喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤活性和因此可用于人或动物体的治疗方法的某些新型喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐。本发明还涉及用于制造所述喹唑啉衍生物的方法，包括它们的药物组合物及其在治疗方法，例如在制造用于预防或治疗温血动物如人的实性肿瘤疾病中的用途。
由于细胞增生的异常规则而造成的疾病如牛皮癣和癌的现有许多治疗方式采用能够抑制DNA合成和细胞增生的化合物。迄今，用于这些治疗的化合物一般对细胞有毒性，尽管它们对迅速分裂的细胞如肿瘤细胞的增强作用可以是有益的。目前正在开发替代这些细胞毒性抗肿瘤剂的其它途径，例如细胞信号发送路径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂往往有可能表现出对肿瘤细胞的作用的选择性增强和因此会降低具有非所需副作用的治疗的概率。
真核生物细胞连续响应许多使得有机体内的细胞之间交流信息的不同细胞外信号。这些信号调节细胞中的各种物理响应，包括增生，变异，编程性细胞死亡和机能。细胞外信号的形式是各种可溶性因子，包括生长因子以及分泌和内分泌因子。通过结合至特定透膜受体，这些配体将细胞外信号整合至细胞内信号发送路径，因此将信号转导通过血浆膜和使得各个细胞响应其细胞外信号。这些信号转导过程中的许多采用涉及促进这些各异细胞响应的蛋白质的磷酸化的可逆过程。靶蛋白的磷酰基化状态由特定激酶和磷酸酶调节，这些酶用于调节哺乳动物基因组所编码的所有蛋白质中的约三分之一。因为磷酰基化在信号转导过程中是如此重要的调节机理，因此不意外的是，在这些细胞内路径中的偏离导致异常细胞生长和变异和因此促进细胞转化(在Cohen等人的CurrOpin Chem Biol，1999，3，459-465中回顾)。
已被广泛说明的是，许多这些酪氨酸激酶突变成基本活性形式和/或在被过度表达时导致各种人细胞的转化。这些突变和过度表达形式的激酶存在于大部分的人肿瘤中(在Kolibaba等人的Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248中回顾)。因为酪氨酸激酶在各种组织的增生和变异中起着重要作用，在开发新型抗癌治疗时对这些酶特别关注。这类酶被划分为两组-受体和非受体酪氨酸激酶如分别为EGF受体和SRC类。根据包括人类基因组计划的许多研究的成果，约90种酪氨酸激酶已在人基因组中被确定，其中58种属于受体型和32种属于非受体型。这些可被划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶子类(Robinson等人，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的致有丝分裂信号的传输中具有特殊的重要性。这些跨越在细胞的胞质膜上的大糖蛋白具有用于其特定配体的细胞外结合辖区(如用于EGF受体的表皮生长因子(EGF))。配体的结合导致被该受体的细胞内部分编码的受体激酶活性的活化。该活性磷酰化物将酪氨酸氨基酸锁入靶蛋白中，导致增生信号在细胞的胞质膜上的转导。
已知的是，包括EGFR，erbB2，erbB3和erbB4的erbB类受体酪氨酸激酶往往涉及驱动肿瘤细胞的增生和成活(在Olayioye等人，EMBOJ.，2000，19，3159中回顾)。其中可实现它的一种机理是受体在蛋白质水平上的过度表达，一般由于基因放大而引起。这已在许多普通的人癌(在Klapper等人，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中回顾)如胸癌(Sainsbury等人，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等人，致癌基因研究，1988，3，21；Slamon等人，科学，1989，244，707；Klijn等人，胸癌研究治疗，1994，29，73和在Salomon等人，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995，19，183中回顾)，非小细胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌(Cerny等人，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等人，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等人，癌研究，1993，53，2379；Brabender等人，Clin.CancerRes.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等人，癌细胞，1989，7，347；Ohsaki等人，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等人，Lancet，1985，366；Chow等人，Clin.CancerRes.，2001，7，1957，Zhau等人，Mol Carcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等人，癌，1991，68，142)，胃肠癌如结肠，直肠或胃癌(Bolen等人，致癌基因研究，1987，1，149；Kapitanovic等人，胃肠病学，2000，112，1103；Ross等人，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等人，2000，32，73；Scher等人，J.Natl.CancerInst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等人，细胞，1984，37，1035，Martin-Subero等人，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢(Hellstrom等人，癌Res.，2001，61，2420)，头和颈(Shiga等人，头颈，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等人，Neoplasma，2001，48，188)中观察到。
因为更多的人肿瘤组织被测试erbB种受体酪氨酸激酶的表达，预期将来会进一步增加其普遍流行性和重要性。
因为一种或多种这些受体的误调节，人们广泛地相信，许多肿瘤临床上变得更加具有攻击性和因此造成对病人的预后更加不好(Brabender等人，Clin.CancerRes.，2001，7，1850；Ross等人，癌研究，2001，19，554，Yu等人，Bioessavs，2000，22.7，673)。除了这些临床发现，大量的临床前信息提示，erbB类受体酪氨酸激酶涉及细胞转化。这包括以下的观察结果许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体且EGFR或erbB2在被转染到非肿瘤细胞中时具有转化这些细胞的能力。该致瘤潜力已被进一步证实，因为自发地过度表达erbB2的转基因鼠在乳腺中发展成瘤。此外，许多临床前研究已经表明，抗增生作用可通过用小分子抑制剂，显性阴性的或抑制性的抗体打出一种或多种erbB活性而引起(在Mendelsohn等人，致癌基因，2000，19，6550中回顾)。因此已经认识到，这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应该可用作哺乳动物癌细胞增生的选择性抑制剂(Yaish等人科学，1988，242，933，Kolibaba等人，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等人，2000，Oncosene.19，5690-5701；Mendelsohn等人，2000，致癌基因，19，6550-6565)。除了该临床前数据，使用针对EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和trastuzumab)的研究结果已被证实在临床上可有益地用于治疗所选的实性肿瘤(在Mendelsohn等人，2000，致癌基因，19，6550-6565中回顾)。
