专利名称：制备具有治疗活性的咪唑并吡啶的新的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化合物，该化合物在制药工业中用作制备活性化合物的有价值的中间体。
现有技术国际专利申请WO 98/42707，WO 00/17200，WO 00/26217，WO00/63211，WO 01/72756，WO 01/72754，WO 01/72757，WO 02/34749，WO 03/016310，WO 03/014120和WO 03/014123公开了具有特殊取代模式的，适合治疗胃肠道疾病的三环咪唑并吡啶衍生物，和它们的制备方法。
发明内容
本发明涉及一种新的制备上述三环咪唑并吡啶衍生物的方法，和此方法中用到的有价值的中间体。
本发明因此在第一方面涉及式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐。
本技术领域人员已知，本发明所涉及的化合物当被分离(例如通过结晶的形式)出来时，其中会含有不同含量的多种溶剂。本发明因此也涉及式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐的所有溶剂化物，特别是水合物。
本发明中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐可以从式(2)化合物制备，如反应式1的过程所示，和式3的1，5-萘二磺酸和式4的2-甲氧基-乙醇反应。
式(2)化合物的顺/反二醇混合物或者式(2)化合物的顺或反化合物的反应都排他性的导致所期望的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐的沉淀。在酸性反应条件下式(2)二醇和式1化合物的7位手性中心差向异构化，最终会形成顺式和反式化合物的平衡。式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐是这些反应混合物中沉淀的唯一化合物。
反应式(1) 式1化合物和1，5-萘二磺酸依照二者的不同摩尔比例形成本发明的酸加成盐。
本发明优选的酸加成盐是其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩尔比是在1∶1到2∶1之间的加成盐。
本发明特别优选的酸加成盐是其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩尔比是在1∶1到1.2∶1之间的加成盐。
反应式1所示的反应可以在没有溶剂的情况下进行，或者在一种合适的溶剂或者合适的溶剂混合物中进行。该反应优选的在一种合适的溶剂中进行。
该反应优选的在无水环境中进行。
反应式1所示的反应的优选溶剂是酮类比如丙酮，甲基乙基酮或者异丁基甲基酮，或者醚类比如乙醚，二异丙基醚或者甲基叔丁基醚。
反应式1所示的反应的特别优选溶剂是异丁基甲基酮。
本发明进一步涉及式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐在用于制备式1化合物(在国际专利申请WO 00/17200中已知)及其盐时的应用。
式1化合物的盐在这一方面主要是所有的酸加成盐。特别值得提到的是制药工业中常规应用的无机和有机酸的药理上可接受的盐。合适的那些盐是与下述酸形成的水溶性的或者水不溶性的酸加成盐，例如，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，D-葡糖酸，苯甲酸，2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，丁酸，磺基水杨酸，马来酸，月桂酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，embonic acid，硬脂酸，甲苯磺酸，甲磺酸或者3-羟基-2-萘酸，其中酸在盐的制备中按照等摩尔比或者是不同摩尔比来添加(根据是使用一元酸还是多元酸，还要根据是希望得到哪一种盐)。
式1化合物的这些盐在专利申请WO 00/17200中提到过，但是它们不适用于反应式1所示的本发明的方法。
使用本发明的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐制备式1化合物的方法按照反应式(2)所示过程进行，这样式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐和一种碱反应，然后进行整理。
反应式(2) 用于制备本发明的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐的式(2)的起始二醇化合物是已知的(见WO 00/17200)。
在国际专利申请WO 00/17200中，通过将式2a化合物和2-甲氧基乙醇以及硫酸反应，式2a的反式二醇化合物被用于制备式(1)化合物。
在WO 00/17200中描述的使用硫酸的这一反应导致生成了和所希望的式1化合物等量或者甚至是比式1化合物更多量的本不希望得到的式1b化合物。
WO 00/17200中描述的式(2)化合物醚化反应生成不希望得到的式1b化合物的缺点在本发明中得以克服。在式(2)化合物和2-甲氧基乙醇反应中使用1，5-萘二磺酸代替硫酸的方法可以导致以高产率并且排他性的生成式(1)化合物的1，5-萘二磺酸加成盐，此盐接下来可以转化成为式(1)化合物。
下面的实施例用于进一步说明本发明而不限制本发明。缩写min代表分钟，h代表小时，m.p.代表熔点。
实施例[(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮杂萘的1，5-萘二磺酸盐18.8克(52.2毫摩尔)的1，5-萘二磺酸四水合物溶解于100毫升的2-甲氧基乙醇。真空蒸馏(50毫巴)除去70毫升的2-甲氧基乙醇以除去结晶水。然后加入5.00克(16.2毫摩尔)的(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮杂萘和(7S，8R，9R)-7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮杂萘的混合物在20毫升2-甲氧基乙醇中的溶液。该混合物用60毫升异丁基甲基酮稀释，然后在室温下搅拌30小时。得到的悬浮液冷却到0℃，在此温度下搅拌2小时然后过滤。残留物用50毫升异丁基甲基酮清洗并真空干燥以得到8.9克(13.6毫摩尔，产率84％)的标题化合物。熔点147℃(熔结)，180℃(分解)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝2,40(s，3H)；2,43(s，3H)；3,27(s，3H)；3,46(m，2H)；3,86(m，2H)；3,96(m，1H)；4,53(d，1H)；4,66(d，1H)；7,35-7,49(m，8H)；7,90-7,98(m，3H)；8,86(d，2H)
本发明式1化合物的1，5-萘二磺酸盐在制备式1化合物中的应用8.9克(13.6毫摩尔)的[(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮杂萘的1，5-萘二磺酸盐被加入到40.4毫摩尔的氢氧化钠的稀释的水溶液中。用二氯甲烷萃取游离碱并真空浓缩有机相。残留物和乙酸乙酯一起研磨得到3.4克(9.3毫摩尔，产率68％)的[(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢-咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮杂萘。
商业用途式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐是制备在国际专利申请WO00/17200中公开过的式1活性化合物及其盐的一种有价值的中间体。
权利要求
1.式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐
2.权利要求1中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐，其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩尔比是在1∶1到2∶1之间。
3.权利要求1中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐，其中1，5-萘二磺酸和式1化合物的摩尔比是在1∶1到1.2∶1之间。
4.权利要求1中的式1化合物的1，5-萘二磺酸加成盐在制备式1化合物及其盐中的应用。
5.一种制备权利要求1中的1，5-萘二磺酸加成盐的方法，包含式(2)化合物与式3的1，5-萘二磺酸和式4的醇进行反应，然后进行整理，
6.权利要求5的方法，其在一种合适的溶剂中进行。
7.权利要求5的方法，其在选自丙酮，甲基乙基酮或者异丁基甲基酮的一种酮类中，或者在选自二乙醚，二异丙基醚或甲基叔丁基醚的一种醚类的溶剂中进行。
8.权利要求5的方法，其在异丁基甲基酮溶剂中进行。
全文摘要
本发明是关于式1中的化合物的1，5－萘二磺酸加成盐，本发明化合物是制备具有治疗活性的化合物的有价值的中间体。
文档编号C07D471/14GK1780839SQ200480011797
公开日2006年5月31日 申请日期2004年5月13日 优先权日2003年5月14日
发明者P·齐默曼, C·朔伊夫勒尔, B·科尔, B·米勒 申请人:奥坦纳医药公司