将该固体通过chromatotron(2mm板)洗脱(200mL 30％EtOAc/己烷)，得到约0.62g(57％)标题化合物，为灰白色结晶性固体。C14H18BrClNO3S2的计算值m/z425.9600，实测值425.9618。
步骤D3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺 将化合物叔丁基二甲基氯硅烷(0.39g，2.6mmol，2.0当量)加至3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(0.55g，1.3mmol，1当量)和咪唑(0.18g，2.6mmol，2.1当量)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中。搅拌约71小时后，将该混合物旋转蒸发，然后将其用Et2O(30mL)吸收并用饱和的NH4Cl水溶液(2×15mL)和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。将有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到0.73g(100％)粗产物，为黄色油状物。将该固体通过chromatotron(4mm板)洗脱(100mL己烷，300mL 5％EtOAc/己烷)，得到约0.59g(85％)标题化合物，为黄色结晶性固体。C20H32BrClNO3S2Si的计算值m/z540.0465，实测值540.0430。
步骤E5-氯-3-乙基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺
在氩气氛下，在2分钟期间将丁基锂(1.6M，在己烷中；350μL，0.56mmol，1.1当量)加至冷却至-78℃的3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺(277mg，0.512mmol，1当量)在无水THF(15mL)中的溶液中。搅拌60分钟后，将碘乙烷(通过氧化铝过滤；200μL，390mg，2.5mmol，4.9当量)加至反应溶液中，使反应溶液缓慢升温。搅拌2小时后，将溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。加入Et2O(10mL)并分离有机层，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约239mg棕色油状物。将该物质通过色谱法(50％CH2Cl2/己烷)纯化，得到约94mg(37％)所需化合物，为油状物。C22H37ClNO3S2Si的计算值m/z490.1673，实测值490.1666。
步骤F5-氯-3-乙基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 将约5M的HCl水溶液(5mL)加至5-氯-3-乙基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺(94mg)在EtOH(5mL)中的溶液中并将混合物搅拌63小时。将该混合物旋转蒸发(75℃；与MeOH共沸，然后与CH2Cl2共沸)，得到约75mg标题化合物，为油状物。C16H22ClNNaO3S2的计算值m/z398.0627，实测值398.0602。
步骤G(4-{2-[(5-氯-3-乙基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将化合物4，4-二甲基-2-(三苯基-λ5-膦基)-[1，2，5]噻二唑烷1，1-二氧化物(120mg，0.29mmol，1.5当量)加至(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(48mg，0.21mmol，1.1当量)和5-氯-3-乙基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(73mg，0.19mmol，1当量)在无水甲苯(3mL)中的溶液中。将该混合物搅拌16小时并旋转蒸发。将得到的物质通过chromatotron(1mm板)洗脱(100mL 5％EtOAc/己烷，200mL 10％EtOAc/己烷，150mL 20％EtOAc/己烷)，得到6.1mg(5.4％)乙酯，为无色油状物，将其溶解在EtOH(1mL)和5M NaOH水溶液(1mL)中。搅拌40分钟后，将反应溶液蒸发，将得到的残余物用1M HCl水溶液(5mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约4.8mg(4.4％)产物。C25H30ClNO5S3的计算值m/z555.0975，实测值555.0964。
实施例207(4-{2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺 在氩气氛下，在2分钟期间将丁基锂(在己烷中1.6M；1.3mL，2.1mmol，2.3当量)加至冷却至-78℃的3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(381mg，0.893mmol，1当量)在无水THF(20mL)中的溶液中。搅拌60分钟后，加入MeOH(200μL)淬灭反应溶液。蒸发溶液(50℃)，将得到的残余物用Et2O(10mL)吸收并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到297mg(96％)橙-黄色油状物。将该油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 1∶1CH2Cl2/己烷，50mL含1％EtOH的1∶1CH2Cl2/己烷，100mL含2％EtOH的1∶1CH2Cl2/己烷)，得到约250mg(80.5％)产物，为浅橙-红油状物。C14H19ClNO3S2的计算值m/z368.0495，实测值368.0491。
步骤B(4-{2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸在1分钟时间，将偶氮二甲酸二异丙酯(24μL，25mg，0.12mmol，1.0当量)加至(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(24mg，0.12mmol，1当量)、5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(43mg，0.12mmol，1.0当量)和三苯膦(32mg，0.12mmol，1.0当量)在无水甲苯(3mL)中的溶液中。将该溶液搅拌4.5小时并旋转蒸发。将得到的黄色油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(200mL 5％EtOAc/己烷，200mL 10％EtOAc/己烷)，得到13mg(20％)甲酯，为无色油状物，将其溶解在EtOH(2mL)和5M NaOH水溶液(0.2mL)中。搅拌62小时后，将溶液旋转蒸发，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约13mg(21％)所需的酸，为无色膜状物。C23H26ClNO6S2的计算值m/z512.0968，实测值512.0948。
实施例208(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺
将化合物叔丁基二甲基氯硅烷(318mg，2.11mmol，2.0当量)加至5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(382mg，1.06mmol，1当量)和咪唑(144mg，2.12mmol，2.1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。搅拌17小时后，将该混合物蒸发，将得到的物质用Et2O(20mL)吸收并用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发，得到575mg(114％)粗产物，为无色油状物。将该固体通过chromatotron(2mm板)洗脱(100mL己烷，150mL 5％EtOAc/己烷)，得到约478mg(95.1％)纯化的物质，为无色结晶性固体。C21H35ClNO3S2Si的计算值m/z476.1516，实测值476.1508。
步骤B3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺(395mg，0.830mmol)、披钯碳(5％Pd；49mg)和三乙胺(2mL)的混合物在60psig H2下振摇30小时。将该混合物过滤，将滤液旋转蒸发(50℃)，得到366mg(100％)产物，为无色结晶性固体。C21H36NO3S2Si的计算值m/z442.1906，实测值442.1895。
步骤C3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺
将3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺(350mg，0.79mmol)和三氟乙酸(2mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液搅拌15分钟，将该混合物旋转蒸发。将得到的残余物通过快速硅胶色谱法(35mm×35mm直径)进行色谱分离(100mL己烷，100mL 50％EtOAc/己烷)，得到约213mg(82％)产物，为黄色油状物。C15H22NO3S2的计算值m/z328.1041，实测值328.1037。
步骤D(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸在1分钟期间，将偶氮二甲酸二异丙酯(30μL，31mg，0.15mmol，1.0当量)加至(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(30mg，0.15mmol，1.0当量)、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(50mg，0.15mmol，1当量)和三苯膦(40mg，0.15mmol，1.0当量)在无水甲苯(3mL)中的溶液中。将该溶液搅拌17小时，并将混合物旋转蒸发。将得到的黄色油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(200mL 5％EtOAc/己烷，200mL 10％EtOAc/己烷)，得到20mg(26％)甲酯，为无色油状物。将该油状物溶解在EtOH(2mL)中并加入5M NaOH水溶液(0.2mL)。搅拌2小时后，将反应溶液蒸发，得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到18mg(24％)所需的酸，为无色膜状物。C24H29NO6S2的计算值m/z492.1515，实测值492.1532。
实施例209(4-{2-[(5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯 将氯磺酸(72μL，130mg，1.18mmol，3.0当量)加至冷却至0℃的5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩(66mg，0.36mmol，1当量)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将混合物倾入EtOAc(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)的混合物中。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(40℃)，得到约82mg(81％)产物。
步骤B[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯 将三氟乙酸(2.0mL，3.0g，26mmol，22当量)加至{4-[2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(490mg，1.19mmol，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中，将该反应溶液搅拌1小时。蒸发溶液(40℃)，得到713mg(140％)三氟乙酸盐，为无色油状物。将该油状物溶解在CH2Cl2(50mL)中，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(40℃)，得到约349mg(94.1％)游离碱胺，为无色油状物。C16H26NO3S的计算值m/z312.1633，实测值312.1652。
步骤C(4-{2-[(5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
将5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(33mg，0.12mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加至冷却至0℃的[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(40mg，0.13mmol，1.1当量)和三乙胺(35μL，25mg，0.25mmol，2.1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将溶液用CH2Cl2(3mL)稀释，用0.2M HCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到72mg(110％)磺酰胺，为黄色油状物。将该油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到44mg(67％)纯化的物质，为无色膜状物。C25H31ClNO5S3的计算值m/z556.1053，实测值556.1072。
步骤D(4-{2-[(5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将化合物(4-{2-[(5-氯-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(43mg，0.077mmol，1当量)溶解在EtOH(4mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.4mL)。搅拌2小时后，将反应溶液旋转蒸发。将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约38mg(93％)的酸，为黄色膜状物。C23H27ClNO5S3的计算值m/z528.0740，实测值528.0746。
实施例210(4-{2-[(6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将2-氟-4-氯苯甲酸(2.00g，11.5mmol)加至SOCl2(25mL)中，将该混合物在回流下加热1小时。在旋转蒸发仪上除去过量的SOCl2，将所得的油状物溶解在CH2Cl2(20mL)中，在氮气氛、0℃下，将其加至搅拌着的N-甲基N-甲氧基盐酸羟胺(1.25g，12.8mmol)和吡啶(2.50mL，30mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中。将混合物搅拌过夜，用新鲜的CH2Cl2(100mL)稀释，用H2O(3×100mL)、1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)萃取，然后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将混合物过滤并蒸发，得到约2.06g(82％)标题化合物，为淡黄色液体。NMR(CDCl3)δ7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.15(m，1H)，3.5(宽s，3H)，2.4(s，3H)。
步骤B1-(4-氯-2-氟-苯基)乙酮 在氮气氛、-70℃下，将CH3Li(4.30mL，6.0mmol)滴加至搅拌着的4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.09g，5.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将该混合物在-70℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌1小时。在10℃下将该混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用Et2O(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到淡黄色液体(0.84g)，将其用4mm板在chromatotron上进行色谱分离，然后用EtOAc-己烷(10∶90)洗脱，得到约0.52g(60％)淡黄色液体。NMR CDCl3δ67.9(t，1H)，7.25-1.5(m，2H)，2.6(s，3H)。
步骤C6-氯-3-甲基-苯并[6]噻吩-2-甲酸乙酯
将碳酸铯(4.5g，14mmol，2.0当量)加至1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酮(1.25g，7.24mmol，1.1当量)和2-巯基乙酸乙酯(0.75mL，0.82g，6.8mmol，1当量)在无水DMF(15mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌14小时。将混合物倾入H2O(75mL)中，用Et2O(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(90℃)，得到1.43g(82％)产物，为橙-黄色固体。
步骤D6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩 将化合物6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.40g，5.50mmol，1当量)溶解在热EtOH(30mL)中，加入5M NaOH(3mL)。将该溶液搅拌1小时，然后旋转蒸发。将得到的固体混悬在0.2M HCl水溶液(50mL)中，用EtOAc(50mL)萃取。将EtOAc层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到1.15g(92.3％)的酸，为浅黄色固体。将该酸和铜粉(210mg，3.3mmol，0.60当量)混悬在喹啉(60mL)中，将混合物在200℃下加热20分钟，然后使其冷却。将混合物用Et2O(300mL)稀释并通过硅藻土过滤。用5M HCl水溶液(4×100mL)洗涤滤液以除去喹啉。将有机层干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到1.62g(161％)粗产物，为棕色液体。将该液体通过chromatotron(4mm板)洗脱(200mL己烷)，得到约961mg(95.7％)产物，为无色液体。
步骤E6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将丁基锂(1.6M，在己烷中；830μL，1.3mmol，1.2当量)加至在乙腈/干冰浴中冷却至-40℃的6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩(203mg，1.11mmol，1当量)在无水THF(5mL)中的溶液中。将该反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌30分钟后，将反应溶液加至冷却至-40℃的硫酰氯(180μL，300mg，2.2mmol，2.0当量)在己烷(2mL)中的溶液中。然后将溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌30分钟后，将溶液用MeOH淬灭，加入饱和NaHCO3水溶液以中和该酸性混合物。分离有机层，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发。将得到的棕色油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL己烷，50mL 10％EtOAc/己烷)，得到51mg(16％)产物，为黄-橙色针状物。
步骤F(4-{2-[(6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将6-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(47mg，0.17mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加至在冰浴中冷却至0℃的[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(57mg，0.18mmol，1.1当量)和三乙胺(47μL，34mg，0.34mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。约30分钟后，将溶液从冰浴中取出。搅拌2.5小时后，将溶液用CH2Cl2(3mL)稀释，用0.2M HCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到101mg(110％)磺酰胺，为棕色油状物。将该油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到55mg(59％)纯化的磺酰胺酯，为无色膜状物，然后将其溶解在EtOH(5mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.5mL)。搅拌1小时后，将溶液蒸发并将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约52mg(59％)酸，为黄色玻璃状物。C23H27ClNO5S3的计算值m/z528.0740，实测值528.0746。
实施例211(4-{2-[(7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
步骤A3-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 在0℃下，将在CH2Cl2(20mL)中的化合物3-氯-2-氟苯甲酰氯(3-50g，17.1mmol)滴加至搅拌着的N-甲氧基-N-甲基盐酸羟胺羟胺(1.95g，20mmol)和吡啶(3.60mL，44.5mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中。将该混合物搅拌过周末，并如实施例210，步骤A中所述进行后处理，得到标题化合物3.56g(96％)，为无色油状物。MS(M/E)218(m+1)，220(m+1)。
步骤B1-(3-氯-2-氟-苯基)乙酮 在氮气氛、-60℃下，将CH3Li(12.00mL，1.68mmol)加至搅拌着的3-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.26g，15.0mmol)在THF(70mL)中的溶液中。将该混合物在-60℃下搅拌3小时，然后温热至-40℃，用饱和NH4Cl溶液淬灭。将混合物如实施例210，步骤中所述进行后处理。用4mm板在chromatron上进行色谱分离，用EtOAc-己烷(5-95)洗脱，得到约1.20g(46％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.45(m，1H)，7.18(m，1H)，7.65(d，3H)。
步骤C7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯
将化合物1-(3-氯-2-氟-苯基)乙酮(1.18g，6.8mmol)加至搅拌着的Cs2CO3(4.17g，12.8mmol)在干燥DMF(20mL)中的混悬液中，然后加入乙酸2-巯基乙酯(0.77g，6.4mmol)。将该混合物在80℃下加热1小时。在氮气氛下将混合物搅拌过夜，然后倾入H2O(100mL)中，用Et2O(150mL)萃取。用H2O(3×200mL)萃取Et2O，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发后得到浅棕色固体。NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，4.40(q，2H)，2.68(S，3H)，1.44(t，3H)。
