碳青霉烯合成中间体的结晶的制作方法

专利名称：碳青霉烯合成中间体的结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳青霉烯(carbapenem)衍生物的溶剂合物和结晶-即可用来制造β-内酰胺抗生素的中间体-及其制造方法。
背景技术：
有广阔抗菌谱的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物(以下化合物II)是作为有用抗生素已知的(见专利文献1)。本发明的化合物(I)是一种合成中间体，在专利文献1中有描述，但尚未分离成为一种特定结晶形式。尤其在工业制造方法中，较好的是用每一种方法生产的化合物都有高纯度或者分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。然而，化合物(I)的结晶尚未分离出来。此外，通过使高品质的化合物(I)结晶脱保护来制造高纯度化合物(II)的方法尚无报告。化合物(II)的结晶及其生产方法是已知的(见专利文献2)。
(专利文献1)日本专利公报(公开)1993-294970(专利文献2)国际专利公报WO 95/2991
发明内容(本发明要解决的问题)本发明就是要解决上述问题，目的是提供保存、操作等的稳定性优异的化合物(I)、其溶剂合物或结晶，以及其制造方法，和使用该溶剂合物或结晶来制造化合物(II)的方法。
(解决问题的手段)本发明者等考虑到上述状况，锐意研究并考察了用可溶溶剂(例如乙酸乙酯)和不可溶溶剂(例如醇，如2-丙醇)的各种组合的溶剂化和结晶，从而完成下列的本发明。
1、下式的化合物(I)的溶剂合物
或其结晶。
2、按照以上1的化合物(I)的醇溶剂合物或其结晶。
3、按照以上1的化合物(I)的2-丙醇溶剂合物或其结晶。
4、按照以上3的结晶，其中，2-丙醇的含量是0.1～2mol/mol化合物(I)。
5、按照以上3的结晶，其中，2-丙醇的含量是0.5mol/mol化合物(I)。
6、按照以上1～5中任何一项的结晶，有一种其特征峰出现于12.80、11.21、4.75、4.58、4.28的间隔(d)的粉末X-射线衍射图。
7、按照以上1的化合物(I)的2-戊醇溶剂合物或其结晶。
8、按照以上7的结晶，有一种其特征峰出现于14.77、10.25、5.36、5.03、4.66、4.42、4.25、4.14、4.05、3.97、3.62的间隔(d)的粉末X-射线衍射图。
9、按照以上1的化合物(I)的1-戊醇溶剂合物或其结晶。
10、按照以上9的结晶，有一种其特征峰出现于12.13、5.66、4.98、4.83、4.56、4.43、4.21、4.14、3.76的间隔(d)的粉末X-射线衍射图。
11、按照以上1的化合物(I)的叔戊醇溶剂合物或其结晶。
12、按照以上11的结晶，有一种其特征峰出现于14.72、10.25、5.36、5.04、4.79、4.66、4.43、4.25、4.06的间隔(d)的粉末X-射线衍射图。
13、按照以上1的化合物(I)的1-丙醇溶剂合物或其结晶。
14、按照以上13的结晶，有一种其特征峰出现于12.91、4.78、4.58的间隔(d)的粉末X-射线衍射图。
15、按照以上1～14中任何一项的化合物的制造方法，包含将化合物(I)或其溶剂合物溶解于一种可溶溶剂中和向其中添加一种不可溶溶剂。
16、按照以上15的方法，包含将化合物(I)或其溶剂合物溶解于乙酸乙酯中和向其中添加一种醇。
17、下式的化合物(II)、其溶剂合物或结晶的制造方法 包含使按照以上1～14中任何一项的化合物(I)的溶剂合物或其结晶脱保护的方法。
18、按照以上17的方法，包含用按照以上15或16的方法得到式(I)化合物或其溶剂合物的结晶，和使该结晶脱保护。
19、按照以上17或18的方法，是化合物(II)的一水合物结晶的制造方法。


(图1)该图显示实施例2的2-丙醇溶剂合物的结晶的粉末X-射线衍射分析结果。
(图2)该图显示实施例7的2-戊醇溶剂合物的结晶的粉末X-射线衍射分析结果。
