专利名称：制备α－(3－芳硫基)－苯乙酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式I的α-(3-芳硫基)-苯乙酮的改进方法 其中取代基R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、其中取代基R3为C1-C6烷基的SiR33或任选取代的苯基或苄基。
式I化合物在药物活性物质的合成中是有价值的中间体；1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮(R1，R2＝甲基)是制备抗骨质疏松活性成分雷洛昔芬(Raloxifen)的结构单元。
制备通式I的苯乙酮的各种方法是已知的。起始化合物在大多数情况下为通式II的苯乙酮 其中取代基X为氯或溴并且取代基R1的定义如上。使这些化合物与硫醇-在由乙酸乙酯和氢氧化钾溶液组成的两相体系中反应(WO 02/42261)-在乙醇/水/乙酸乙酯混合物与氢氧化钾中反应(Tetrahedron Letters(四面体快报)40(1999)2909)-在乙醇与氢氧化钾溶液中反应(US 4,133,814)-在乙醇/水混合物与氢氧化钾溶液中反应(US 4,418,068)。
通过这些方法得到的特别受欢迎的1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮的最高产率为86％。
本发明的目的是提供一种可使有价值产物的产率更高的方法。
我们已经发现该目的通过使通式II的苯乙酮
其中取代基X为Cl或Br并且取代基R1为C1-C6烷基、其中取代基R3为C1-C6烷基的SiR33或任选取代的苯基或苄基，与通式III的硫醇盐在甲醇中反应而实现 其中M为碱金属。
本发明方法用来制备通式I的化合物，优选制备1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮。
一种起始化合物为通式II的氯代苯乙酮或溴代苯乙酮，其中取代基R1为C1-C6烷基如甲基、乙基、异丙基、正丁基或异丁基，苯基或苄基，其中所述苯基或苄基可以带有在反应条件下呈惰性的取代基如卤素或烷氧基，或取代基R1为三(C1-C6)烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基。R1优选为短链烷基，尤其是甲基。这些化合物可以本身已知的方式，例如通过使苯乙酮类化合物与硫酰氯(US 5,710,341)或与溴(Chem.Ber.1953，86，1556)反应而得到。
使通式II的苯乙酮与通式III的硫醇盐反应，其中取代基R2为C1-C6烷基如甲基、乙基、异丙基、正丁基或异丁基，苯基或苄基，其中所述苯基或苄基可以带有在反应条件下呈惰性的取代基如卤素或烷氧基，或取代基R2为三(C1-C6)烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基。R2优选为短链烷基，尤其是甲基。
硫醇盐阳离子M为碱金属如锂、钠或钾。硫醇盐可以通过将对应的硫醇脱质子化而制备。为此，使硫醇与碱强度足以使硫醇脱质子化的碱反应。这可以在分开的反应中进行并分离硫醇盐，但优选原位制备硫醇盐并然后转化为通式I的苯乙酮。用于原位制备硫醇盐的碱优选为碱金属氢氧化物如氢氧化钾和氢氧化钠，碱金属氢化物如氢化锂和氢化钠，碱金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾以及碱金属醇盐如甲醇钠和甲醇钾。特别优选甲醇钠。
通式II的氯代苯乙酮或溴代苯乙酮与通式III的硫醇盐的反应在甲醇中进行。甲醇也可以含有少量其它极性溶剂如水，但优选不超过5重量％。
起始化合物的摩尔比通常为每摩尔通式II的氯代苯乙酮或溴代苯乙酮0.8-2.0mol、优选0.9-1.05mol通式III的硫醇盐。
反应可以例如在搅拌釜中进行。优选首先将通式II的氯代苯乙酮或溴代苯乙酮供入甲醇中。
甲醇的量基于100g所用通式II的苯乙酮一般为100-1000g，优选150-200g。为此，优选将通式III的硫醇盐计量加入甲醇中，并且对于100g所用的苯硫酚使用100-1000g，优选150-200g甲醇。
反应可以在大气压力和优选0-50℃的温度下进行。反应的结束例如可以通过气相色谱来检测。
通式I的广受欢迎的有价值产物仅微溶于甲醇，并因此在反应中作为固体而获得。可以将它们通过过滤以简单的方式分离。通过水洗的方法可以容易地除去在反应中形成并沉淀的碱金属氯化物或溴化物。
本发明方法可以以高产率制备通式I的化合物，另外，从工艺技术角度来看，可以以简单的方式实施该方法。
实施例1制备1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮首先在2升搅拌装置中将216g(1.54mol)3-甲氧基苯硫酚供入253g(320ml)甲醇中。在最高为35℃的温度下，滴加275g(1.51mol)30％的甲醇钠甲醇溶液。然后将另外127g(160ml)甲醇加入混合物中。
在最高为35℃的温度下在5升搅拌烧瓶中，将上述3-甲氧基苯硫酚盐滴加入在494g(624ml)甲醇中的285g(1.54mol)氯代甲氧基苯乙酮中。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌1小时。吸滤出晶体，用1.5升水洗涤使其脱盐，然后用928ml甲醇洗涤。将无色产物在30℃下减压干燥。
产率424g(1.47mol)97.4％且纯度为99.3％(GC面积％)
权利要求
1.一种制备通式I的α-(3-芳硫基)-苯乙酮的方法， 其中取代基R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、其中取代基R3为C1-C6烷基的SiR33或任选取代的苯基或苄基，该方法包括使通式II的苯乙酮 其中取代基X为Cl或Br，与通式III的硫醇盐在甲醇中反应 其中M为碱金属。
2.如权利要求1所要求的方法，其中制备1-(4-甲氧基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙酮。
3.如权利要求1或2所要求的方法，其中M为钠。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中通式III的硫醇盐通过使合适的硫醇与甲醇钠反应而制备。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)的α－(3－芳硫基)－苯乙酮的方法，其中取代基R
文档编号C07C323/22GK1871210SQ200480030952
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月14日 优先权日2003年10月20日
发明者M·阿尔特迈尔, W·塞格尔 申请人:巴斯福股份公司