步骤D7-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸 在氮气氛下，将化合物7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.10g，4.3mmol)加至搅拌着的5M NaOH(30mL)和EtOH(30mL)的溶液中，将混合物在回流下加热30分钟。将混合物用37％HCl酸化至pH 4.0，用Et2O(300mL)萃取。将Et2O用H2O(2×200mL)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到约0.96g浅棕色固体。NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，1H)，7.64(d，1H)，7.45(t，3H)。
步骤E7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩 将7-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.41g，1.49mmol)和铜粉(0.069g，1.09mmol)在喹啉(20mL)中的溶液在200℃下加热搅拌20分钟。将该混合物冷却至环境温度，用Et2O(100mL)稀释，然后用2M HCl(5×100mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到棕色油状物，在4mm板上进行色谱分离，用EtOAc-己烷(5-95)洗脱，得到约0.19g油状物。NMR(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.35(m，2H)，7.05(s，1H)，2.42(s，3H)。
步骤F7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将丁基锂(1.6M，在己烷中；1.8mL，2.9mmol，1.2当量)加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩(442mg，2.42mmol，1当量)在无水THF(5mL)中的溶液中。将该溶液转移至冰浴(0℃)中。搅拌20分钟后，将该溶液加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的磺酰氯(390μL，660mg，4.9mmol，2.0当量)在己烷(5mL)中的溶液中(加入期间温度不超过-17℃)。然后将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)以淬灭反应。分离有机层，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到542mg(79.7％)粗产物，为褐色结晶性固体。将该固体通过chromatotron(2mm板)洗脱(50mL己烷，150mL 10％EtOAc/己烷)，得到187mg(27.5％)产物，为浅黄色结晶性固体。
步骤G(4-{2-[(7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将7-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(54mg，0.19mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加至在冰浴(0℃)中冷却的[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(66mg，0.21mmol，1.1当量)和三乙胺(54μL，39mg，0.39mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将该溶液从冰浴中取出。搅拌2小时后，将溶液用CH2Cl2(3mL)稀释，用0.2M HCl水溶液(5mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到109mg(100％)磺酰胺，为黄色油状物。将该油状物通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到82mg(77％)纯化的酯，为无色膜状物，然后将其溶解在EtOH(8mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.8mL)。搅拌3小时后，将溶液浓缩，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到65mg(64％)酸，为白色结晶性固体。C23H27ClNO5S3的计算值m/z528.0740，实测值528.0730。
实施例212(4-{2-[(4-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A4-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将丁基锂(1.6M，在己烷中；4.2mL，6.7mmol，1.1当量)加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的4-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩(1.10g，6.02mmol，1当量)在无水THF(10mL)中的溶液中。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌20分钟后，将反应溶液加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的磺酰氯(1.5mL，2.5g，19mmol，3.1当量)在己烷(10mL)中的溶液中(加入期间温度不超过-3℃)。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌1小时后，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)以淬灭反应。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(40℃)，得到1.37g(80.9％)粗产物，为褐色结晶性固体。将该物质通过chromatotron(4mm板)洗脱(150mL己烷，150mL 10％EtOAc/己烷，150mL20％EtOAc/己烷)，得到746mg(44.1％)产物，为奶油色结晶性固体。
步骤B(4-{2-[(4-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将4-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(54mg，0.19mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加至[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(66mg，0.21mmol，1.1当量)和三乙胺(54μL，39mg，0.39mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。搅拌13小时后，浓缩溶液(50℃)，得到黄色膜状物。将该物质通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，50mL 20％EtOAc/己烷)，得到84mg(79％)纯化的酯，为无色膜状物，然后将其溶解在EtOH(8mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.8mL)。搅拌1小时后，将反应溶液旋转蒸发，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化并用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约83mg(82％)酸，为浅黄色结晶性固体。C23H27ClNO5S3的计算值m/z528.0740，实测值528.0755。
实施例213(4-{2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
将丁基锂(1.6M，在己烷中；5.3mL，8.5mmol，1.1当量)加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的3-甲基-苯并[b]噻吩(1.15g，7.76mmol，1当量)在无水THF(10mL)中的溶液中。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌20分钟后，在90秒期间将反应溶液加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的磺酰氯(1.9mL，3.2g，24mmol，3.0当量)在无水THF(10mL)中的溶液中，加入期间温度从不超过-6℃。然后将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌1小时后，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)以淬灭反应。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到1.39g(72.6％)粗产物，为橙-黄色结晶性固体。将该物质通过chromatotron(4mm板)洗脱(150mL己烷，100mL10％EtOAc/己烷，400mL 20％EtOAc/己烷)，得到737mg(38.5％)产物，为黄色结晶性固体。
步骤B(4-{2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(50mg，0.20mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加至[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(70mg，0.22mmol，1.1当量)和三乙胺(56μL，41mg，0.40mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。搅拌1.5小时后，将溶液旋转蒸发，得到黄色膜状物。将该物质通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到72mg(68％)纯化的酯，为无色膜状物，然后将其溶解在EtOH(7mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.7mL)。搅拌16小时后，将溶液浓缩，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到65mg(65.0％)酸，为无色膜状物。C23H28NO5S3的计算值m/z494.1130，实测值494.1134。
实施例214(4-{2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将丁基锂(1-6M，在己烷中；8.4mL，13mmol，1.1当量)加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的5-氯-苯并[b]噻吩(2.05g，12.2mmol，1当量)在无水THF(20mL)中的溶液中。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌15分钟后，在2分钟期间将反应溶液加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的磺酰氯(2.0mL，3.4g，25mmol，2.0当量)在己烷(20mL)中的溶液中，加入期间温度从不超过-9℃。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌1小时后，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)以淬灭反应。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到2.72g(83.8％)粗产物，为带有棕色晶体的棕色油状物。将该物质通过chromatotron(6mm板)洗脱(200mL己烷，300mL 10％EtOAc/己烷)，得到1.37g(42.2％)产物，为褐色结晶性固体。
步骤B(4-{2-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(53mg，0.20mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加至[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐(94mg，0.22mmol，1.1当量)和三乙胺(83μL，60mg，0.60mmol，3.0当量)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中。搅拌1.5小时后，将反应溶液浓缩，得到黄色膜状物。将该物质通过chromatotron(1mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到92mg(86％)纯化的酯，为无色膜状物。将该物质溶解在EtOH(9mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.9mL)。搅拌63小时后，将反应溶液旋转蒸发，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到67mg(66％)酸，为灰白色结晶性固体。C22H25ClNO5S3的计算值m/z514.0583，实测值514.0583。
实施例215(4-{1-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A(2-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯 将n-PrMgBr 2.0M(12.5mL，25mmol)加至在-10至0℃下搅拌着的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(2.18g，10.7mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中。将得到的淡黄色溶液在环境温度下搅拌72小时，然后在回流下搅拌2.5小时。在0℃下，将该混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭。加入Et2O，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，得到1.93g淡黄色油状物。NMR CDCl3δ5.24(bs，1H)，4.00(m，2H)，2.40(t，2H)，1.65(m，2H)，1.25(s，9H)，0.90(t，3H)。
步骤B(2-羟基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯 在环境温度下，将NaBH4(0.380g，10mmol)分批加至搅拌着的(2-氧代-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(1.50g，7.45mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液中。将得到的混悬液搅拌过夜，用CH3OH淬灭。将该混合物蒸发，得到半固体残余物，将其在H2O和CH2Cl2(200mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，得到1.09g(72％)粘稠液体。MS(FAB+)204.1。
步骤C{4-[1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-丁氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯 在3分钟期间，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.64mL，0.66g，3.3mmol，1.0当量)加至(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(633mg，3.23mmol，1当量)、(2-羟基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(656g，3.23mmol，1.0当量)和三苯膦(846g，3.23mmol，1.0当量)在无水甲苯(60mL)中的溶液中。将溶液搅拌14小时，将混合物旋转蒸发。将得到的黄色油状物通过chromatotron(6mm板)洗脱(50mL 5％EtOAc/己烷，100mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷，300mL 30％EtOAc/己烷)，得到757mg(61.5％)产物，为接近无色的油状物。C20H31NNaO6的计算值m/z404.2049，实测值404.2042。
步骤D[4-(1-氨基甲基-丁氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯
将三氟乙酸(2.9mL，4.3g，38mmol，20当量)加至{4-[1-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-丁氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(实施例210，步骤C)(722mg，1.89mmol，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将该无色溶液搅拌2小时。将反应溶液旋转蒸发(50℃)，得到1.04g(140％)三氟乙酸盐，为橙色油状物。将该油状物溶解在CH2Cl2(50mL)中，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(40℃)，得到492mg(92.4％)游离碱胺，为橙色油状物。C15H24NO4的计算值m/z282.1705，实测值282.1703。
步骤E(4-{1-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(Oakwood；237mg，0.843mmol，1当量)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液加至[4-(1-氨基甲基-丁氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(249mg，0.885mmol，1.05当量)和三乙胺(360μL，260mg，2.6mmol，3.0当量)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中。20小时后，将反应溶液旋转蒸发。将得到的物质通过chromatotron(2mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷，150mL 30％EtOAc/己烷)，得到201mg(45.3％)纯化的酯，为浅黄色膜状物。将该物质溶解在EtOH(2mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.2mL)。搅拌16小时后，将反应溶液旋转蒸发，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到约188mg(43.6％)酸，为灰白色固体。C23H27ClNO6S2的计算值m/z512.0968，实测值512.0967。
实施例216(4-{1-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
将5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(211mg，0.797mmol，1当量)在无水CH2Cl2(4mL)中的混悬液加至[4-(1-氨基甲基-丁氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(236mg，0.839mmol，1.05当量)和三乙胺(330μL，240mg，2.4mmol，3.0当量)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中。搅拌17小时后，将反应溶液旋转蒸发。将得到的物质通过chromatotron(2mm板)洗脱(50mL 10％EtOAc/己烷，100mL 20％EtOAc/己烷)，得到117mg(28.8％)纯化的酯，为无色膜状物。将该物质溶解在EtOH(2mL)中，加入5M NaOH水溶液(0.2mL)。搅拌16小时后，将反应溶液旋转蒸发，将得到的残余物用1M HCl水溶液(10mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)并旋转蒸发(50℃)，得到105mg(26.6％)酸，为白色泡沫状物。C23H27FNO6S2的计算值m/z496.1264，实测值496.1264。
实施例217(4-{2-[(5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 步骤A1-(5-氯-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮 在氮气氛、-70℃下，将LDA 1.5m(7.3mL，11.0mmol)滴加至搅拌着的对氟氯苯(1.30g，10mmol)在无水THF(15.0mL)中的溶液中。将该混合物在-70℃下搅拌1小时，然后滴加在THF(5.0mL)中的三氟乙酸乙酯(1.56g，11mmol)。将得到的混合物在环境温度、氮气氛下搅拌过夜，在0℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭。将混合物用Et2O稀释，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发并用4mm板进行色谱分离，用EtOAc-己烷(694)洗脱，得到0.98g(43％)黄色液体。NMR CDCl3δ7.85(m，1H)，7.65(m，1H)，7.25(m，1H)。
步骤B5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯 在环境温度下，将1-(5-氯-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(0.95g，4.20mmol)在CH3CN(4.0mL)中的溶液加至搅拌着的硫代乙酸乙酯(0.51mL，4.60mmol)和Et3N(0.77mL，5.50mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中。将得到的黄色溶液在80℃下加热18小时。冷却至环境温度后，蒸发溶剂并将混合物在Et2O(100mL)和1M NaOH(50mL)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。蒸发滤液，用4mm板在chromatron上进行色谱分离，用EtOAc-己烷(1090)洗脱，得到酯，为白色结晶性固体，0.80g(62％)。NMR CDCl3δ8.05(s，1H)，8.80(d，1H)，7.45(d，1H)，4.42(q，2H)，1.42(t，3H)。
步骤C5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸 将2M NaOH(40mL)加至搅拌着的5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.75g，5.7mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中，将混合物在回流下加热2小时。在旋转蒸发仪上蒸发EtOH，将得到的混悬液用H2O(100mL)稀释，用37％HCl酸化至pH1。将得到的沉淀萃取到EtOAc(250mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到白色固体，1.45g。