(图3)该图显示实施例8的1-戊醇溶剂合物的结晶的粉末X-射线衍射分析结果。
(图4)该图显示实施例9的叔戊醇溶剂合物的结晶的粉末X-射线衍射分析结果。
(图5)该图显示实施例10的1-丙醇溶剂合物的结晶的粉末X-射线衍射分析结果。
具体实施例方式
(1)化合物(I)的溶剂合物或其结晶本发明的化合物(I)的溶剂合物较好是一种醇溶剂合物。醇较好是，例如，CI-C10醇、更好C3-C5醇、尤其好2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇等。醇溶剂合物较好有一种结晶形式、更好显示以下表1～5(每个表对应于图1～5)的粉末X-射线衍射图。在较好的实施方案中，2-丙醇溶剂合物的结晶显示表1的粉末X-射线衍射图，2-戊醇溶剂合物的结晶显示表2的衍射图，1-戊醇溶剂合物的结晶显示表3的衍射图，叔戊醇溶剂合物的结晶显示表4的衍射图，或1-丙醇溶剂合物的结晶显示表5的衍射图。此外，每种溶剂的含量较好是0.1～1mol/mol化合物(I)。更好的是，2-丙醇溶剂的含量是0.5mol/mol化合物(I)、2-戊醇溶剂的含量是0.25mol、1-戊醇溶剂的含量是0.7mol、叔戊醇溶剂的含量是0.25mol，或1-丙醇溶剂的含量是0.6mol。考虑到结晶等的操作，较好的结晶是2-戊醇溶剂合物的结晶或叔戊醇溶剂合物的结晶。
(表1)

(表2)

(表3)

(表4)

(表5)

(X-射线衍射条件管CuKα辐射，管电压40Kv，管电流30mA，dsinθ＝nλ(n是整数，θ是衍射角))以上d间隔值是根据选自X-射线峰的有较强相对强度的特征峰计算的，因此，晶体结构不一定只决定于这些值。即，其它峰可以包含在这些X-射线峰中。进而，在晶体的一般X-射线分析中，因测定设备、测定条件、附着溶剂的存在等而异，该峰会有少许误差。例如，d间隔值可以包括±0.2左右的误差。即使使用非常精确的设备，也可能出现±0.01～±0.1左右的误差。因此，当确认晶体结晶时应当考虑少许误差，而且用与上述实质上相同的X-射线图表征的所有晶体都在本发明的范围内。
以下详细解释本发明结晶的制造方法。
化合物(I)本身是一种众所周知的化合物，而且可以通过以下所示的磷酸烯醇酯(III)与2-侧链硫醇(IV)的反应来制造。
(式中Ph是苯基；Boc是叔丁氧羰基)例如，化合物(I)可以通过使化合物(III)在一种溶剂例如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中、在一种碱例如二异丙基乙基胺、三乙胺或4-二甲胺基吡啶的存在下与化合物(IV)反应来制造。该反应在约-20℃～40℃进行约1～50小时。该反应之后，该反应溶液进行处理和浓缩。残渣用硅胶柱色谱法等精制，得到粉末状化合物(I)。替而代之，化合物(I)可以通过从化合物(V)得到的N-Boc化合物(IV)的脱保护反应来制造。化合物(I)的6-侧链上的羟基可以用烷基甲硅烷基等保护。
化合物(I)的溶剂化或结晶较好通过使精制或未精制的化合物(I)溶解于一种溶剂、较好一种可溶性溶剂中和适时地添加一种不可溶溶剂来进行。
可溶溶剂的实例包括醇类例如甲醇、乙醇、乙二醇、甲氧基乙醇、甘油和丙二醇，醚类例如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷，酮类例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮，酯类例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和丙酸乙酯，卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-氯乙烷、三氯乙烷、氯苯和二氯苯，腈类例如乙腈和丙腈，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、吡啶和三乙胺。这些溶剂可以独立地使用，也可以作为其中2种或更多种的混合物使用。它们可以与水一起使用。上述这一切，较好的是酯类、酮类或卤代烃类，特别好的是酯类(例如乙酸乙酯)。