ErbB型受体酪氨酸激酶成员的放大和/或活性已被检测并因此意味着在许多非恶性增生病症如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Phare.Des.，2000，6，933；Elder等人，科学，1989，243，811)，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等人，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，动脉硬化症和再狭窄(Bokemeyer等人，Kidney Int.，2000，58，549)中起着一定作用。因此预期，erbB型受体酪氨酸激酶的抑制剂可用于治疗过量细胞增生的这些和其它非恶性病症。
欧洲专利申请EP 566 226公开了作为受体酪氨酸激酶抑制剂的某些4-苯氨基喹唑啉。
国际专利申请WO 96/33977，WO 96/33978，WO 96/33979，WO96/33980，WO 96/33981，WO 97/30034，WO 97/38994公开，带有在4-位上的苯氨基取代基和在6-和/或7-位上的取代基的某些喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制性活性。
欧洲专利申请EP 837 063公开了在喹唑啉环的6-或7-位上携带包含芳基或杂芳基基团的部分的芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物。这些化合物据说可用于治疗过度增生病症。
国际专利申请WO 97/30035和WO 98/13354公开，在7-位上被取代的某些4-苯氨基喹唑啉是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
WO 00/55141公开了6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物，特征在于在6-和/或7-位上的取代基携带酯键接部分(RO-CO)。
WO 00/56720公开了用于治疗癌或变态反应性反应的6，7-二烷氧基-4-苯氨基喹唑啉化合物。
WO 02/41882公开在6-和/或7-位上被取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基基团取代的4-苯氨基喹唑啉化合物。
我们现已惊人地发现，某些吡咯烷基氧基喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性和一般来说具有良好的物理性能，例如良好的溶解度。
不愿暗指本发明所公开的化合物仅利用对单个生物过程的影响而具有药理活性，据信这些化合物通过抑制一种或多种erbB类受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增生的信号转导步骤。尤其相信，本发明化合物通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。
一般，本发明化合物例如通过抑制EGPR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶而具有针对erbB受体酪氨酸激酶类的有效的抑制性活性，同时具有针对其它激酶的不太有效的抑制性活性。另外，某些本发明化合物具有基本上更好的针对EGFR而非针对erbB2酪氨酸激酶的效力。本发明还包括对所有的EGFR，erbB2和erbB4受体酪氨酸激酶或其组合有活性的化合物，因此可提供针对以一种或多种这些受体酪氨酸激酶为媒介的症状的治疗。
一般，本发明化合物具有有利的物理性能如在生理流体中的高溶解度，同时保持高抗增生活性。
另外，根据本发明的许多化合物在hERG分析中是惰性的或仅弱活性的。
根据本发明的第一方面，提供了一种具有结构式(I)的喹唑啉衍生物
其中R2处于喹唑啉环的喹唑啉环的6-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于7-位或R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位；A是苯基或吡啶基；每个R1是环A中的环碳原子上的取代基和独立地选自卤根，氰基，硝基，羟基，羧基，三氟甲基，(1-6C)烷基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷氧基羰基，脲基，N-(1-6C)烷基脲基，N，N-二-[(1-6C)烷基]脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或(1-6C)烷基和Rb选自氢，(1-6C)烷基，苯基，苄基，杂环基，杂环基(1-3C)烷基，杂芳基，杂芳基(1-3C)烷基，(3-7)环烷基和(3-7)环烷基(1-3C)烷基，其中Ra和Rb中的任何烷基，杂环基，杂芳基和环烷基基团视需要被1，2或3个选自(1-4C)烷基，卤根，羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6-元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为由Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自(1-6C)烷基，卤根，氰基，硝基，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和三氟甲基的取代基取代；
或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团[-O(CH)1-3O]；m是0，1，2或3；每个R2选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是视需要被1，2或3个独立地选自羟基和具有结构式R8O-的基团的取代基取代的(1-6C)烷基(其中R8是(1-3C)烷基)；R3选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(2-6C)烷酰基，氨基甲酰基(l-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基，氨磺酰基(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根，羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或视需要被选自氰基，硝基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基和NRcRd的取代基取代，其中Re是氢或(1-4C)烷基和Rd是氢或(1-4C)烷基，和其中Rc或Rd中的任何(1-4C)烷基视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；每个R4独立地选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，卤根，羟基和氧代；n是0，1或2；R5是氢或(1-6C)烷基；
R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基)，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-6C)烷基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何(3-7)环烷基，杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的仅有杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自羟基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基，和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环；和其中由R5和R6形成的任何4，5或6元杂环环视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)；或其药物可接受盐。