步骤D5-氯-3-三氟甲基苯并[b]噻吩 将铜粉(0.200g，3.15mmol)加至搅拌着的5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.45g，5.18mmol)在喹啉(14.0mL)中的溶液中，将混合物在氮气氛、200℃下加热20分钟。将混合物用Et2O(20mL)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液用1M HCl(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到棕色液体。将该液体用4mm板在chromatron上进行色谱分离，用己烷洗脱，得到标题化合物1.10g，为澄清的液体。C9H4F3SCl的计算值235.9674；实测值235.9659。
步骤E5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将丁基锂(1.6M，在己烷中；3.2mL，5.1mmol，1.1当量)加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中冷却的5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩(1.09g，4.61mmol，1当量)在无水THF(20mL)中的溶液中。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌10分钟后，在1分钟期间将反应溶液加至在乙腈/干冰浴(-40℃)中的磺酰氯(750μL，1.3g，9.3mmol，2.0当量)在无水THF(20mL)中的溶液中，加入期间温度从不超过-8℃。将反应溶液转移至常规冰浴(0℃)中。搅拌1小时后，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)以淬灭反应。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(50℃)，得到1.23g(79.7％)粗产物，为橙-棕色油状物。将该物质通过chromatotron(4mm板)洗脱(200mL己烷，100mL 5％EtOAc/己烷，100mL 10％EtOAc/己烷)，得到355mg(23.0％)产物，为灰白色结晶性固体。
步骤F[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯 将化合物[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐(545mg，1.28mmol)溶解在CH2Cl2(30mL)中，然后加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。分离有机层，干燥(无水Na2SO4)并旋转蒸发(40℃)，得到235mg(58.9％)游离碱胺，为无色油状物。
步骤G(4-{2-[(5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将化合物5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(100mg，0.298mmol，1当量)加至[2-甲基-4-(2-丙基氨基-乙硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯(100mg，0.321mmol，1.1当量)和三乙胺(85μL，62mg，0.61mmol，2.0当量)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将反应溶液转移至chromatotron(1mm板)并洗脱(100mL己烷，100mL 10％EtOAc/己烷，50mL 20％EtOAc/己烷)，得到133mg(73.1％)纯化的酯，为无色膜状物。
步骤H(4-{2-[(5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸将化合物(4-{2-[(5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(156mg，0.256mmol)溶解在EtOH(16mL)中，加入5M NaOH水溶液(1.6mL)。搅拌14小时后，将反应溶液旋转蒸发。将得到的残余物用1M HCl水溶液(15mL)酸化，然后用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)，旋转蒸发(40℃)并放置在高真空(8mtorr)下4小时，得到104mg(69.9％)酸，为白色结晶性固体。C23H24ClF3NO5S3的计算值m/z582.0457，实测值582.0443。
C23H23ClF3NO5S3的元素分析计算值C，47.46；H，3.98；N，2.41；实测值C，47.57；H，3.87；N，2.29。
实施例218(2-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 步骤A(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 将[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2g，8.6mmol)在20mL干燥THF中的溶液冷却至-78℃。加入DIBAL(2当量，8.6mL，1M，在甲苯中)，将反应在-78℃下搅拌30分钟。用10mLMeOH和10mL水淬灭反应。将反应在50mL EtOAc和50mL饱和NaCl中进行后处理。将有机层用硫酸钠干燥，蒸发有机层，得到2.2g所需产物。MS[EI+]174(M+H)+。
步骤B(2-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯将(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，11.5mmol)在20mL干燥THF中的溶液冷却至-78℃。加入MeLi(3当量，24.6mL 1.4M的乙醚溶液)，将反应在-78℃下搅拌30分钟。使反应缓慢温热至室温。将混合物加至200mL EtOAc中并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到2.2g所需的醇。MS[EI+]190(M+H)+。
实施例219方法A用于Mitsunobu反应的通用方法 向伯醇或仲醇在25mL甲苯中的溶液中加入酚帽部分(1当量)、DIAD(1当量)、PPh3(1当量)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物加至100mL EtOAc中。将有机层用盐水和水洗涤(各100mL)。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗品。将该物质在chromatotron上分离(10-70％EtOAc/己烷)，得到所需产物。
实施例2203-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 向在0℃下的3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩(1g，0.004mol，1当量)在20mL1，2-二氯乙烷中的溶液中加入氯磺酸(3当量，1.91g)。将溶液温热至室温。将溶液加至100mL EtOAc和100mL盐水中进行处理。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到3.2g粗品。将该物质在chromatatron上分离(10-70％EtOAc/己烷)。将所需的斑点蒸发，得到0.88g产物。MS[EI+]347(M+H)+。
实施例221方法B用于脱保护、磺酰氯取代和水解的通用方法
将BOC-保护的胺(方法A，实施例219)加至三氟乙酸(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加至50mL EtOAc中并用盐水洗涤2次。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将该物质溶解在20mL DMF中，加入磺酰氯(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物各自加至50mL EtOAc中并用盐水洗涤2次。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到所需的酯。将这些酯中的一些放置备用，用于实施例217中所述的方法C中。将该物质溶解在EtOH(5mL)和5mL 5N NaOH中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加至25mL EtOAc中，将溶液用10mL 5N HCl酸化。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到所需的酸产物。用MS表征化合物。
实施例222方法C用于N-烷基化和水解的通用方法 向在0℃下的酯(方法B，实施例221)在20mL DMF中的溶液中加入3当量丙基碘以及2当量NaH(矿物油)。将混合物在80℃下加热和搅拌过夜。将反应混合物加至50mL EtOAc中并用盐水洗涤2次。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗品。将该物质在chromatotron上分离(10-70％EtOAc/己烷洗脱)。分离得到所需的酯并用MS表征。将该物质溶解在EtOH(5mL)和5mL 5N NaOH中。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物加至25mLEtOAc中并用10mL5N HCl酸化。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到所需的羧酸。用MS表征化合物。
实施例2235-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩 向3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩(1g，0.004mol，1当量)中加入铜粉(2.5当量，0.010mmol，0.64g)和50mL DMSO。向该溶液中缓慢通入三氟甲基碘。将反应在120℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液加入100mLEtOAc中进行处理。将溶液用饱和NaCl洗涤2次。取出有机层并用硫酸钠干燥。将溶液浓缩，得到500mg粗品。将该物质加至chromatotron并用10-70％EtOAc/己烷洗脱。产物斑点用MS鉴定。分离得到约200mg产物。MS[EI+]237(M+H)+。
实施例224(2-羟基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯 将(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，12.5mmol)溶解在20mL干燥THF中。将溶液冷却至-78℃。加入N-丙基溴化镁(3当量，37.7mmol，5.55g，17.2mL 30％的THF溶液)，将反应在-78℃下搅拌30分钟。用20mL MeOH淬灭反应。将有机层取出，得到约1.5g产物，用MS鉴定。MS[EI+]204(M+H)+。
实施例2255-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺
将化合物3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-丙基-酰胺(0.100g，0.18mmol，1当量)加至3-颈瓶中。加入铜粉(2.5当量，0.46mmol，0.030g)和50mL DMSO。向该溶液中缓慢通入三氟甲基碘。将反应在120℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液加至100mL EtOAC中进行处理，用饱和NaCl洗涤2次。取出有机层并用硫酸钠干燥。浓缩该溶液，得到500mg粗品。将该物质加至chromatotron并用10-70％EtOAc/己烷洗脱。分离得到约32mg产物。MS[EI+]530(M+H)+。
实施例226(4-{2-[(3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 将{4-[2-(叔丁氧羰基-丙基-氨基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(250mg，0.6mmol)溶解在5mL二氯甲烷中。加入二甲基二乙基硅烷(3当量，1.8mmol，160mg)和2mL TFA。将反应在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将所得物质溶解在5mL二氯甲烷中。加入三乙胺(6当量，0.5mL)和3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1当量，210mg)。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液加至100mL EtOAC中进行处理。将溶液用饱和NaCl洗涤2次。取出有机层并用硫酸钠干燥。将该溶液浓缩，得到500mg粗品。将该物质加至chromatotron并用10-70％EtOAc/己烷洗脱。分离得到约102mg物质。MS[EI+]622(M+H)+。
实施例227(4-{2-[(5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(0.030g，1当量，0.07mmol)加至50mL甲苯中。将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(1当量，0.07mmol)、DIAD(0.014mL，202.21amu，1当量)、PPh3(0.07mmol，0.018g，1当量)加至该溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物加至100mL EtOAc中。将溶液用盐水和水洗涤(各100mL)。将有机层用硫酸钠干燥并旋转蒸发，得到35mg粗品。将该物质在chromatotron上分离(10-70％EtOAc/己烷)，得到15mg产物。MS[EI+]581(M+H)+。
实施例228(4-{2-[(3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 将化合物(4-{2-[(3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(10mg)溶解在10mL EtOH中。向溶液中加入10mL 5N NaOH并将反应在室温下搅拌过夜。将溶液加至100mL EtOAc中并用20mL 5N HCl酸化。取出有机层，用硫酸镁干燥并旋转蒸发，得到9.2g产物。MS[EI+]594(M+H)+。
实施例229(4-{2-[(5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)乙酸 将化合物(4-{2-[(3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(150mg，0.24mmol，1当量)加至3-颈瓶中。加入铜粉(2.5当量，0.038g)和50mL DMSO。向该溶液中缓慢通入三氟甲基碘。将该混合物在120℃下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。将滤液加至100mL EtOAC进行处理。将溶液用饱和NaCl洗涤2次。取出有机层并用硫酸钠干燥。将溶液浓缩，得到100mg粗品。将该物质加至chromatotron上并用10-70％EtOAc/己烷洗脱。分离得到约15mg物质。将该物质溶解在10mL 5N HCl/10mL EtOH中并在室温下搅拌过夜。取出溶剂，分离得到约9.5mg标题化合物。MS[EI+]583(M+H)+。
实施例230(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-丙基-苯氧基)-乙酸 将甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(200mg，0.40mmol)、(4-巯基-2-丙基-苯氧基)-乙酸乙酯(111mg，0.44mmol)和Cs2CO3(195mg，0.60mmol)在10mL干燥DMF中的混合物加热至45℃达2小时。将混合物用Et2O和1N HCl稀释。将有机层用1N HCl(3×10mL)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂。将粗品通过色谱法(己烷/丙酮＝12/1)纯化，得到141mg(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-丙基-苯氧基)-乙酸乙酯。然后将该乙酯溶解在含有0.8mL 1N LiOH水溶液的10mL THF/H2O(1∶1体积比)中。将混合物在室温下放置5小时。将混合物用Et2O和1N HCl稀释。将有机层用1N HCl(3×10mL)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂，得到133mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/z C25H30ClNO5S3的质量计算值555，实测值556(M+1，100％)。
实施例231(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸 将甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(116mg，0.23mmol)、(4-巯基-苯氧基)-乙酸乙酯(54mg，0.25mmol)和Cs2CO3(112mg，0.35mmol)在10mL干燥DMF中的混合物在45℃下加热2小时。将混合物用Et2O和1N HCl稀释。将有机层用1N HCl(3×10mL)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂。将粗品通过色谱法(己烷/丙酮＝6/1)纯化，得到94mg(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸乙酯。然后将该乙酯溶解在含有0.8mL 1N LiOH水溶液的10mL THF/H2O(1∶1体积比)中。将混合物在室温下放置5小时。用Et2O和1N HCl稀释该混合物。将有机层用1N HCl(3×10mL)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂，得到89mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/zC22H24ClNO5S3的质量计算值513，实测值514(M+1，100％)。
实施例232(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸 将甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(361mg，0.72mmol)、(4-巯基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)和Cs2CO3(468mg，1.44mmol)在15mL干燥DMF中的混合物加热至45℃达4小时。用Et2O和1N HCl稀释该混合物。将有机层用1N HCl(3×10mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂。将粗品通过色谱法(己烷/丙酮＝7/1)纯化，得到355mg(4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯。然后将该乙酯溶解在含有0.3mL 5N NaOH水溶液的10mL EtOH中。将混合物在室温下放置1小时。用Et2O和1N HCl稀释该混合物。将有机层用1N HCl(3×10mL)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂，得到388mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；MS(ES+)m/zC23H23ClF3NO5S3的质量计算值581，实测值582(M+1，100％)。
实施例233(S)-{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸 步骤A[2-甲基-4-(吡咯烷-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯，TFA盐
在氮气氛下、0～5℃下，向(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g，11.9mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入ADDP(4.6g，18.2mmol)和n-Bu3P(4.6mL，18.5mmol)，随后加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(2.6g，11.5mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该混合物装载到硅胶柱上，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到(s)-2-(4-乙氧羰基甲氧基-3-甲基-苯硫基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.33g，88.7％)。将产物用二氯甲烷(30mL)吸收，在0～5℃下用三氟乙酸(5mL)处理并搅拌2小时。将混合物浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B(S)-{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸 在0～5℃下，向[2-甲基-4-(吡咯烷-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸乙酯，TFA盐(210mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(1mL)和4-三氟甲基-苯磺酰氯(122mg，0.5mmol)。搅拌2小时后，将该混合物浓缩，将残余物用在乙醇(1mL)中的NaOH(5N，1mL)处理2小时。将混合物浓缩，用5N HCl(1mL)酸化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩，通过反相HPLC(水-乙腈-0.1％TFA)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ES)490.2(M++1)。
以下的实施例234至239根据实施例233中所述的方法制备。
实施例234(s)-{4-[1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
MS(ES)528.2(37Cl，M++1)，526.2(35Cl，M++1)。
实施例235(R)-{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸 MS(ES)490.0(M++1)。
实施例236(s)-{4-[1-(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 MS(ES)545.4(79Br，M++1)，547.2(81Br，M++1)。
实施例237(R)-{4-[1-(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
MS(ES)545.4(79Br，M++1)，547.2(81Br，M++1)。
实施例238(S)-{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸 MS(ES)506.3(M++1)。
实施例239(R)-{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸 MS(ES)506.3(M++1)。
实施例240(3-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯基)-乙酸