不可溶溶剂的实例包括醇类例如2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁酯、正丁醇和环己醇，醚类例如二乙醚、异丙醚、二丁醚、乙基·异戊基醚和乙基·苯基醚，烃类例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、苯、乙苯、枯烯、繖花烃和二甲苯。这些溶剂可以独立地使用，也可以作为其中2种或更多种的混合物使用。以上这一切，较好的是醚类或醇类，特别好的是醇类(例如2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇)。
该反应中使用的可溶溶剂与不可溶溶剂的重量比通常是1∶0～1∶1000、较好1∶0.1～1∶100、特别好1∶1～1∶50，或通常0∶1-1000∶1、较好0.1∶1～100∶1、特别好1∶1～50∶1。在较好的实施方案中，乙酸乙酯与醇类是以1∶1～15的比例使用的。该反应中所使用的可溶溶剂与不可溶溶剂的总量通常是0.1～1000重量份/1重量份化合物(I)或溶剂合物、较好1～100重量份、特别好1～50重量份。在另一种实施方案中，可以使用可溶溶剂与不可溶溶剂的混合物。
在上述结晶期间，诸如热处理、超声波处理、搅拌等能有效地使化合物(I)或溶剂合物溶解，因而较好。在该溶液变成泥浆状时或临变成泥浆状或直至变成泥浆状，可以向上述溶液中添加或连续添加一种不可溶溶剂。在一种较好实施方案中，在该溶液临变成泥浆状之前连续添加适量不可溶溶剂。结晶通常是在添加不可溶溶剂并让混合物静置之后、有时在添加不可溶溶剂的同时析出的。进而，结晶有时是通过使该溶液冷却析出的。当上述方法不能使结晶析出时，可以诸如在室温或在冷却下通过给予刺激例如超声波处理或搅拌来使结晶析出。适当的结晶温度是约-10～40℃、较好0～30℃。
以上得到的化合物(I)或溶剂合物随后可以用通常分离方法(例如过滤、离心分离等)从溶剂中分离出来，和用通常精制方法(例如，用可溶性溶剂、不可溶溶剂或其混合物等洗涤)分离。在一种较好实施方案中，结晶是用醇洗涤的。以上得到的化合物(I)或溶剂合物的结晶有高纯度，因而可以用以上结晶方法精制化合物(I)或溶剂合物的结晶。
化合物(I)或其溶剂合物的结晶中残留溶剂的含量会因结晶方法或干燥程度而异。溶剂合物中残留溶剂的含量通常是0～5、较好0.1～1mol/mol化合物(I)。该溶剂合物可以包括以上所述的任何一种可溶溶剂和任何一种不可溶溶剂。该溶剂较好是醚类、酯类、醇类、腈类等，特别好的是醇类。
(2)化合物(I)、溶剂合物或其结晶的制造方法化合物(II)是JP 1993-294970中的一种化合物，而且是通过较好有受保护氨基的化合物(I)、溶剂合物或其结晶、较好化合物(I)的醇溶剂合物的结晶得到的。该脱保护反应较好以接近90％产率进行。
脱保护反应(例如脱芳基化)是用业内技术人员众所周知的方法进行的。这个反应中使用的催化剂是，例如，贵金属催化剂例如镍催化剂、钴催化剂、铁催化剂、铜催化剂、铂催化剂或钯催化剂。较好的是钯催化剂、镍催化剂等，更好的是四(三苯膦)钯、乙酸(三苯膦)钯、乙酸(亚磷酸三乙酯)钯等。可以将添加剂(较好三苯膦等)与钯一起添加到该混合溶液中。更好的是，向钯催化剂中添加一种能使保护基或亲核试剂还原和去除的还原剂。还原剂的实例包括氢、金属氢化物等，较好是氢化三正丁基锡等。亲核试剂的实例较好包括羧酸盐(例如2-乙基己酸盐等)、1，3-二羰基化合物(例如Meldrum’s酸、双甲酮、丙二酸酯等)和促胺(例如二甲胺等)，更好1，3-二羰基化合物(例如Meldrum’s酸)。
通常反应用任何一种溶剂可以用于脱保护反应。该溶剂较好是丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等，特别好的是乙腈。这些溶剂可以单独使用，也可以作为其中2种或更多种的混合物使用。