为了定义下表A中的化合物的种类，以上给出的变量的定义称作定义′I′。
根据本发明的第二方面，提供了具有结构式(I)的喹唑啉衍生物 其中R2处于喹唑啉环的6-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于喹唑啉环的7-位或R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位；A是苯基或吡啶基；每个R1是环A中的环碳原子上的取代基和独立地选自卤根，氰基，硝基，羟基，羧基，三氟甲基，(1-6C)烷基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷氧基羰基，脲基，N-(1-6C)烷基脲基，N，N-二-[(1-6C)烷基]脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或(1-6C)烷基和Rb选自氢，(1-6C)烷基，苯基，苄基，杂环基，杂环基(1-3C)烷基，杂芳基，杂芳基(1-3C)烷基，(3-7)环烷基和(3-7)环烷基(1-3C)烷基，其中Ra和Rb中的任何烷基，杂环基，杂芳基和环烷基基团视需要被1，2或3个选自(1-4C)烷基，卤根，羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代)；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6-元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为由Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自(1-6C)烷基，卤根，氰基，硝基，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和三氟甲基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团[-O(CH2)1-3O]；m是0，1，2或3；每个R2选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是视需要被1，2或3个独立地选自羟基和具有结构式R8O-的基团的取代基(其中R8是(1-3C)烷基)取代的(1-6C)烷基；R3选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(2-6C)烷酰基，氨基甲酰基(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基，氨磺酰基(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根，羟基和(1-6C)烷基的取代基和/或视需要被选自氰基，硝基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基和NRcRd的取代基取代，其中Rc是氢或(1-4C)烷基和Rd是氢或(1-4C)烷基，和其中Rc或Rd中的任何(1-4C)烷基视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；每个R4独立地选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，卤根，羟基和氧代；n是0，1或2；R5是氢或(1-6C)烷基；R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4，5或6元环视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的唯一杂原子和在可得环碳原子上被1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环；或其药物可接受盐。
在该说明书中，通用术语″烷基″包括直链和支链烷基基团如丙基，异丙基和叔丁基，和(3-7C)环烷基基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。但所提及的各个烷基基团如″丙基″特定地用于仅直链变型，所提及的各个支链烷基基团如″异丙基″特定地用于仅支链变型和所提及的各个环烷基基团如″环戊基″特定地用于仅5-元环。类似的约定适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基，乙氧基，环丙基氧基和环戊基氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基，乙基氨基，环丁基氨基和环己基氨基，和二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
可以理解，某些具有定义如上的结构式I的化合物可利用一个或多个非对称取代的碳和/或硫原子以光学活性或外消旋形式存在，和因此可存在为和被分离为对映异构体纯的，非对映异构体混合物或消旋体。本发明按照其定义包括具有上述活性的任何外消旋，光学活性，对映异构体纯的，非对映异构体混合物，具有结构式(I)的化合物的立体异构体形式，或其混合物。光学活性形式的合成可通过本领域熟知的有机化学标准技术，例如通过由光学活性起始原料合成或通过拆分外消旋形式而进行。类似地，上述活性可使用以上提及的标准实验室技术而评估。
本发明涉及具有抗增生活性的具有结构式I的化合物的所有互变异构体形式。
还可以理解，某些具有结构式I的化合物可以溶剂化以及未溶剂化形式如，例如，水合形式存在。可以理解，本发明包括具有抗增生活性的所有这些溶剂化形式。
还可以理解，某些具有结构式I的化合物可具有多晶型性，和本发明包括具有抗增生活性的所有的这些形式。
适用于以上提及的属类基团的值包括以下给出的那些。
适用于(3-7C)环烷基的值是，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或双环[2.2.1]庚基。
杂环基基团是具有最高3个选自氧，氮和硫的杂原子(但不包含任何O-O，O-S或S-S键)，和通过环碳原子，或环氮原子键接的(前提是，该环不因此被季化)的非芳族饱和(即具有最大饱和度)或部分饱和(即保留一些，但不是全部，不饱和度的环体系)3至7元单环。
适用于杂环基的值包括例如，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-l，4-噻嗪基，1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，更具体地包括例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基-，四氢吡喃-4-基，四氢噻吩-3-基，四氢硫代吡喃-4-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，3-吡咯啉-3基-，吗啉代，1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基，哌啶基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，哌啶-2-基，高哌啶-3-基，高哌啶-4-基，哌嗪-1-基，1，4-氧杂氮杂环庚烷基，或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。在杂环基基团内的氮或硫原子可被氧化，得到相应的N或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基，1-氧代四氢噻吩基，1，1-二氧代四氢硫代吡喃基或1-氧代四氢硫代吡喃基。适用于带有1或2个氧代或硫代氧代取代基的这种基团的值是，例如，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌嗪基，2-硫代氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，2，5-二氧代吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基。