步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺在0～5℃下，向2-丙基氨基-乙醇(0.35g，3.44mmol)在二氯甲烷(34mL)中的溶液中加入三乙胺(7.2mL)和5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.97mg，3.44mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶(1.0g)柱色谱法纯化。
步骤B(3-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯基)-乙酸在氮气氛、0～5℃下，向5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-丙基-酰胺(180mg，0.5mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入ADDP(240mg，1mmol)和n-Bu3P(0.24mL，1mmol)。然后加入(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酸(110mg，0.5mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物装载到硅胶柱上并用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到(3-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯基)-乙酸甲酯(310mg)。然后在50℃下将化合物用在乙醇(1mL)中的NaOH(5N，1mL)处理2小时。将混合物浓缩并用5N HCl(1mL)酸化，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩，通过反相HPLC(水-乙腈-0.1％TFA)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ES)532.2(M++1)。
以下的实施例241至243根据实施例240中所述的方法制备。
实施例241(4-{2-[(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-3-氯-苯基)-乙酸
MS(ES)551.2(M++1)。
实施例242(4-{2-[(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)547.3(M++1)。
实施例243(4-{2-[(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)537.1(M++1)。
实施例244[3-氯-4-(1-{[丙基-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-丙硫基)-苯基]-乙酸
向(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酸甲酯(110mg，0.51mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(104mg，0.75mmol)，随后加入在DMF(2mL)中的N-(2-溴-丁基)-N-丙基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(217mg，0.5mmol)。将混合物搅拌过夜后，加入NaOH(5N，2mL)和乙醇(1mL)，然后在60℃下加热2小时。将混合物浓缩，用5N HCl(2mL)酸化，乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。反相HPLC(水-乙腈-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ES)540.3(M++1)。
实施例245(R)-(3-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-苯基)-乙酸 向(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酸甲酯(240mg，1.11mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入K2CO3(240mg，1.7mmol)，随后加入在DMF(4mL)中的甲磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙酯(442mg，1mmol)。在室温下搅拌一周后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法得到(R)-(3-氯-4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-1-甲基-乙硫基}-苯基)-乙酸甲酯。在60℃下将该产物用在乙醇(1mL)中的NaOH(5N，1mL)处理2小时。然后将混合物浓缩，用5N HCl(2mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。反相HPLC(水-乙腈-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(90mg)。MS(ES)547.3(M+-1)。
以下的实施例246至249根据实施例245中所述的方法制备。
实施例246(2-甲基-4-{2-[(萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
MS(ES)472.1(M+-1)。
实施例247(4-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)510.1(M+-1)。
实施例248(4-{2-[(6-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙烷亚磺酰基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸 MS(ES)526.06(M+-1)。
实施例249(5-{2-[(萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-乙酸
MS(ES)465.0(M+-1)。
实施例250[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步骤A5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 将氯磺酸(21.8mL，0.328mol)通过注射器加至0℃的二氯乙烷(118mL)中。将在二氯乙烷(32mL)中的化合物5-氯-3-甲基苯并噻吩(20.0g，0.109mol)滴加至该溶液中。得到的酸果蔓色溶液增稠为浆液，将其在室温下搅拌。2小时后，将反应浆液倾在冰/水浴上。将得到的沉淀用大量水洗涤并在真空干燥箱中干燥过夜，得到26.0g(84％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，J＝8.6Hz)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，2.45(s，3H)。Rf＝0.53，在含33％丙酮的己烷中。
步骤B5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺
将在二氯甲烷(20mL)中的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氟(2.03g，7.22mmol)滴加至0℃的1-氨基-2-丁醇(0.8mL，9.94mmol)和三乙胺(2.0mL，14.4mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.0Hz，1.8Hz)，3.69-3.64(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝13.3Hz，3.1Hz)，3.92(dd，1H，J＝13.3Hz，8.0Hz)，2.66(s，3H)，1.53-1.41(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.1Hz)。MS[EI+]334(M+H)+。Rf＝0.52，在含50％丙酮的己烷中。
步骤C5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺(2.41g，7.22mmol)和1-碘丙烷(0.92mL，9.38mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液用碳酸铯(3.06g，9.38mmol)处理。将得到的混合物在氮气氛下加热至50℃，直至所有的5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-酰胺消耗完。将反应混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释。将有机层用1N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品通过快速色谱法纯化，用含20％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到2.43g(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1h，J＝2.3Hz)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.7Hz，2.3Hz)，3.83-3.76(m，1H)，3.35-3.16(m，4H)，2.69(s，3H)，2.33(d，1H，J＝3.6Hz)，1.67-1.57(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，0.82(t，3H，J＝7.3Hz)。MS[EI+]376(M+H)+。Rf＝0.23，在含20％丙酮的己烷中。
步骤D5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-丁基)-丙基-酰胺 将5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丁基)-丙基-酰胺(3.34g，8.88mmol)和四溴化碳(4.42g，13.33mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液用三苯膦(3.50g，13.33mmol)处理。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用乙醚稀释并过滤。将滤液吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化，用含10％丙酮的己烷作为洗脱剂，得到2.34g(60％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝1.9Hz)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45(d，lH，J＝8.6Hz，1.9Hz)，4.17-4.10(m，1H)，3.73，3.47(ABq，1H，J＝7.2Hz)，3.69，3.51(ABq，lH，J＝7.2Hz)，3.37-3.30(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.68(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.78-1.51(m，3H)，1.08(t，3H，J＝7.2Hz)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤E[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 将0℃的氢化钠(0.17g，4.29mmol)和(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.97g，4.29mmol)在干燥DMF(26mL)中的混悬液用5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-溴-丁基)-丙基-酰胺(1.31g，2.98mmol)在DMF(6mL)中的溶液处理。将得到的溶液在环境温度下搅拌5小时，然后用1N HCl(49mL)淬灭。将反应混合物用乙醚稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并吸附在硅胶上。将粗品通过快速色谱法纯化，用含14％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.68g(39％)标题化合物。Rf＝0.18，在含20％丙酮的己烷中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝1.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.6Hz，2.9Hz)，6.59(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，3.38(dd，1H，J＝14.4Hz，9.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝14.4Hz，5.8Hz)，3.20-3.06(m，3H)，2.56(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.52-1.35(m，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤F[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸将[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.68g，1.16mmol)和5N NaOH(0.7mL)在二噁烷(1mL)和乙醇(8mL)溶液中的溶液在环境温度、氮气氛下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物用1N HCl稀释、用CH2Cl2萃取、用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.60g(93％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz，1.5Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，5.29(d，1H，J＝2.2Hz)，4.68(s，2H)，3.39(dd，1H，J＝13.9Hz，8.8Hz)，3.25(dd，1H，J＝15.4Hz，4.4Hz)，3.20-3.07(m，3H)，2.57(s，3H)，2.22(s，3H)，1.96-1.86(m，1H)，1.53-1.35(m，3H)，1.09(t，3H，J＝7.3Hz)，0.81(t，3H，J＝7.3Hz)。MS(ES-)m/zC25H30O5NS3Cl的质量计算值555，实测值554(M-1)和556(M+1)。
实施例251[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
将化合物[4-(1-{[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-甲基}-丙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸用手性HPLC(ChiralPak AD 4.6×250mm，90/10庚烷/3A EtOH，1ml/分钟，设定240nm UV)拆分，得到异构体1(0.301g，异构体1，100％ee)和异构体2(0.297g，异构体2，97.5％ee)的对映体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz，1.5Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，5.29(d，1H，J＝2.2Hz)，4.68(s，2H)，3.39(dd，1H，J＝13.9Hz，8.8Hz)，3.25(dd，1H，J＝15.4Hz，4.4Hz)，3.20-3.07(m，3H)，2.57(s，3H)，2.22(s，3H)，1.96-1.86(m，1H)，1.53-1.35(m，3H)，1.09(t，3H，J＝7.3Hz)，0.81(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例252对于实施例编号252，没有实施例。
在本发明的例举的许多化合物或中间体的制备中使用了标准合成方法。这些标准合成方法如下所述实施例253标准方法(A)将0.35mmol磺酰氯、0.3mmol2-甲基-2-[4-(3-丙基氨基-丙基)-苯氧基]-丙酸乙酯在1mL CH2Cl2和200μL三乙胺中的混合物放入1打兰螺旋盖小瓶中。将混合物在环境温度下振摇18小时。通过蒸发从小瓶中除去溶剂，将残余物溶解在1mL乙醇中，然后加入250μL 5N NaOH。将混合物在50℃下加热1小时，然后将其冷却并用350μL5NHCl酸化。将粗反应物倾在Varian ChemElut 1003柱上并用10mL CH2Cl2洗脱。蒸发后，用质量指导的(mass-guided)反相HPLC纯化化合物粗品。
实施例254标准方法(B)将0.265mmol磺酰胺(参见标准方法(F))在乙醇(1mL)中的溶液和在乙醇(1mL)中的0.22mmol甲苯磺酸酯衍生物(例如2-甲基-2-{4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-丙酸乙酯或2-甲基-2-{3-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-苯氧基}-丙酸乙酯)以及约50mg碳酸钾放入1打兰小瓶中并密封。将混合物在75℃下加热48小时，然后将其冷却并通过棉塞过滤。向滤液中加入0.5mL 5N NaOH并在60℃下温热2小时。用0.7mL5N HCl酸化后，将粗反应物倾在Varian ChemElut 1003柱上，用10mLCH2Cl2洗脱。蒸发后，用质量指导的反相HPLC纯化化合物粗品。
实施例255标准方法(C)在1打兰小瓶中放入0.265mmol磺酰胺(参见标准方法(F))、0.22mmol适宜的溴乙基衍生物(例如2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯)、乙醇(1mL)和聚苯乙烯结合的1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(200mg，2.6mmol/g)的溶液。将小瓶紧密封闭，在样品瓶加热器(blockheater)中于55℃加热24-48小时。将反应通过棉塞过滤。向滤液中加入0.5mL 5N NaOH并在60℃下温热2小时。用0.7mL 5N HCl酸化后，将粗反应物倾在Varian ChemElut 1003柱上，用10mL CH2Cl洗脱。蒸发后，用质量指导的反相HPLC纯化化合物粗品。
实施例256标准方法(D)在1打兰小瓶中放入0.1mmol适宜的芳基溴化物衍生物(例如2-(4-{3-[(3-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯或2-(4-{3-[(2-溴-苯磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯)、0.13mmol硼酸、15mg氟化铯和二噁烷(1mL)。加入约10mgPdCl2(dppf)，将小瓶密封。将反应在85℃下加热18小时，然后将其过滤并浓缩。将残余物溶解在0.8mL乙醇中，加入0.5mL 5N NaOH，然后将其在60℃下温热2小时。用0.7mL 5N HCl酸化后，将粗品反应物倾在Varian ChemElut 1003柱上，用10mL CH2Cl2洗脱。蒸发后，用质量指导的反相HPLC纯化化合物粗品。
实施例257标准方法(E)通用的磺酰氯制备方法以下方法来自S.L.Graham等，J.Med.Chem.，2548-2554(1989)，将其用于制备不能商购获得的磺酰氯。将3-甲基苯并噻吩(Lancaster)(4.35g，29.3mmol)在THF(80mL)中的溶液冷却至0℃，缓慢加入n-BuLi(1.6M在己烷中，21mL，33mmol)。将混合物搅拌15分钟，缓慢加入磺酰氯(4.8g，36mmol)，同时保持温度在0℃。将混合物温热至环境温度，然后与乙酸乙酯/水一起振摇。用快速色谱法(己烷，然后5％EtOAc/己烷)纯化3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到1.63g(23％)产物，为浅黄色固体。
一种可供选择的方法被用于制备一些不能商购获得的磺酰氯。
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 在10分钟期间，将在0℃下的氯磺酸(5.5mL，82.7mmol，3当量)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液通过滴加5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩(5g，27.37mmol，1当量)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液进行处理，同时保持温度在0至5℃。在加入期间形成一些固体。加入后，将紫色混合物在没有冷却浴的情况下搅拌1小时并用TLC监测。将混合物用CH2Cl2转移，在搅拌下小心地加至100g冰水中。将混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将混浊的萃取物用100mL MTBE稀释直至澄清。将干燥(Na2SO4)的溶液浓缩，得到约6g(78％)磺酰氯，为灰白色固体。Rf＝0.45(9.5∶0.5己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80(s，3H)，7.56(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.90(d，1H，J＝2.1Hz)。
实施例258标准方法(F)通用的磺酰胺制备方法萘-2-磺酸丙基酰胺 将丙胺(19mL，233mmol)、吡啶(19mL，233mmol)和2-萘磺酰氯(10.6g，46.8mmol)在THF(140mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用水淬灭，减压除去THF。将残余物与乙酸乙酯/水一起振摇。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩后，得到白色固体。用己烷研磨，得到约6.31g(72％)白色晶体(mp76℃)。
使用以上所述的标准方法制备了下列化合物萘-2-磺酸异丙基酰胺；mp115.8℃萘-2-磺酸环丙基酰胺；mp99.9℃萘-2-磺酸甲基酰胺；mp109℃萘-2-磺酸乙基酰胺；mp84.4℃萘-2-磺酸丁基酰胺；mp63.6℃萘-2-磺酸戊基酰胺；mp72.6℃萘-2-磺酸苄基酰胺；mp122.7℃萘-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；mp187.9℃萘-2-磺酸异丁基酰胺；mp118.3℃萘-2-磺酸仲丁基酰胺；mp122.8℃5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；mp180.1℃实施例259贝特部分的标准合成方法(G)2-[4-(3-羟基丙基)苯氧基-2-甲基丙酸乙酯