化合物(I)或溶剂合物的结晶和亲核试剂添加到一种溶剂中，并给该反应系统(例如反应混合物和容器)充氮气。这个反应可以在空气中、较好在氮气流下进行。
反应温度是约-20～50℃、较好0～30℃。
反应时间通常是少数几分钟～数十小时、较好1～3小时。
在这种制造方法中，以上(1)得到的纯度高的化合物(I)或溶剂合物的结晶脱保护、随后用水和有机溶剂、尤其二氯甲烷进行去除杂质的萃取，制备一种含有高浓度目标化合物(II)的水溶液。结果，惯常必需的后处理作业例如浓缩或柱色谱法就变得不必需，导致容易分离目标吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物(II)、溶剂化物或其结晶。这种方法可以用来作为工业方法。在这种分离中，较好使用目标晶种。
化合物(II)或溶剂合物的结晶较好是一种水合物结晶、更好是JP 2843444中公开的类型I或类型II结晶或者WO 01/72750中的类型III(2水合物)或类型IV(I水合物)结晶。类型III与类型IV相比，类型IV的结晶是较好的，因为它比类型III有更大的稳定性。化合物(II)的每种结晶的结晶方法在每一份文献都有描述，详见如下。
类型III的结果是有机溶剂例如醇、丙酮、乙腈或四腈呋喃、水或其混合物中结晶出来的。特别好的是使用水。醇的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇等。当使用有机溶剂和水的混合物时，水/有机溶剂的混合比较好是约1∶0.5～1∶100(体积比)。
用于溶解的溶剂总量，相对于每1重量份化合物(II)或溶剂合物而言，通常是0.1～100重量份、较好是1～50重量份、特别好是5～40重量份。
为了使结晶从溶液中析出，可以进行任何析出作业例如冷却和搅拌。该化合物的结晶可以通过较好在冷却下至约10℃的温度搅拌该溶液得到。
从该溶液中分离出来的结晶任选地进行干燥。使用众所周知的干燥方法，例如，在用吸气器等减压下的干燥。作为干燥条件，例如，温度较好是约10～50℃、更好15～40℃、最好室温。压力较好是约0～300mmHg、更好0～100mmHg、最好0～50mmHg、特别好10～40mmHg。干燥时间是例如较好约1分钟～1小时、更好2～30分钟、最好5～20分钟。
类型IV的结晶较好通过使上述类型III的结晶干燥就可以容易地得到。干燥较好在加热和减压下进行。例如，温度较好是约20～100℃、更好30～70℃、特别好40～60℃。压力是诸如0～100mmHg、较好0～30mmHg、更好0～20mmHg、特别好0～10mmHg。
干燥时间是，例如，较好约1～20小时、更好2～15小时、特别好5～10小时。
类型IV的结晶较好是通过使2水合物的类型III结晶干燥而作为1水合物分离的。
如以上提到的，本发明提供保存稳定性优异、作为抗生素的工业效用高的化合物(II)或溶剂合物的结晶。
以下显示实施例来更详细地说明本发明。然而，这些实施例无意限制本发明。
参考例1将磷酸烯醇酯(III；16.20g，30.10mmol)和2-侧链硫醇(IV；8.44g，28.57mmol)溶解于二甲基甲酰(48.6ml)中。在冰冷却下向该溶液中添加二异丙基乙基胺(6.29ml)，让混合物在5℃静置16小时。将混合物添加到水(250ml)中，混合物用乙酸乙酯(250ml，100ml)萃取。乙酸乙酯层用水(200ml)洗涤4次。将乙酸乙酯层合并，将溶剂浓缩，给出残渣(17.10g)。残渣进行硅胶色谱法(174g，用正己烷∶乙酸乙酯洗脱)精制，给出一种无定形化合物(I，8.47g，54％)。