用于杂环基的特殊值包括，例如，非具有1个环氮或硫杂原子和视需要1或2个选自氮，氧和硫的杂原子的芳族饱和或部分饱和3至7元单环杂环基环。这些环的例子包括氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基或硫代吗啉基。
进一步特别用于杂环基的值包括，例如，吗啉代，或包含1个氮原子和视需要1个选自氮和硫的杂原子的4，5或6元杂环基环如哌嗪基，吡咯烷基，哌啶基，尤其吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌嗪-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基。
碳-键接杂环基基团的说明性的例子包括四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，和哌啶-4-基。
术语″杂环基-烷基″是指包含通过烷基部分键接的杂环基基团的取代基基团。
碳键接的(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团的说明性的例子包括四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，四氢吡喃-4-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，哌啶-2-基甲基，哌啶-3-基甲基，和哌啶-4-基甲基。
如果Ra和Rb或Rc和Rd或R5和R6，与它们所连接的氮原子一起形成4，5或6元环，那么所述环是包含1个氮和视需要1个选自氧，硫和氮的杂原子的饱和或部分饱和非芳族杂环基环和其中如此形成的环通过环氮原子键接至其上连接该环的基团。适用于Ra和Rb或Rc和Rd或R5和R6(如果与它们所连接的氮原子一起形成4，5或6元环)的值包括，例如，氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和吗啉代。
杂芳基环是包含1，2或3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环，5-或6-元芳基环。杂芳基环的例子包括吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基和噻二唑基。
杂芳基(1-6C)烷基基团的说明性的例子包括吡唑-5-基甲基，噻吩3-基甲基，异唑-3-基甲基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，嘧啶-3-基甲基，呋喃-2-基甲基，吡唑-5-基甲基，2-(吡唑-5-基)乙基，2-(噻吩3-基)乙基，2-(异唑-3-基)乙基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(咪唑-2-基)乙基，2-(咪唑-4-基)乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，2-(嘧啶-3-基)乙基，2-(呋喃-2-基)乙基，2-(吡唑-5-基)乙基。
用于任何R1，R2，R3，R4，R5，R6或用于该说明书中以上和以下所定义的在它们内的各种基团的合适值包括针对卤根氟，氯，溴和碘；针对(1-6C)烷基甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，戊基和己基；针对(1-4C)烷基甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基；针对(1-6C)烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基；针对(2-8C)链烯基乙烯基，异丙烯基，烯丙基和丁-2-烯基；针对(2-8C)炔基乙炔基，2-丙炔基和丁-2-炔基；针对(2-6C)链烯基氧基乙烯基氧基和烯丙基氧基；针对(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；针对(1-6C)烷基硫代甲基硫代，乙基硫代和丙基硫代；针对(1-6C)烷基亚磺酰基甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基；针对(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基；针对(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；针对(2-6C)烷酰基乙酰基，丙酰基和异丁酰基；针对(2-6C)烷酰基氧基乙酰氧基和丙酰基氧基；针对(2-6C)烷酰基氨基乙酰氨基和丙酰氨基；针对N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；针对羟基-(1-6C)烷基羟基甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；针对羟基-(1-6C)烷氧基羟基甲氧基，2-羟基乙氧基，1-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；针对(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；针对氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基甲酰基甲基，1-氨基甲酰基乙基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；针对N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基N-甲基氨基甲酰基甲基，N-乙基氨基甲酰基甲基，N-丙基氨基甲酰基甲基，1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；针对N，N-二-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，N-甲基，N-乙基氨基甲酰基甲基，1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；针对氨磺酰基(1-6C)烷基氨磺酰基甲基，1-氨磺酰基乙基，2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；针对N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基N-甲基氨磺酰基甲基，N-乙基氨磺酰基甲基，N-丙基氨磺酰基甲基，1-(N-甲基氨磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；针对N，N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基N，N-二甲基氨磺酰基甲基，N，N-二乙基氨磺酰基甲基，N-甲基，N-乙基氨磺酰基甲基，1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基，1-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基；针对(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基乙酰基甲基，丙酰基甲基，2-乙酰基乙基和2-丙酰基乙基；针对N-(1-6C)烷基脲基N-甲基脲基，N-乙基脲基和N-丙基脲基；针对N，N-[二(1-6C)]烷基脲基N，N-(二甲基)脲基，N-甲基-N-乙基脲基和N-甲基-N-丙基脲基；针对(3-7C)环烷基环丙基，环丁基，环戊基和环己基；和针对(3-7C)环烷基(1-3C)烷基环丙基甲基，2-环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