在氮气氛、搅拌下，将3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(20g，131.4mmol，1当量)、碳酸钾(33g，238.8mmol，1.8当量)和硫酸镁(13g)在乙醇(260mL)中的混合物加热至40℃。加入溴异丁酸乙酯(46mL，313.4mmol，2.4当量)。将混合物加热至80-81℃达14小时。将混合物的等分试样定时过滤并浓缩用于HPLC(0.05％TFA，MeCN，230nm，1mL/分钟，HitachiL7100)。14小时后，还残留有0.61％原料酚。冷却至室温后，通过过滤除去无机盐，用总共100mL乙醇洗涤3次。将滤液用1∶1MTBE/庚烷(300mL)稀释并用水(400mL)洗涤。用1∶1MTBE/庚烷(150mL)萃取水层。将合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤3次，用盐水(300mL)洗涤一次。将溶液干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到约32.5g(95％)黄色油状物。Rf0.45(3∶2己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，1.44(brs，1H)，1.58(s，6H)，1.84(m，2H)，2.63(t，2H，J＝7.8Hz)，3.65(t，2H，J＝6.3Hz)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，6.76(m，2H)，7.04(m，2H)。
实施例260标准方法(H)溴乙氧基贝特的制备方法2-[4-(2-溴-乙氧基)-3-丙基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 将2-(4-羟基-3-丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(13.4g，50.3mmol)、Na2SO4(7g)、K2CO3(9.3g，67mmol)、1，2-二溴乙烷(65mL，750mmol)和乙醇(200mL)的混合物回流48小时。将冷却的反应物过滤并除去溶剂。将残余物通过用200g硅胶短路过滤来纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到10.2g(54％)标题化合物，为淡褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30(t，3H)，1.56(s，6H)，1.61(m，2H)，2.57(t，2H)，3.65(t，3H)，4.23(t，2H)，4.27(q，2H)，6.67(m，2H)，6.74(m，1H)。MS[EI+]375(M+H)。
使用以上所述的标准方法制备了下列化合物2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-丙基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 2-[3-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 实施例261标准方法(I)甲苯磺酸酯的制备2-甲基-2-[4-[3-[(甲基苯基)磺酰基氧基]丙基]苯氧基]丙酸乙酯 向在5℃下的在二氯甲烷(300mL)中的2-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(67.73g，0.25mol)中加入对甲苯磺酰氯(53.63g，0.28mol)、三乙胺(39mL，28.13g，0.28mol)和4-二甲氨基吡啶(2.15g，0.026mol)。将得到的溶液保持在10℃下6小时，然后过滤并浓缩，得到油状物。将该油状物用THF(300mL)重构，然后加入水(10mL)和三乙胺(10mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱法(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化29.96g的部分油状物，得到约17.3g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.56(s，6H)，1.91(m，2H)，2.46(s，3H)，2.57(t，2H，J＝7Hz)，4.00(t，2H，J＝6Hz)，4.23(q，2H，J＝7Hz)，6.71(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)。MS[EI+]438(M+H+NH3)。
2-甲基-2-[3-[3-[(甲基苯基)磺酰基氧基]丙基]苯氧基]丙酸乙酯 使用化合物2-[3-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯为原料得到化合物2-甲基-2-[3-[3-[(甲基苯基)磺酰基氧基]丙基]苯氧基]丙酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.57(s，6H)，1.92(m，2H)，2.45(s，3H)，2.58(t，2H)，4.01(t，2H)，4.21(q，2H)，6.63(s，1H)，6.68(d，1H)，7.08(m，1H)，7.34(d，2H)，7.78(d，2H)。
化合物2-[4-(3-氯-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯可被用作甲苯磺酸酯的代替物。
2-[4-(3-氯-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 将2-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(34.5g，81％，通过HPLC检测，0.105mol)在1，2-二氯乙烷(142mL)中的溶液通过快速滴加亚硫酰氯(11.4mL，0.156mol)进行处理，然后加入DMF(0.1mL)。将溶液在室温下搅拌0.5小时，在回流下加热1小时，然后在室温下搅拌14小时，直至起始原料被消耗完(通过TLC测定浓缩的等分试样)。减压除去溶剂。将残余物用MTBE(200mL)吸收，依次用100mL水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将干燥(Na2SO4)的溶液浓缩，得到约36g标题化合物。Rf＝0.66(9∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，1.57(s，6H)，2.03(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，3.50(t，2H，J＝6.6Hz)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，6.77(m，2H)，7.05(m，2H)。
实施例262标准方法(J)贝特烷基氨基的制备2-甲基-2-[4-[3-(正丙基氨基)丙基]苯氧基]丙酸乙酯 向2-甲基-2-[4-[3-[(甲基苯基)磺酰基氧基]丙基]苯氧基]丙酸乙酯(9.81g，23.3mmol)中加入乙醇(75mL)和正丙基胺(75mL)。将得到的溶液在回流下加热1小时，然后冷却并浓缩，得到固体。将该固体在乙酸乙酯(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将有机层用饱和NaCl水溶液(75mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物。将该油状物通过以下方法进一步纯化将其重新溶解在乙酸乙酯(150mL)中，依次用饱和NaHCO3水溶液(2×)、水(2×)和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(6.22g，20.25mmol，87％)，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.23(t，3H)，1.59(s，6H)，1.62(m，2H)，1.91(m，2H)，2.59(t，2H)，2.69(m，4H)，4.22(q，2H)，6.76(d，2H)，7.02(d，2H)。MS[EI+]308(M+H)。
2-{4-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯 按照以上详细描述的方法并使用甲氧基乙胺制备标题化合物。反应得到浅黄色油状物形式的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，1.54(s，6H)，2.86(t，2H)，3.00(t，2H)，3.37(s，3H)，3.03(t，2H)，4.02(t，2H)，4.25(q，2H)，6.75(m，4H)。MS[EI+]326(M+H)。
2-[4-(3-氨基-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 在Carius管中放入2-甲基-2-[4-[3-[(甲基苯基)磺酰基氧基]丙基]苯氧基]丙酸乙酯(3.0g，7.1mmol)和2N NH3/MeOH(15mL)。将管密封，将溶液在60℃下加热20小时。将冷却的溶液浓缩，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥(MgSO4)后，将溶液浓缩，得到约1.78g(94％)白色蜡状半固体。该产物可以通过快速色谱法(含有1％NH4OH的15％MeOH/乙酸乙酯)进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，3H)，1.42(s，6H)，1.63(qn，2H)，2.46(t，2H)，2.59(t，2H)，4.07(q，2H)，7.00(m，4H)。MS[EI+]266(M+H)。
2-[4-(3-氨基-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 按照以上详细描述的方法，通过与2-甲基-2-[3-[3-[(甲基苯基)磺酰基]氧基]丙基]苯氧基]丙酸乙酯反应制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.22(t，3H)，1.58(s，6H)，1.59(m，2H)，1.88(m，2H)，2.65(m，6H)，4.23(q，2H)，6.64(dd，1H)，6.69(s，1H)，6.81(d，1H)，7.12(m，1H)。
2-甲基-2-[4-(2-丙基氨基-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯
将2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯(2.26g，5.35mmol)(M.Kitazawa等，WO 9813333A119980402)和正丙基胺(50mL)在乙醇(40mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。将溶液浓缩，将残余物在乙酸乙酯/水之间分配。干燥(MgSO4)后，将有机层取出并减压除去溶剂，得到1.36g(87％)标题化合物，为蜡状半固体。1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，3H)，1.17(t，3H)，1.48(s，6H)，2.57(t，2H)，2.76(m 4H)，3.74(t，2H)，4.16(q，2H)，6.67(d，2H)，6.96(d，2H)。MS[EI+]294(M+H)。
2-{4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯 将2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.77g，8.36mmol)和2-甲氧基乙胺(10mL)在乙醇(40mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并与水一起振摇。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到约2.18g(80％)标题化合物，为褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，1.56(s，6H)，2.08(brs，1H)，2.89(t，2H)，3.03(t，2H)，3.39(s，3H)，3.04(t，2H)，4.04(t，2H)，4.24(q，2H)，6.82(m，4H)。MS[EI+]326(M+H)。
实施例2632-甲基-2-[4-[3-(正丙基氨基)丙基]苯氧基]丙酸乙酯或者，可以如下所述用2-[4-(3-氯-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯制备所述的胺。
在氮气氛下，将2-[4-(3-氯-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(36g，0.126mol)在1∶1EtOH/丙胺(144mL)中的溶液在回流下加热24小时，直至起始原料消耗完。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余的油状物用1∶1EtOAc/庚烷(300mL)吸收，用200mL 10％K2CO3水溶液洗涤3次，然后用200mL盐水洗涤。将干燥(Na2SO4)的溶液浓缩，得到约38.2g(98％)2-甲基-2-[4-[3-(正丙基氨基)丙基]苯氧基]丙酸乙酯，为黄色油状物。Rf0.52(8.9∶1.1CH2Cl2/MeOH)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，1.47(m，3H)，1.56(s，6H)，1.77(m，2H)，2.57(m，6H)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz)，6.75(m，2H)，7.03(m，2H)。
3-[4-(3-丙基氨基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯 步骤A3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯在氩气氛下，在火焰干燥的烧瓶中放入3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.0g，7.2mmol)(GR.Brown等，WO 94-GB91019940428，CAS[166959-38-2])、炔丙醇(1.12mL，19.2mmol)和DMF(6mL)。最后，加入三乙胺(1.78mL，12.8mmol)和Pd(Ph3P)Cl2(112mg，0.16mmol)。将反应在90℃下加热2小时，然后冷却并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL)和盐水(100mL)稀释。水层第二次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.1g粗产物，为深色油状物。将产物通过径向色谱法纯化，用25-35％EtOAc/己烷梯度洗脱。将纯级分浓缩，得到约0.29g(42％)3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(t，2H)，2.94(t，2H)，3.66(s，3H)，4.49(d，2H)，7.14(d，2H)，7.30(d，2H)。MS[EI]218(M)。
步骤B3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯将化合物3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(1.0g，4.58mmol)溶解在THF(20mL)中，加入10％Pd/C(100mg)。将浆液在氢气氛下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩，得到约0.97g(95％)3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.25(brs，1H)，1.88(m，2H)，2.64(m，4H)，2.92(t，2H)，3.67(s和m，5H)，7.12(s，4H)。MS[EI+]223(M+1)。
步骤C3-[4-(3-苯磺酰基氧基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯将3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯(0.95g，4.27mmol)、DMAP(0.156g，1.28mmol)、对甲苯磺酸酐(1.67g，5.12mmol)、吡啶(1.17mL)和二氯甲烷(17mL)的混合物在环境温度下搅拌18小时。向反应中加入1N HCl(16mL)，剧烈搅拌1小时，然后分离各层。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到约1.6g(100％)3-[4-(3-苯磺酰基氧基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.93(qn，2H)，2.46(s，3H)，2.60(m，4H)，2.90(t，2H)，3.66(s，3H)，4.02(t，2H)，7.00(d，2H)，7.07(d，2H)，7.33(d，2H)，7.79(d，2H)。MS[EI+]377(M+1)。
步骤D3-[4-(3-丙基氨基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯将3-[4-(3-苯磺酰基氧基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯(1.82mL，4.83mmol)在DMF(54mL)和正丙基胺(1.99mL，24.2mmol)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到约1.3g(100％)3-[4-(3-丙基氨基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯，为稀薄的油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.84(m，2H)，2.20(qn，2H)，2.61(m，4H)，2.90(m，6H)，3.66(s，6H)，7.26(s，4H)，9.40(brs，1H)。MS[EI+]264(M+1)。
实施例2642-(3-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸 将2-甲基-2-[3-(3-丙基氨基-丙基)-苯氧基]-丙酸乙酯(550mg，1.79mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(503mg，1.79mmol)和3mL三乙胺的混合物溶解在40mL二氯甲烷中，在室温下搅拌18小时。将反应与稀HCl一起振摇，干燥(MgSO4)并浓缩，得到750mg粗产物。将该酯通过快速色谱法纯化，用12％EtOAc/己烷洗脱。将含有纯产物的级分浓缩后得到约390mg(39％)酯，为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80(t，3H)，1.17(t，3H)，1.45(m，2H)，1.51(s，6H)，1.79(m，2H)，2.47(t，2H)，2.55(s，3H)，3.13(m，4H)，4.14(q，2H)，6.55(m，2H)，6.67(brd，1H)，7.04(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.66(m，2H)。MS[EI+]552(M+H)，569(M+NH3)。
将以上得到的酯(390mg，0.71mmol)溶解在EtOH(10mL)中，然后加入5N NaOH(5mL)。将溶液在50℃下温热1.5小时。将冷却的水解反应物浓缩以除去大部分乙醇，用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到275mg(74％)标题化合物，为浅粉色油状物，其缓慢结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.60(m 2H)，1.55(s，6H)，1.94(m，2H)，2.65(t，2H)，2.67(s，3H)，3.27(m 4H)，6.85(m，3H)，7.22(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.79(m，2H)。MS[ES+]524(M+H)，[EI-]522(M-H)。
实施例2652-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，钠盐 步骤A2-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将2-甲基-2-[4-(3-丙基氨基-丙基)-苯氧基]-丙酸乙酯(2.25g，7.3mmol)、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(2.06g，7.3mmol)、三乙胺(5mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物与1N HCl一起振摇，干燥(MgSO4)并浓缩，得到3.3g粗产物。将该酯通过快速色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到990mg纯酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(t，3H)，1.17(t，3H)，1.47(m，2H)，1.49(s，6H)，1.78(m，2H)，2.46(t，2H)，3.12(q，2H)，4.15(q，2H)，6.66(d，2H)，6.91(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.65(m，3H)。MS[EI+]552(M+H)，569(M+NH3)。
步骤B2-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸 将2-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(990mg，1.79mmol)在乙醇(30mL)中的溶液用5NNaOH(3mL)处理，在50℃下温热2小时。将冷却的混合物用水稀释，在减压下除去大部分乙醇。用HCl水溶液酸化后，将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到810mg(86％)标题化合物，为粘稠油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.48(s，6H)，1.49(m，2H)，1.81(m，2H)，2.52(m，2H)，2.56(s，3H)，3.18(m，4H)，6.78(d，2H)，7.00(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.66(m，3H)。MS[EI+]524(M＝H)，[EI-]522(M-H)。
步骤C2-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，钠盐
在氮气氛下，将2-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸(80mg，0.15mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液用2-乙基己酸钠(28mg，0.17mmol)处理，将反应在室温下搅拌。8小时后，收集沉淀并干燥，得到71mg(87％)标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.35(s，6H)，1.49(m，2H)，1.72(m，2H)，2.42(t，2H)，2.58(s，3H)，3.17(m，4H)，6.70(d，2H)，6.87(d，2H)，7.59(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.15(d，1H)。MS[EI+]524(M+H)，[EI-]522(M-H)。