IR(CHCl3)1772，1691，1410cm-11H NMR(CDCl3)；δ1.26(d，J＝7Hz，3H)，1.35(d，J＝6Hz，3H)，1.70-2.70(m，3H)，3.10-3.50(m，5H)，3.50-3.80(m，1H)，3.90-4.40(m，4H)，4.50-4.90(m，4H)，5.00-5.50(m，5H)，5.80-6.10(m，2H)参考例2将磷酸烯醇酯(III；14.25g，26.47mmol)和2-侧链硫醇(V；11g，26.47mmol)溶解于二甲基甲酰胺(42ml)中。在冰冷却下向其中添加二异丙基乙基胺(5.47ml，1.2eq.)、令其在5℃静置16小时。将混合物添加到稀盐酸(210ml)中，混合物用乙酸乙酯(120ml×2)萃取。乙酸乙酯层用水(200ml)洗涤2次。将乙酸乙酯层合并，将溶剂浓缩给出残渣(20g)。残渣进行硅胶色谱法(200g，用正己烷∶乙酸乙酯洗脱)精制，给出一种无定形化合物(VI，8.82g，52％)。
1H NMR(CDCl3)；δ1.27(d，J＝6.9Hz，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.55-2.70(m，1H)，3.20-3.40(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.00-4.30(m，6H)，4.50-4.70(m，4H)，4.70-4.90(m，2H)，5.25-5.55(m，4H)，5.80-6.00(m，3H)实施例1用可溶性溶剂和不可溶溶剂进行化合物(I)和溶剂合物结晶的结果列于表A中。
(表A)

将化合物(I)(100mg)的无定形粉末溶解于一种可溶性溶剂中，并在该溶液临变成泥浆状之前向其中连续添加一种不可溶溶剂。该溶液在5～25℃搅拌若干小时～若干周。
(结果)-结晶未析出+有结晶析出当使用2-丙醇作为一种不可溶溶剂并使用乙酸乙酯(No.12，13)、二氯甲烷(No.14)、氯仿(No.15)、丙酮(No.16)、乙酸甲酯(No.17)、2-丁酮(No.18)或乙酸异丙酯(No.19)作为可溶性溶剂时，析出了化合物(I)的结晶。尤其当使用乙酸乙酯作为可溶性溶剂时，结晶性最好。
实施例2将化合物(I)的无定形粉末200mg溶解于乙酸乙酯(1ml)中，溶液减压下浓缩到350mg。向残渣中添加2-丙醇(4ml)，让混合物在室温下静置16小时。将析出的结晶滤出、用2-丙醇洗涤。结晶风干，给出2-丙醇溶剂合物结晶195mg，其中，2-丙醇的含量是0.5mol/mol化合物(I)。
差示热分析曲线从157.4℃起分解。
IR(Nujol)3529，3430，3365，3218，3068，1740，1712，1649，1559，1456cm-1[α]D24℃+33.5±0.7°(MeOH，C＝1.004％)λmaxMeOH317.00nm(ε11,900)1H NMR(CDCl3)；δ 1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.35(d，J＝6Hz，3H)，1.90(br，0.5H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.70(m，2H)，3.20-3.40(m，5H)，3.60-3.70(m，1H)，4.00-4.30(m，4H)，4.59(d，J＝3Hz，2H)，4.60-4.90(m，2H)，5.00(S，2H)，5.20-5.50(m，4H)，5.80-5.90(m，1H)，5.90-6.10(m，2H)2-丙醇的NMR信号是1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.90(br，0.5H)，这表明2-丙醇的含量是0.5mol/mol化合物(I)。所得到结晶的粉末X-射线衍射分析的结果列于以上表1和图1中。
实施例3
将化合物(I；1.70g)的无定形粉末溶解于乙酸乙酯(0.9ml)中。向其中添加2-丙醇(17ml)，混合物在室温搅拌2小时。将析出的结晶滤出，用2-丙醇洗涤。该结晶风干，给出2-丙醇溶剂合物结晶1.5g(88％)，其中，2-丙醇的含量是0.5mol/mol化合物(I)。