适用于R1中的-CONRaRb的基团的例子是氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基和N-异丙基氨基甲酰基，N-异丁基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N-乙基-N-甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-异丁基-N-甲基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-苯基-N-甲基氨基甲酰基，N-环戊基氨基甲酰基；N-环己基基-N-甲基氨基甲酰基；N-(2-甲氧基它们l)-N-甲基氨基甲酰基，2-羟基吡咯烷-1-基羰基，吗啉代羰基和1，2，36-四氢吡啶-1-基羰基。
适用于R1中的-SO2NRaRb的基团的例子是氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基和N-异丙基氨磺酰基，N-异丁基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N-乙基-N-甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N-异丁基-N-甲基氨磺酰基，N-苯基氨磺酰基，N-苯基-N-甲基氨磺酰基，N-环戊基氨磺酰基；N-环己基基-N-甲基氨磺酰基；N-(2-甲氧基它们l)-N-甲基氨磺酰基，2-羟基吡咯烷-1-基磺酰基，吗啉代磺酰基和1，2，3，6-四氢吡啶-1-基磺酰基。
适用于R1中的NRaRb的基团的例子包括氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二异丙基氨基，N-异丁基-N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-i苯基-N-甲基氨基，N-环戊基氨基，N-环戊基-N-甲基氨基，N-环己基氨基，N-环己基-N-甲基氨基，N-环己基-N-甲基氨基，N-[2-(羟基乙基)]氨基，N-[2-(羟基乙基)]-N-甲基氨基，N-(呋喃-2-基)氨基，N-(呋喃-2-基)-N-甲基氨基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代和哌嗪基环。
在环A上或在由Ra和Rb或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上可作为由2个R1基团形成的取代基存在的(1-3C)亚烷基二氧基基团的合适值是，例如，亚甲基二氧基，乙叉基二氧基，异亚丙基二氧基或亚乙基二氧基和其氧原子占据相邻环位。在环A上或在由Ra和Rb或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上可作为由2个R1基团形成的取代基存在的(1-3C)亚烷基二氧基基团的具体值是亚甲基二氧基。
可以理解，如果R1是被，例如氨基取代的基团(1-6C)烷基以得到例如2-氨基乙基基团，那么连接到环A上的是(1-6C)烷基基团。类似的约定适用于本文定义的其它基团。
如果在该说明书中提及(1-4C)烷基基团，那么可以理解，这些基团是指包含最高4个碳原子的烷基基团。熟练技术人员会意识到，这些基团的代表性例子是以上针对包含最高4个碳原子的(1-6C)烷基所列举的那些，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和叔丁基。类似地，所提及的(1-3C)烷基基团是指包含最高3个碳原子的烷基基团如甲基，乙基，丙基和异丙基。类似的约定应用于以上列举的其它基团如(1-4C)烷氧基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。
具有结构式I的化合物的合适的药物可接受盐是，例如，具有结构式I的化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或，例如，足够酸性的具有结构式I的化合物的盐，例如碱或碱土金属盐如钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本发明特殊新型化合物包括，例如，具有结构式I的喹唑啉衍生物，或药物可接受的其盐，其中，除非另有所述，m，R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，m和n分别具有以上或在以下列举的段落中定义的任何含义1.m和R1的定义(a)m是0，1，2或3和R1独立地选自卤根，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，脲基，N-(1-6C)烷基脲基，N，N-二-[(1-6C)烷基]脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra和Rb定义如上)；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自(1-6C)烷基，卤根，氰基，硝基，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和三氟甲基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
(b)m是0，1，2或3和R1独立地选自卤根，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，脲基，N-(1-6C)烷基脲基，N，N-二-[(1-6C)烷基]脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或(1-6C)烷基和Rb选自氢，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基和其中Ra和Rb中的任何烷基，(3-7)环烷基，杂芳基视需要被1或2个选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代)；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代(前提是，该环不因此被季化)的4，5或6-元环，和其中作为由Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自羟基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
(c)m是0，1，2或3和R1独立地选自卤根，(1-6C)烷基，三氟甲基，羟基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或(1-6C)烷基和Rb选自氢，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基和其中Ra和Rb中的任何烷基，(3-7)环烷基，杂芳基视需要被1或2个选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自羟基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代(前提是，该环不因此被季化)的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，哌嗪-1-基或吗啉代环，或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自羟基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