实施例2662-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸2-吗啉-4-基-乙酯，HCl盐 将2-(4-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸(330mg，0.63mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入2M在CH2Cl2中的草酰氯(400μL，0.8mmol)。加入一滴DMF，将反应搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物重新溶解在CH2Cl2中。加入化合物2-(2-羟基乙基)吗啉(121μL，1mmol)、三乙胺(131μL，1mmol)和催化量的DMAP。将混合物搅拌18小时，浓缩并通过快速色谱法(60％乙酸乙酯/己烷)纯化。将得到的无色油状物(180mg)溶解在乙醚中，加入1M HCl/乙醚(500μL)。将得到的油状物溶解在EtOAc中并将溶液浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，浓缩混合物，得到124mg(31％)标题化合物，为白色吸湿性泡沫状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.8(t，3H)，1.50(m，6H)，1.54(s，6H)，1.81(m，2H)，2.47(m，2H)，2.55(s，3H)，3.05(m，2H)，3.14(m，4H)，3.65(m，2H)，4.01(m，2H)，4.67(m，2H)，6.62(d，2H)，6.95(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.66(m，3H)，13.35(br s，1H)。MS[EI+]637(M+H)。
实施例267-385实施例267至385根据实施例253至262中所述的指定的标准方法制备。














实施例386(R)-(6-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酸 步骤A(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯 在0～5℃下，向6-苄氧基吲哚(25g，112mmol)在乙醚(300mL)中的溶液中加入草酰氯(10.7mL，123mmol)，将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至-78℃，在1小时期间加入甲醇钠(25％w/w在甲醇中，31mL)。将混合物温热至室温，然后用水淬灭。通过过滤收集固体产物，用水洗涤并真空干燥。
步骤B(6-苄氧基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯 向在氮气氛、0℃下的(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(3.0g，9.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中分小份加入氢化钠(0.600g，14.5mmol)。使反应温热至室温并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，向该浆液中缓慢加入正丙基碘(1.9mL，20mmol)。使反应缓慢温热至室温并通过TLC监测。在起始原料消耗完后，用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释，分离两相。将有机层洗涤、干燥、过滤并浓缩。将粗品(6-苄氧基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸乙酯(0.840g，2.20mmol)(25％产率)用快速柱色谱法进一步纯化。
步骤C(6-羟基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯 将化合物(6-苄氧基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.810g，2.20mmol)溶解在无水二噁烷(10mL)中，加入10％披钯碳(200mg)。将混合物用氮气净化并反充溢数次，然后用氢气氛替代氮气。将反应混合物加热至回流，在1小时期间加入饱和次磷酸钠溶液(1ml)，然后将混合物在回流温度下加热过夜。在起始原料消耗完后，使反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释并加入硅藻土。将混合物通过硅藻土短柱过滤，分离两相。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤D(R)-(6-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
在1分钟期间向在0℃下冷却的(6-羟基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(112mg，0-45mmol)和(S)-3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-羟基-丙基)-丙基-酰胺(150mg，0.37mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入三正丁基膦(0.11mL，0.45mmol)，随后在5分钟期间滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(113mg，0.45mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液。将混悬液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌18小时。将混合物用己烷(4mL)稀释、过滤并浓缩滤液，得到油状物。通过使用8∶1己烷∶乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化得到标题化合物，为油状物，33mg。
步骤E(R)-(6-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酸向在室温下的(R)-(6-{1-甲基-2-[(3-甲基-5-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(33mg，0.052mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(0.5mL，2.5mmol)，将混合物搅拌18小时。浓缩混合物，得到残余物，将其溶解在水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)中，然后用5N HCl将混合物调节至pH3。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层后，将合并的有机萃取物用水(15mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到约25mg标题化合物，为油状物。
实施例3873-(4-{3-[(2，4-二氟苯磺酰基)丙基氨基]丙基}苯基)丙酸 化合物3-(4-{3-[(2，4-二氟苯磺酰基)丙基氨基]-丙基}苯基)丙酸根据以下提供的流程图制备
步骤A3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯 在氮气氛下，向500mL的圆底烧瓶中加入3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(10.0g，55.5mmol)和溶解在150mL无水MeCl2中的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(triflimide)(20.4g，57.2mmol)(JOC，55，906-910，1990)。将搅拌着的溶液冷却至0℃达1小时，滴加三乙胺(8.3mL，59.9mmol)。使反应温热至环境温度，用500mL乙醚稀释，将其用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过中压HPLC正相硅胶色谱法纯化，使用Biotage 65M柱，用10∶90EtOAc∶己烷洗脱，得到无色油状物(13.4g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，MS(ES)m/e330(M+NH4)。
步骤B3-[4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸甲酯
在氩气氛下，向火焰干燥的50mL圆底烧瓶中加入3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)丙酸甲酯(1.0g，3.20mmol)和溶解在无水DMF中的炔丙醇(1.12mL，19.2mmol)，随后加入三乙胺(1.78mL，12.8mmol)和二氯二(三苯膦)-钯(II)(0.112g，0.16mmol)(Heterocycles，38，2463-2472，1994)。将混合物加热至90℃达2小时。将混合物浓缩，用200mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物用径向色谱法(25∶75至35∶65 EtOAc∶己烷)纯化，得到黄色油状物(0.29g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)61.64(t，J＝6.1Hz，1H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)。MS(ES)m/e 219(M+1)。
步骤C3-[4-(3-羟基丙基)苯基]丙酸甲酯 向100mL圆底烧瓶中加入溶解在20mL THF中的3-[4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸甲酯(1.0g，4.58mmol)。加入Pd/C(10％)，将反应混合物在含有氢气的气囊下搅拌16小时。通过硅藻土过滤催化剂，将滤液浓缩，得到白色固体(O.97g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(br s，1H)，1.85-1.92(m，2H)，2.60-2.70(m，4H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，5H)，7.12(s，4H)。MS(ES)m/e 223(M+1)。
步骤D3-{4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)丙基]苯基}丙酸甲酯 向250mL圆底烧瓶中加入溶解在25mL无水MeCl2中的3-[4-(3-羟丙基)苯基]-丙酸甲酯(1.42g，6.39mmol)，随后加入4-二甲氨基吡啶(0.23g，1.92mmol)和吡啶(1.76mL，21.7mmol)。加入化合物对甲苯磺酸酐(2.50g，7.67mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，用25mL 1N HCl处理并剧烈搅拌1小时。分离各层，将MeCl2用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过中压HPLC正相硅胶色谱法纯化，使用Biotage 40L柱，用15∶85EtOAc∶己烷洗脱，得到黄色油状物(1.95g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.97(m，2H)，2.46(s，3H)，2.58-2.63(m，4H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，6.99(d，J＝7.8Hz，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)。MS(ES)m/e377(M+1)。
步骤E3-[4-(3-丙基氨基丙基)苯基]丙酸甲酯 向250mL圆底烧瓶中加入溶解在54mL无水DMF中的3-{4-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)丙基]苯基}丙酸甲酯(1.82g，4.83mmol)，随后缓慢加入正丙基胺(1.99mL 24.17mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后倾入100mL EtOAc和50mL水中。用新鲜的EtOAc洗涤水层。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到稀薄的黄色油状物(1.3g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.6Hz，3H)，1.85(q，J＝7.8Hz，2H)，2.19(q，J＝7.7Hz，2H)，2.57-2.65(m，4H)，2.78-2.91(m，6H)，3.67(s，3H)，7.09(s，4H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)m/e264(M+1)。
步骤F3-(4-{3-[(2，4-二氟苯磺酰基)丙基氨基]丙基}苯基)丙酸向1打兰螺旋盖小瓶中加入3-[4-(3-丙基氨基丙基)苯基]丙酸甲酯(0.092g，0.30mmol)、三乙胺(O.42mL，3.0mmol)和在1mL无水MeCl2中的2，4-二氟苯磺酰氯(0-096g，0.17mmol)。将混合物在环境温度下振摇18小时。接着加入N，N-二甲基乙基胺(0.033mL，0.30mmol)，将小瓶振摇1小时。用1mL MeOH稀释后，将反应倾入5g SCX柱，用1∶1MeCl2∶MeOH洗脱。在氮气流下除去溶剂，将残余物转移至50mL带有螺旋盖的DynaVaccarousel玻璃管中。将残余物溶解在1mL EtOH中，用0.3mL 5N NaOH处理，加热至55℃达2小时。在氮气流下除去溶剂后，将残余物用1mLMeCl2和0.5mL 5N HCl稀释，倾入Varian ChemElut 1003柱中。将柱用MeCl2洗脱。在氮气流下浓缩洗脱液。将残余物粗品通过质量指导的反相HPLC纯化，得到0.041g(32％)酸化合物。MS(ES)m/e513(M+1)。
实施例388至392根据以上实施例387中所述的方法制备。
实施例3883-(4-{3-[(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)丙基氨基]丙基}苯基)丙酸 MS(ES)m/e 495(M+1)。
实施例3893-(4-{3-[丙基(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)氨基]丙基}苯基)丙酸 MS(ES)m/e 473(M+1)。
实施例3903-(4-{3-[丙基(4-三氟甲氧基苯磺酰基)氨基]丙基}苯基)丙酸
MS(ES)m/e 474(M+1)。
实施例3913-(4-{3-[丙基(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]丙基}苯基)丙酸 MS(ES)m/e 458(M+1)。
实施例3923-(4-{3-[(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)丙基氨基]丙基}苯基)丙酸 MS(ES)m/e 478(M+1)。
实施例3933-(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)丙基氨基]乙基}苯基)丙酸
化合物3-(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)丙基氨基]乙基}苯基)丙酸根据以下提供的流程图制备 步骤A3-(4-烯丙基苯基)丙酸甲酯 在氩气氛下，在火焰干燥的250mL圆底烧瓶中，向50mL无水DMF中加入3-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)-丙酸甲酯(2.0g，6.40mmol)、氯化锂(2.28g，53.8mmol)、三苯膦(1.01g，3.84mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(0.54g，0.77mmol)，然后加入烯丙基三丁基锡(3.97mL，12.8mmol)(JOC，57，678-685，1992)。将反应加热至95℃达2.5小时。浓缩溶剂，将残余物溶解在300mL EtOAc中并用200mL 2N HCl(4×)、100mL 5％KF(1×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过中压HPLC正相硅胶色谱法纯化粗品，使用Biotage 65M柱，用5∶95EtOAc∶己烷洗脱。将该油状物进一步用饱和KF/乙醚研磨处理，随后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到无色油状物(0.56g，42％)。MS(ES)m/e205(M+1)。
步骤B3-[4-(2，3-二羟基丙基)苯基]丙酸甲酯 向250mL圆底烧瓶中加入溶解在100mL丙酮中的3-(4-烯丙基苯基)丙酸甲酯(10.2g，49.9mmol)，随后加入4-甲基吗啉N-氧化物(8.1g，59.9mmol)和水(10mL)。加入四氧化锇(3片)，将反应在环境温度下搅拌4小时。将反应倾入500mL EtOAc中，用Na2S2O3、盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥并浓缩，得到软的灰白色固体(9.75g，81％)。MS(ES)m/e256(M+NH4)。
步骤C3-[4-(2-氧代乙基)苯基]丙酸甲酯 向100mL圆底烧瓶中加入溶解在THF和水各12mL中的3-[4-(2，3-二羟基丙基)苯基]丙酸甲酯(0.82g，2.45mmol)。加入高碘酸钠(1.57g，7.35mmol)，将反应在环境温度下搅拌2小时。将反应倾入50mL EtOAc和25mL盐水中。将有机层用Na2S2O3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到无色油状物(0.42g，83％)。MS(ES)m/e207(M+1)。
步骤D3-[4-(2-羟基乙基)苯基]丙酸甲酯 向250mL圆底烧瓶中加入溶解在35mL无水THF和25mL无水MeOH中的3-[4-(2-氧代乙基)苯基]丙酸甲酯(2.11g，10.2mmol)。将溶液在冰浴中冷却，随后分批加入硼氢化钠(0.58g，15.3mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物倾入200mL EtOAc和100mL冰水中，然后缓慢加入1N HCl(50mL)。弃去水层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物粗品用径向色谱法(2∶98至5∶95MeOH∶MeCl2)纯化，得到白色固体(0.89g，42％)。MS(ES)m/e226(M+NH4)。
步骤E3-{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)乙基]苯基丙酸甲酯 向100圆底烧瓶中加入溶解在16mL无水MeCl2中的3-[4-(2-羟基乙基)苯基]丙酸甲酯(0.89g，4.27mmol)，随后加入4-二甲氨基吡啶(0.156g，1.28mmol)和吡啶(1.17mL，14.5mmol)。加入化合物对甲苯磺酸酐(1.67g，5.13mmol)，将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应用15mL 1N HCl处理，剧烈搅拌1小时。分离各层，将MeCl2用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物粗品用径向色谱法(5∶95至25∶75EtOAc∶己烷)纯化，得到黄色油状物(1.3g，84％)。MS(ES)m/e380(M+NH4)。
步骤F3-[4-(2-丙基氨基乙基)苯基]丙酸甲酯 向250mL圆底烧瓶中加入溶解在40mL无水DMF中的3-{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)乙基]苯基丙酸甲酯(1.28g，3.53mmol)，随后缓慢加入正丙基胺(1.45mL，17.66mmol)。将反应在环境温度下搅拌30小时并倾入100mLEtOAc和50mL水中。用新鲜的EtOAc洗涤水层。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物(0.88g，定量)。MS(ES)m/e250(M+1)。
步骤G3-(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)丙基氨基]乙基}苯基)丙酸在带有螺旋盖和氮气入口的50mL玻璃管中依次加入3-[4-(3-丙基氨基丙基)苯基]丙酸甲酯(0.10g，0.40mmol)、无水MeCl2(1.5mL)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和4-联苯磺酰氯(0.152g，0.60mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时并在氮气流下浓缩。将残余物溶解在EtOH(1.5mL)中，用2N NaOH(0.40mL，2.0mmol)处理并在55℃下加热3小时。将混合物在氮气流下浓缩。将残余物用MeCl2(2mL)、水(0.5mL)和5N HCl(0.64mL，3.2mmol)处理。将混合物倾入Varian ChemElut 1003干燥柱中并用MeCl2洗脱。将残余物粗品通过质量指导的反相HPLC纯化，得到0.12g(68％)最终的酸化合物。MS(ES)m/e513(M+1)。
以下的实施例394和395根据以上实施例393中所述的方法制备。
实施例3943-(4-{2-[(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)丙基氨基]乙基}苯基)丙酸 MS(ES)m/e481(M+1)。
实施例3953-(4-{2-[(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)丙基氨基乙基}苯基)丙酸 MS(ES)m/e464(M+1)。
实施例3963-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯 将在1℃下的3-(2-氨甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(75.4g，0.3mol)在CH2Cl2(900mL)中的浆液用三乙胺(60.7g，0.6mol)处理。加入氯甲酸异丙酯(300mL，0.3mol，1M在甲苯中)，同时保持温度低于12℃。将得到的溶液在环境温度下搅拌16小时。16小时后，加入另外的氯甲酸异丙酯(15mL，0.015mol，1.0M在甲苯中)，将反应搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl(2×200mL)和饱和NaHCO3溶液(2×200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过用Merck硅胶62(750克，CH2Cl2/MeOH 100/0至96/4)过滤来纯化，得到标题化合物(95.48g，94.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.24(d，6H)，1.40(s，9H)，2.46-2.52(t，2H)，2.81-2.86(t，2H)，4.29-4.32(d，2H)，4.86-4.97(m，1H)，5.19-5.28(m，1H)，6.67-6.72(dd，2H)，6.76(s，1H)，6.97-7.00(d，1H)。MS(ES-)m/z 336.1[M-H]-。
实施例3973-(2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基1-甲基}-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯 步骤A2，5-二氯-噻吩-3-甲酸
将1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙酮(10g，51.26mmol)和9.5％NaOCl(150mL，230mmol，4.5当量，市售漂白剂)的混合物用5N NaOH(1mL，5mmol，0.1当量)处理。将混合物剧烈搅拌并加热至55℃。紧密监测内部温度，除去加热装置以控制放热。在61℃下6小时后，起始原料完全被消耗。将混合物冷却至0℃，小心地用20％NaHSO3水溶液(20mL)淬灭。在0℃，加入6M HCl(12mL)调节pH至1.5。将混合物用EtOAc(300mL和3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到白色固体(8.8g)。