实施例4将一种其中2-丙醇含量是0.5mol/mol化合物(I)的2-丙醇溶剂合物结晶(0.5g，0.92mmol)溶解于乙腈(7.5ml)中，并向其中添加Meldrum’s酸(529.8mg，3.68mmol)。脱气和在减压下用氮气置换3次并在该反应容器中充分置换之后，添加四(三苯膦)钯(318.6mg，0.28mmol)。混合物在室温搅拌1.5小时。将反应沉淀物滤出、用乙腈-乙酸乙酯的混合物洗涤、得到沉淀物(610mg)。为了得到这种沉淀物，加水(25ml)、混合物在50℃加热。在室温下超声波振动之后，将不可溶物滤出、溶液用水洗涤。所得到的滤液浓缩、用色谱法精制，从甲醇-乙酸乙酯混合物中得到化合物(II)340.2mg(88.0％)。
1H NMR(D2O)；δ1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64-1.82(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，3.25-3.59(m，5H)，3.63-3.76(m，1H)，3.84-4.10(m，2H)，4.16-4.29(m.2H)实施例5向离子交换水(360ml)中添加粗化合物(II)(20.0g)，并在加热到约50～55℃下溶解。在保持50℃或更高的温度下，这种溶液通过预涂了活性炭(600mg)的过滤器过滤。将滤液冷却到15～20℃、添加WO 01/72750中类型III结晶的晶种(20mg)。该混合物搅拌约120分钟以使结晶析出、冷却到0～5℃、老化2小时。用约1小时时间向其中添加2-丙醇(200ml)、让混合物老化、在0～5℃结晶2小时、并在相同温度下过夜、然后过滤得到结晶。所得到的结晶用80％2-丙醇/水(40ml)洗涤、在室温下并在用射水泵减压(20～30mmHg)下干燥约10分钟，给出化合物(II)的类型III结晶(18.1g，回收率是90.5％)。
作为C15H24N4O6S2·2H2O的元素分析计算值(％)C39.46，H6.18，N12.27，S14.05实测值(％)C39.53，H6.14，N12.40，S14.06水含量计算值(2水合物)7.89％用Karl Fischer(KF)滴定仪实测的值7.74％熔点173℃(分解)实施例6将以上实施例5中得到的类型III结晶(5.0g)铺展于一个玻璃制实验室碟中，在50℃减压下(0～5mmHg)干燥约7小时，给出WO01/72750中公开的化合物(II)的类型IV结晶(4.8g，产率96.0％)。
作为C15H24N4O6S2·H2O的元素分析计算值(％)C41.08，H5.98，N12.78，S14.62实测值(％)C41.01，H5.92，N12.83，S14.56水含量计算值(1水合物)4.11％用Karl Fischer(KF)滴定仪实测的值4.28％熔点173℃(分解)实施例7将化合物(I)的无定形粉末(100mg)溶解于乙酸乙酯(0.1ml)中，并向其中添加2-戊醇(0.3ml)。混合物在室温搅拌3小时，并使之在5℃静置16小时。将析出的结晶过滤、用2-戊醇洗涤、在减压下干燥，给出含有2-戊醇(0.25mol)的结晶(50mg)。
熔点103.1℃元素分析C22H31N4O8S2·0.25C5H12O·2.5H2O的计算值C45.73，H6.43，N9.17，S10.50；实测值C45.46，H6.00，N9.13，S10.29。
所得到结晶的粉末X-射线衍射分析的结果显示于以上表2和图2中。
实施例8
将化合物(I)的无定形粉末(100mg)溶解于乙酸乙酯(0.1ml)中并向其中添加1-戊醇(0.3ml)。混合物在室温搅拌3小时，在5℃搅拌16小时。将析出的结晶滤出、用1-戊醇洗涤、减压下干燥，给出一种含有1-戊醇(0.7mol)的结晶(50mg)。
熔点101.5℃元素分析C22H31N4O8S2·0.7C5H12O·1.5H2O的计算值C48.43，H6.75，N8.86，S10.14；实测值C48.15，H6.26，N8.89，S10.15。
所得到结晶的粉末X-射线衍射分析结果显示于以上表3和图3中。