(d)m是0，1或2和R1独立地选自氟，氯，甲氧基，甲基，羟基，甲基硫代，异丁基硫代，氨磺酰基，和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或甲基和Rb选自氢，甲基，乙基，异丁基，呋喃基，环戊基和环己基，其中Ra和Rb中的任何烷基，(3-7)环烷基，杂芳基视需要被1或2个选自羟基和甲氧基的取代基取代)；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自羟基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自甲基和乙酰基的取代基取代的1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，哌嗪-1-基或吗啉代环(前提是，该环不因此被季化)，或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自羟基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
(e)m是0，1或2和R1独立地选自氟，氯，氰基，三氟甲基，甲基，甲氧基，甲基硫代，异丁基硫代，氨磺酰基，和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或甲基和Rb选自氢，甲基，乙基，异丁基，呋喃基，环戊基和环己基，其中Ra和Rb中的任何烷基，(3-7)环烷基，杂芳基视需要被1或2个选自羟基和甲氧基的取代基取代；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自羟基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自甲基和乙酰基的取代基取代的1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，哌嗪-1-基或吗啉代环(前提是，该环不因此被季化)，或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自羟基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
(f)m是2和R1位于环A的2-和3-位和R1独立地选自氟和氯。
(g)m是2和R1是2-氟和3-氯。
2.A(a)的定义A是苯基或吡啶-3-基。
(b)A是苯基。
3.R2的定义(a)R2选自氢，(1-6C)烷基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是(1-6C)烷基视需要被1或2个独立地选自羟基和具有结构式R8O-的基团的取代基(其中R8是(1-3C)烷基)取代。
(b)R2选自氢，甲基，乙基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是甲基或乙基。
(c)R2是甲氧基。
(d)R2是氢。
4.R2在喹唑啉环上的位置(a)R2处于喹唑啉环的6-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于喹唑啉环的7-位。
(b)R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位。
5.R3的定义(a)R3选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基(2-6C)烷酰基；
和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自卤根，羟基和(1-6C)烷基的取代基取代和/或视需要被选自氰基，硝基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基和NRcRd的取代基取代，其中Rc是氢或(1-4C)烷基和Rd是氢或(1-4C)烷基。
(b)R3选自氢，(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基；和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自卤根，羟基和(1-4C)烷基的取代基和/或视需要选自氰基，硝基，(1-4C)烷氧基和NRcRd的取代基取代，其中Rc是氢或(1-4C)烷基和Rd是氢或(1-4C)烷基。
(c)R3选自氢，甲基，乙基，乙酰基和丙酰基；和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1个独立地选自NRcRd的取代基取代，其中Rc是氢或甲基和Rd是氢或甲基。
(d)R3是氢或甲基。
(e)R3是甲基。
6.n和R4的定义(a)n是0，1或2和R4独立地选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基和氧代。
(b)n是0或1和R4独立地选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基和氧代。
(c)n是0。
7.-CONR5R6基团在吡咯烷环上的位置(a)-CONR5R6基团处于吡咯烷环的2-位。
8.取代的-喹唑啉基氧基基团在吡咯烷环上的位置(a)取代的-喹唑啉基氧基基团处于吡咯烷环的3-位或4-位。
(b)取代的-喹唑啉基氧基基团处于吡咯烷环的3-位。
9.R5和R6的定义(a)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1或2个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基)，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-6C)烷基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何(3-7)环烷基，杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的仅有杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自羟基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基，和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环；和其中由R5和R6形成的任何4，5或6元杂环环视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)；
(b)R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的-甲基，取代的-乙基，取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基，二-甲基氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代)乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-三嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R6内的任何环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基，和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要在任何可得碳原子上被1或2个选自羟基，氨基甲酰基，甲基或乙基的取代基取代，或在相邻环碳原子上被亚丙基二氧基基团取代，或视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，或哌嗪基环(前提是，该环不是这样季化)。