步骤B3-(2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯将2，5-二氯-噻吩-3-甲酸(12.9g，65.5mmol)和4-甲基吗啉(7.17mL，65.2mmol)在干燥THF(400mL)中的溶液冷却至-15℃。加入氯甲酸异丁酯(8.46mL，65.2mmol)。将混合物搅拌3分钟，加入三乙胺(9.1mL，65mmol)。在15分钟期间通过套管加入预冷却至-15℃的3-(2-氨甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(16.4g，65.3mmol)在DMF(130mL)中的溶液。搅拌1小时后，TLC显示反应完全。使反应混合物温热至环境温度。滤出固体并用THF(100mL)洗涤。将滤液用Et2O(500mL)稀释并用水(250mL)、然后用盐水(150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品棕色油状物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc 2/1)和重结晶(甲苯)纯化，得到标题化合物，为白色结晶性固体(22.3g，79.6％)。MS(ES+)m/z430.1[M+H]+。
实施例3983-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯
步骤A(4-溴-3-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷 在12L烧瓶中加入4-溴-3-甲基苯酚(428g，2.29mol)、CH2Cl2(7.5L)、三乙胺(480mL，3.45mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(324g，2.15mol)。向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(15.0g，0.123mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵(2.2L)、然后用去离子水(0.9L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗产物(699g)。将该物质通过硅胶色谱法(庚烷)纯化，得到标题化合物(637g，98.5％)。
步骤B(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷 将化合物(4-溴-3-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(255g，0.846mol)、二氯乙烷(2.5L)、N-溴琥珀酰亚胺(165g，0.927mol)和2，2＇-偶氮二异丁腈(19.0g，0.116mol)在5L烧瓶中混合。将混合物通过排空脱气，并用N2(5×)净化。将反应混合物加热至47℃并停止加热。放热使温度升至76℃。GC分析表明尚有6.5％未反应的起始原料。再次进行加热，将反应保持回流(83℃)15分钟。冷却至8℃后，加入庚烷(1.0L)。将得到的浆液在4℃下搅拌30分钟并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物用庚烷(1L)处理，在冰箱中放置过夜并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(326g，101％)。
步骤C2-[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮 在12L烧瓶中加入(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(568g，1.49mol)、DMF(3.1L)和邻苯二甲酰亚胺钾(316g，1.71mol)。放热使温度升至34℃。40分钟后，将反应混合物冷却至18℃。加入乙醚(6.2L)和去离子水(4.9L)，分离各层。将有机层用饱和NaCl溶液(2L)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物用庚烷(1.5L)重结晶，得到标题化合物(454g，68％)。
步骤D3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙烯酸叔丁酯 在12L烧瓶中加入2-[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(461g，1.03mol)、丙腈(7L)、三邻甲苯基膦(76.0g，0.250mol)和二异丙基乙基胺(365mL，2.10mol)。将反应混合物用N2(3×)脱气/净化，加入丙烯酸叔丁酯(465mL，3.17mol)。在脱气/净化一次后，加入乙酸钯(II)(28.0g，0.125mol)。将搅拌着的混合物用N2脱气/净化3次，加热至95℃达20小时。将混合物通过hyfto饼过滤，用乙腈洗涤并浓缩，得到棕色油状物(841g)。将残余物溶解在THF(3.5L)中，加入四丁基氟化铵(TBAF，650mL，0.65mol，1M在THF中)。1小时后，加入另外的TBAF(95mL)。将混合物在旋转蒸发仪上旋转10分钟，浓缩得到粗产物(987g)。将该物质通过硅胶色谱法(甲苯/乙酸乙酯，100/0至75/25)纯化，得到标题化合物(340g，86.8％)。
步骤E3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯在1加仑高压釜中加入3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙烯酸叔丁酯(196g，0.517mol)、乙酸乙酯(2.6L)和5％披钯碳(75g)。将高压釜保持在25℃、60psi氢气下21小时。将反应温度升至40℃、压力增至75psi达5小时。将混合物通过一层hyflo过滤并浓缩，得到标题化合物(186g，94.4％)。MS(ESI)m/z380.2(M-H)-。
实施例3993-[4-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸 将3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(34mg，0.10mmol)(参见实施例396)、甲苯-4-磺酸2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙酯(55mg，0.110mmol)和碳酸钾(100mg，0.725mmol，100目)在DMF(1mL)中的混合物在65℃下加热18小时。将混合物用水(15mL)淬灭并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)纯化。将该酯溶解在CH2Cl2(1mL)中，用TFA(0.3mL)和水(0.05mL)处理，在环境温度下搅拌2小时。将溶液浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z611.2(M+H)+。
以下的实施例400至404根据以上实施例399中所述的方法、使用实施例396至398中所述的适宜的帽部分制备。
实施例4003-(2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(t，J＝7.3Hz，3H)，1.51-1.56(m，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，3.13(近似t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(t，J＝5.9Hz，2H)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H)，4.52(d，J＝5.4Hz，2H)，6.60(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例4013-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[丙基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 MS(ESI)m/z 575.3(M+H)+。
实施例4023-(2，5-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-{2-[(萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
MS(ESI)m/z 649.1(M+H)+。
实施例4033-(4-{2-[(联苯-4-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 MS(ESI)m/z675.2(M+H)+。
实施例4043-[4-{2-[(4-丁氧基-苯磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯基]-丙酸 MS(ESI)m/z623.2(M+H)+。
实施例4052-(5-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸
步骤A2-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯 将NaH(60％w/w在矿物油中的混悬剂，5.37g，134mmol)分批加至冷却的(0℃)5-苄氧基-吲哚(25.0g，112mmol)在DMF(125mL)中的溶液中。将混合物在氮气氛、0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。加入2-溴丙酸乙酯(16.5mL，20.0g，123mmol-放热至50℃)，将混合物加热至70℃过夜。将混合物冷却至0℃，加入NaH(2.5g，62.5mmol)和DMF(90mL)。将混合物温热至室温达30分钟，加入2-溴丙酸乙酯(8mL，11.2g，60mmol)。将混合物加热至70℃过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机物用1.00N HCl(200mL)洗涤2次、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(800g)纯化，用92∶8己烷∶EtOAc洗脱，得到10.2g(28％)标题化合物，为粉色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)，1.83(d，3H)，4.20(q，2H)，5.09(q，1H)，5.15(s，2H)，6.52(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，2H)，7.33-7.46(m，3H)，7.51(dd，2H)；MS[ES]324(M+H)。
步骤B2-(5-羟基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯 向2-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(7.0g，21mmol)在EtOH(90mL)中的溶液中加入5％Pd/C(875mg)。将得到的混合物在室温、H2(60psi)下振摇6小时，然后将其过滤并浓缩，得到4.0g(87％)标题化合物，为褐色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.71(d，3H)，4.08(q，2H)，4.97(q，1H)，6.35(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.08(d，1H)，7.16(d，1H)；MS[ES]234(M+H)。
步骤C2-[5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯 将2-(5-羟基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(3.75g，16.1mmol)、碳酸亚乙酯(7.08g，80.4mmol)、DABCO(270mg，2.41mmol)、Na2SO4(2g，14mmol)和叔丁醇(30mL)的混合物加热至回流达45分钟并在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，用1.00N HCl和水稀释，然后将其萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将得到的物质在硅胶(600g)上纯化，用80∶20己烷∶EtOAc洗脱，得到3.16g(71％)标题化合物，为黄色油状物。MS[ES]278(M+H)。
步骤D2-{5-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯 利用实施例261中所述的标准方法(I)，用2-[5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.83(d，3H)，2.48(s，3H)，4.19(m，4H)，4.42(t，2H)，5.08(q，1H)，6.48(d，1H)，6.78(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.28(d，1H)，7.36(d，2H)，7.86(d，2H)；MS[ES]432(M+H)。
步骤E2-[5-(2-丙基氨基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯
利用实施例262中所述的标准方法(J)，用2-{5-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯得到标题化合物，为褐色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.14(t，3H)，1.50(m，2H)，1.73(d，3H)，2.20(brs，1H)，2.61(t，2H)，2.99(t，2H)，4.07(m，4H)，5.00(q，1H)，6.41(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.16(m，2H)；MS[ES]319(M+H)。
步骤F2-(5-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸利用实施例253中所述的标准方法(A)，用2-[5-(2-丙基氨基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯和5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。1H-NMR；MS[ES]519(M+H)，517(M-H)。
以下的实施例406和407根据以上实施例405中所述的方法使用适宜的磺酰氯制备。
实施例4062-(5-{2-[丙基-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸 1H-NMR；MS[ES]514(M+H)，512(M-H)。
实施例4072-(5-{2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸
1H-NMR；MS[ES]501(M+H)，499(M-H)。
实施例4082-(5-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸 步骤A2-(，5-苄氧基-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯 在氮气氛下，将LDA(2M在THF中，18.9mL，37.9mmol)缓慢(放热)加至冷却的(-78℃)2-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(10.2g，31.5mmol)在THF(90mL)中的溶液中。在氮气氛、-78℃下将反应混合物搅拌30分钟，加入CH3I(3.93mL，8.95g，63.1mmol)。将混合物温热至室温并真空浓缩。将残余物用H2O稀释，萃取到EtOAc中，然后将其干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将该物质通过硅胶色谱法(300g)纯化，用90∶10己烷/EtOAc洗脱，得到7.28g(68％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.03(t，3H)，1.79(s，6H)，4.07(q，2H)，5.02(s，2H)，6.38(d，1H)，6.81(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.09(d，1H)，7.16(t，1H)，7.22-7.35(m，3H)，7.40(d，2H)；MS[ES]338(M+H)。
步骤B2-(5-羟基-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯 使用实施例405，步骤B中所述的方法，用2-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯进行制备，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)，1.78(s，6H)，4.07(q，2H)，4.69(br s，1H)，6.31(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.17(d，1H)，7.19(s，1H)；MS[ES]248(M+H)。
步骤C2-[5-(2-溴-乙氧基)-吲哚-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯 使用实施例260中所述的标准方法(H)，用2-(5-羟基-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯制备标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.89(s，1H)，3.78(t，2H)，4.18(q，2H)，4.46(t，2H)，6.46(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.30(s，1H)；MS[ES]354，356(M+H)。
步骤D2-甲基-2-[5-(2-丙基氨基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯 使用实施例262中所述的标准方法(J)，用2-[5-(2-溴-乙氧基)-吲哚-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯制备标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.03(t，3H)，1.52(m，2H)，1.80(s，6H)，2.16(br s，1H)，2.64(t，2H)，2.98(t，2H)，4.06(m，4H)，6.36(d，1H)，6.74(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.13(d，1H)，7.18(d，1H)；MS[ES]333(M+H)。
步骤E2-(5-{2-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸使用实施例253中所述的标准方法(A)，用2-甲基-2-[5-(2-丙基氨基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯和5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。1H-NMR；MS[ES]533(M+H)，531(M-H)。
以下的实施例409至411根据以上实施例408中所述的方法制备。
实施例4092-甲基-2-(5-{2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸 1H-NMR；MS[ES]515(M+H)，513(M-H)。
实施例4102-甲基-2-(5-{2-[丙基-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸 1H-NMR；MS[ES]528(M+H)，526(M-H)。
实施例4112-甲基-2-(5-{2-[(萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-丙酸
1H-NMR；MS[ES]495(M+H)，493(M-H)。
实施例4122-(5-{2-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-乙氧基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸 标题化合物根据实施例74步骤C中所述的方法、用2-(5-羟基-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯制备，得到白色固体形式的该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.63(m，2H)，1.84(s，6H)，2.60(s，3H)，3.30(m，2H)，3.61(t，2H)，4.08(t，2H)，6.33(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.03(d，1H)，7.19(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.66(m，2H)；MS[ES]549(M+H)，547(M-H)。
实施例4132-(5-{3-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-丙酸 步骤A2-(5-碘-吲哚-1-基)-丙酸乙酯
标题化合物根据实施例387步骤A中所述的方法、用5-碘吲哚制备，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.84(d，3H)，4.19(q，2H)，5.10(q，1H)，6.52(d，1H)，7.12(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.99(d，1H)；MS[ES]344(M+H)。
步骤B2-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯 将在DMF(10mL)中的炔丙醇(6.11mL，5.88g，105mmol)缓慢加至2-(5-碘-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(6.00g，17.5mmol)、Et3N(9.75mL，7.08g，70.0mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(614mg，0.87mmol)在DMF(35mL)中的混合物中将混合物在室温、氮气氛下搅拌40小时并真空浓缩，然后将其用0.1N HCl稀释，萃取到乙酸乙酯中。将该物质干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物在硅胶(500g)上纯化，用75∶25己烷∶EtOAc洗脱，得到620mg(13％)标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.84(d，3H)，4.20(q，2H)，4.55(d，2H)，5.14(q，1H)，6.57(d，1H)，7.30(m，3H)，7.77(s，1H)；MS[ES]272(M+H)。
步骤C2-[5-(3-羟基-丙基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯 将披钯碳(10％，Pd/C)(50mg)加至2-[5-(3-羟基-丙-1-烯基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯(1.16g，4.26mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中，将混合物在室温、H2气囊下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，得到940mg(80％)标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.73(d，3H)，1.86(m，2H)，2.73(t，2H)，3.62(t，2H)，4.10(q，2H)，5.02(q，1H)，6.44(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.37(d，1H)；MS[ES]276(M+H)。