实施例9化合物(I)的无定形粉末(100mg)溶解于乙酸乙酯(0.1ml)中，并向其中添加叔戊醇(0.3ml)。混合物在室温搅拌3小时，在5℃静置16小时。将析出的结晶滤出、用叔戊醇洗涤、在减压下干燥，给出一种含有叔戊醇(0.25mol)的结晶(74mg)。
熔点102.1℃元素分析C22H31N4O8S2·0.25C5H12O·2H2O的计算值C46.41，H6.37，N9.31，S10.66；实测值C46.31，H6.87，N9.17，S10.41。
所得到结晶的粉末X-射线衍射分析结果显示于以上表4和图4中。
实施例10将化合物(I)的无定形粉末(100mg)溶解于乙酸乙酯(0.1ml)中，并向其中添加1-丙醇(0.3ml)。该溶液在室温搅拌3小时、在5℃搅拌16小时。将析出的结晶过滤、用1-丙醇洗涤、减压下干燥，给出一种含有1-丙醇(0.6mol)的结晶(60mg)。
元素分析C22H31N4O8S2·0.6C3H8O-1.5H2O的计算值C47.11，H6.45，N9.23，S10.57；实测值C47.24，H6.15，N8.93，S10.31。
所得到结晶的粉末X-射线衍射分析结果显示于以上表5和图5中。
工业适用性本发明提供保存稳定性优异、溶解性优异、工业利用性高的碳青霉烯的合成中间体的溶剂合物和结晶。此外，通过使其脱保护，高效率地得到碳青霉烯抗生素。
权利要求
1.下式化合物(I)的溶剂合物 或其结晶.
2.按照权利要求1的化合物(I)的醇溶剂合物或其结晶。
3.按照权利要求1的化合物(I)的2-丙醇溶剂合物或其结晶。
4.按照权利要求3的结晶，其中，2-丙醇的含量是0.1～2mol/mol化合物(I)。
5.按照权利要求3的结晶，其中，2-丙醇的含量是0.5mol/mol化合物(I)。
6.按照权利要求1～5中任何一项的结晶，其粉末X-射线衍射图的特征峰出现于12.80、11.21、4.75、4.58、4.28的间隔(d)。
7.按照权利要求1的化合物(I)的2-戊醇溶剂合物或其结晶。
8.按照权利要求7的结晶，其粉末X-射线衍射图的特征峰出现于14.77、10.25、5.36、5.03、4.66、4.42、4.25、4.14、4.05、3.97、3.62的间隔(d)。
9.按照权利要求1的化合物(I)的1-戊醇溶剂合物或其结晶。
10.按照权利要求9的结晶，其粉末X-射线衍射图的特征峰出现于12.13、5.66、4.98、4.83、4.56、4.43、4.21、4.14、3.76的间隔(d)。
11.按照权利要求1的化合物(I)的叔戊醇溶剂合物或其结晶。
12.按照权利要求11的结晶，其粉末X-射线衍射图的特征峰出现于14.72、10.25、5.36、5.04、4.79、4.66、4.43、4.25、4.06的间隔(d)。
13.按照权利要求1的化合物(I)的1-丙醇溶剂合物或其结晶。
14.按照权利要求13的结晶，其粉末X-射线衍射图的特征峰出现于12.91、4.78、4.58的间隔(d)。
15.按照权利要求1～14中任何一项的化合物的制备方法，包含将化合物(I)或溶剂合物溶解于一种可溶溶剂中，并向其中添加一种不可溶溶剂。
16.按照权利要求15的方法，包含将化合物(I)或溶剂合物溶解于乙酸乙酯中并向其中添加一种醇。
17.下式的化合物(II)、溶剂合物或其结晶的制备方法 包含使按照权利要求1～14中任何一项的化合物(I)的溶剂合物或其结晶脱保护的方法。
18.按照权利要求17的方法，包含用按照权利要求15或16的方法得到化合物(I)或溶剂合物的一种结晶，和使该结晶脱保护。
19.按照权利要求17或18的方法，该方法是化合物(II)的1水合物结晶的制备方法。
全文摘要
一种有利于工业制法的碳青霉烯合成中间体的结晶。提供该式所示化合物(I)的溶剂合物或该溶剂合物的结晶。
文档编号C07D477/00GK1747954SQ20048000379
公开日2006年3月15日 申请日期2004年2月12日 优先权日2003年2月14日
发明者上仲正朗 申请人:盐野义制药株式会社