步骤D2-{5-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯 使用实施例261中所述的标准方法(I)，用2-[5-(3-羟基-丙基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯进行制备，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.81(d，3H)，2.01(m，2H)，2.47(s，3H)，2.75(t，2H)，4.07(t，2H)，4.18(q，2H)，5.10(q，1H)，6.48(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.26(d，1H)，7.29(s，1H)，7.35(d，2H)，7.82(d，2H)；MS[ES]430(M+H)。
步骤E2-[5-(3-丙基氨基-丙基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯 使用实施例262中所述的标准方法(J)，用2-{5-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯进行制备，得到标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ0.80(t，3H)，1.14(t，3H)，1.50(m，2H)，1.72(d，3H)，1.87(m，2H)，2.56(t，2H)，2.65(m，4H)，3.10(brs，1H)，4.08(q，2H)，5.02(q，1H)，6.41(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.32(d，1H)，7.67(d，1H)；MS[ES]317(M+H)。
步骤F2-(5-{3-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-丙酸使用实施例253中所述的标准方法(A)，用2-[5-(3-丙基氨基-丙基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯和5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。1H-NMR；MS[ES]517(M+H)，515(M-H)。
以下的实施例414至417根据以上实施例413中所述的方法制备。
实施例4142-(5-{3-[(萘-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-丙酸 1H-NMR；MS[ES]479(M+H)，477(M-H)。
实施例4152-(5-{3-[丙基-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-丙酸 1H-NMR；MS[ES]512(M+H)，510(M-H)。
实施例4162-(5-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-丙酸
1H-NMR；MS[ES]533(M+H)，531(M-H)。
实施例4172-(5-{3-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-丙酸 1H-NMR；MS[ES]499(M+H)，497(M-H)。
实施例4182-(5-{3-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸 步骤A2-(5-碘-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯
标题化合物根据实施例390步骤A中所述的方法、用2-(5-碘-吲哚-1-基)-丙酸乙酯制备，得到黄色油状物形式的该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.90(s，6H)，4.18(q，2H)，6.47(d，1H)，6.99(d，1H)，7.28(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.99(d，1H)；MS[ES] 358(M+H)。
步骤B2-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吲哚-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯 标题化合物根据实施例395步骤B中所述的方法、用2-(5-碘-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯制备，得到棕色固体形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.01(t，3H)，1.82(s，6H)，4.08(q，2H)，4.46(d，2H)，6.44(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.67(s，1H)；MS[ES]286(M+H)。
步骤C2-[5-(3-羟基-丙基)-吲哚-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯 标题化合物用2-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-吲哚-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯进行制备，得到棕色油状物形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.90(s，6H)，1.96(m，2H)，2.82(t，2H)，3.72(t，2H)，4.1 8(q，2H)，6.48(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.46(d，1H)；MS[ES]290(M+H)。
步骤D2-甲基-2-{5-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯
使用实施例261中所述的标准方法(I)，用2-[5-(3-羟基-丙基)-吲哚-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯进行制备，得到棕色油状物形式的标题化合物。MS[ES]444(M+H)+。
步骤E2-甲基-2-[5-(3-丙基氨基-丙基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯 使用实施例262中所述的标准方法(J)，用2-甲基-2-{5-[3-(甲苯-4-磺酰基氧基}-丙基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯进行制备，得到棕色油状物形式的标题化合物。MS[ES]331(M+H)+。
步骤F2-(5-{3-[(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸使用实施例253中所述的标准方法(A)，用2-甲基]-2-[5-(3-丙基氨基-丙基)-吲哚-1-基]-丙酸乙酯和5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物。1H-NMR；MS[ES]531(M+H)，529(M-H)。
以下的实施例419和420根据以上实施例418中所述的方法制备。
实施例4192-(5-{3-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸 1H-NMR；MS[ES]499(M+H)，497(M-H)。
实施例4202-(5-{3-[(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-丙基-氨基]-丙基}-吲哚-1-基)-2-甲基-丙酸 1H-NMR；MS[ES]547(M+H)，545(M-H)。
权利要求
1.具有结构式I的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中 为 或 E为O、S或NR14；W为 氢、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、卤代烷基或酰基；Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；v为1或2；R1为氢，其中当Z为苯基或萘基且R2为H时，R1不是H，卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R14为氢、芳基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-COOR6，且其中芳基和烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
2.权利要求1的化合物，其中X和Y分别为S和O；S和C；或C和O。
3.权利要求2的化合物，其中Z为C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中Z为苯基、萘基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、咪唑基、1，4-苯并二噁烷、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或2，3-二氢苯并呋喃基。
5.权利要求4的化合物，其中R1为C3-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R2和R3各自独立地为C1-C3烷基；且r为1。
6.权利要求5的化合物，其中X在Y的对位；且R3在Y的邻位。
7.具有结构式II的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；R1为芳基、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
8.权利要求7的化合物，其中X和Y分别为S和O；S和C；或C和O。
9.权利要求8的化合物，其中Z为C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
10.权利要求9的化合物，其中Z为苯基、萘基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、咪唑基、1，4-苯并二噁烷、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或2，3-二氢苯并呋喃基。
11.权利要求10的化合物，其中R1为C3-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R2和R3各自独立地为C1-C3烷基；且r为1。
12.权利要求11的化合物，其中X在Y的对位；且R3在Y的邻位。
13.权利要求7的化合物，其中所述的化合物是具有结构式III的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中n为1或2；r为1、2、3或4；X为S或C；Y为C或O；Z为芳基或5-至10-元杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1和R2各自独立地为C1-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；且R1a和R1b、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中所述的化合物是具有结构式IV的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1、2、3、4或5；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且R12为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
15.权利要求14的化合物，其中所述的化合物是具有结构式V的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R3为C1-C4烷基；(R12)1为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；且(R12)2为F、Cl或Br。
16.权利要求15的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基；R3为甲基且(R12)1为OCF3。
17.具有结构式VI的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，且其中杂芳基任选地被一个或多个选自R15的基团所取代；n为0、1、2或3；n’为0、1、2、3或4；p为1或2；r为1、2、3或4；R1为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代、(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
18.权利要求17的化合物，其中所述的化合物是具有结构式VII的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1、2、3或4；T为O、NR1c或S；R1c为氢或C1-C6烷基；R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且其中烷基、芳氧基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代。
19.权利要求18的化合物，其中所述的化合物是具有结构式VIII的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1或2；R1为C3-C5烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R2和R3各自独立地为C1-C3烷基；R10为卤素、卤代烷基或C1-C3烷基，且其中R10在苯并噻吩基环的5或6位上或在5和6位上取代；且R11为氢或C1-C6烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R10是在苯并噻吩基环的5位上取代的Cl、F、Br、CH3或CF3。
21.具有结构式IX的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中E为O、S或NR14；W为 氢、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、卤代烷基或酰基；Q为-C(O)OR6或R6A；X为键、C、O、S或S[O]p；Y为键、S、C或O；Z为a)脂族基团，b)芳基，c)5-至10-元杂芳基，其中杂芳基含有至少一个选自N、O或S的杂原子，d)联芳基，其中联芳基的定义为被另一个芳基取代的芳基或被杂芳基取代的芳基，e)联杂芳基，其中联杂芳基的定义为被另一个杂芳基取代的杂芳基或被芳基取代的杂芳基，和f)杂环基；其中脂族基团、芳基、杂芳基、联芳基、联杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；m和n’各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为1或2；r为1、2、3或4；v为1或2；R1为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C6烷基，或者R1和R1a、R1和R1b、R2和R1a、R2和R1b或R1a和R1b一起为3-至
6-元杂环基或碳环基环，其中R1a和R1b中至少一个不是氢；R2为氢、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n’C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、芳基，或者R1和R2一起为5-至8-元杂环基环，且其中烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R2a为氢、卤素或C1-C6烷基，其中R2和R2a一起为3-至8-元环；且其中烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R3为氢、卤素、氰基、卤代烷基、C1-C6烷基、(CH2)n’C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)-杂环基，其中杂环基任选地被氧代所取代，(C1-C4烷基)-NR7C(O)pR9，且其中烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；芳氧基；N(R8)2、SR8或者R4和R5一起为3-至8-元环；R6为氢、C1-C6烷基或氨基烷基；R6A为甲酰胺、C1-C3烷基腈、磺酰胺、酰基磺酰胺或四唑；R7为氢或C1-C6烷基；R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其中芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R14为氢、芳基、C1-C6烷基或C1-C6烷基-COOR6，且其中芳基和烷基任选地被一个或多个独立地选自R15的基团所取代；且R15为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(CH2)n’C3-C6环烷基、N(R8)2、NR8S(O)2R9、NR8C(O)pR9、C(O)NR8R9、C(O)pR8、SR8、S(O)pR8或S(O)2NR8R9。
22.权利要求21的化合物，其中所述的化合物是具有结构式X的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中n和q各自独立地为1、2、3或4；T为O、NR1c或S；X为C、O或S；R1为氢、C1-C6烷基或(CH2)n’C3-C6环烷基；R1a、R1b、R1c和R2各自独立地为氢或C1-C6烷基；且R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；且其中烷基、烷氧基和芳氧基任选地被一个或多个选自R15的基团所取代。
23.权利要求22的化合物，其中所述的化合物是具有结构式XI的化合物 及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其中q为1或2；E为O、S或NR14；R1、R2和R11各自独立地为C1-C4烷基；R10为Cl、F、Br、CH3或CF3，且其中R10在苯并噻吩基环的5或6位上或在5和6位上取代；且R14为氢、C1-C6烷基或芳基。
24.选自编号1-120和121的化合物
25.包含可药用载体和至少一种权利要求1-24的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或水合物的药物组合物。
26.一种药物组合物，其包含(1)权利要求1-24的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；(2)选自以下的第二种治疗剂胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高血脂药、血浆HDL-升高药、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类、酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素和阿司匹林；和(3)可药用载体。
27.调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的方法，该方法包括使受体与至少一种权利要求1-24的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或水合物相接触的步骤。
28.权利要求27的方法，其中PPAR是γ-受体。
29.权利要求27的方法，其中PPAR是δ-受体。
30.权利要求27的方法，其中PPAR是γ-和δ-受体。
31.在哺乳动物中治疗或预防PPAR-γ介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-24的化合物的步骤。
32.在哺乳动物中治疗或预防PPAR-δ介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-24的化合物的步骤。
33.在哺乳动物中治疗或预防PPAR-γ和δ介导的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-24的化合物的步骤。
34.在哺乳动物中降血糖的方法，该方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-24的化合物的步骤。
35.在哺乳动物中治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法高血糖症、血脂障碍、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、食欲缺乏食欲过盛、神经性食欲缺乏、心血管疾病和抗胰岛素性是其组成之一的其它疾病，该方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-24的化合物的步骤。
36.在哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-24的化合物的步骤。
37.在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-24的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体的步骤。
38.在哺乳动物中治疗或预防X综合征的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-24的化合物或其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体的步骤。
39.在哺乳动物中治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法高血糖症、血脂障碍、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、食欲缺乏食欲过盛、神经性食欲缺乏、心血管疾病和抗胰岛素性是其组成之一的其它疾病，该方法包括施用有效量的至少一种权利要求1-24的化合物和有效量的第二种治疗剂的步骤，所述的第二种治疗剂选自胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高血脂药、血浆HDL-升高药、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类、酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素和阿司匹林。
40.权利要求1-24的化合物和其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗PPAR调节的病症。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，其可用于治疗或预防过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)介导的病症，例如X综合征、II型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥胖症、凝血病、高血压、动脉硬化以及其它与X综合征和心血管疾病相关的病症。
文档编号C07D409/12GK1751037SQ200480004250
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月10日 优先权日2003年2月14日
发明者S·E·康纳, L·S·戈塞特, J·E·格林, W·D·小琼斯, N·B·曼特欧, D·P·马修斯, D·R·梅休, D·L·史密斯, J·A·万斯, 王晓冬, A·M·瓦沙瓦斯基, L·L·小温特罗斯基, 许艳萍, 朱国新 申请人:伊莱利利公司