(c)R5是氢，甲基或乙基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫代吗啉基)，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，二甲基氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代)，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫杂吗啉基1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基在乙基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫杂吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R6内的任何环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，或乙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被选自羟基，氨基甲酰基，甲基或乙基的取代基取代，或在相邻环碳原子上被亚丙基二氧基基团取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)。
(d)R5是氢或甲基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，氰基甲基，2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，l-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和3-氧代四氢呋喃-4-基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基，2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-l-基，吡咯烷-1-基，3-羟基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基基团；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，2-(乙酰基氨基)乙基，氰基甲基，2-(二甲基氨基)乙基2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，2-(羟基)-1-(甲氧基羰基)乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-(乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-l-基)乙基，2-(1H-咪唑-4-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，4-羟基四氢呋喃-3-基，和3-氧代四氢呋喃-4-基或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在2位上被氨基甲酰基基团取代的氮杂环丁烷-1-基环。
(e)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6是(3-7)环烷基视需要被1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。
(f)R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自环丙基，环戊基，和环己基，和其中所述环丙基，环戊基，和环己基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代。
(g)R5是氢，甲基或乙基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自环丙基，环戊基，和环己基，和其中所述环丙基，环戊基，和环己基基团视需要被1或2个独立地选自羟基和羟基甲基的取代基取代。
(h)R5是氢或甲基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，氰基甲基，2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和3-氧代四氢呋喃-4-基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基，2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，3-羟基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基基团；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，和4-羟基环己基。
(i)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6是(3-7)环烷基(1-6C)烷基基团，其中(3-7)环烷基部分视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。
(j)R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基))乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由通过R5和和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基，和其中所述环丙基，环丁基，环戊基和环己基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代。
(k)R5是氢，甲基或乙基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基2-(吡咯烷基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，
和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自环丙基甲基，环丁基甲基和环戊基甲基，和其中所述环丙基，环丁基甲基或环戊基甲基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自卤代和羟基的取代基取代。
(I)R5是氢或甲基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，氰基甲基，2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和3-氧代四氢呋喃-4-基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基，2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，3-羟基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基基团；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6是环丙基甲基或环戊基甲基。
(m)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)环烷基(1-6C)烷基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何(3-7)环烷基，杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的仅有杂原子和在可得环碳原子上被1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环。
(n)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的仅有杂原子和在可得环碳原子上被1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环。
(o)R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和氧代的取代基取代或与羟基基团一起是甲氧基羰基基团或与羟基基团一起是乙氧基羰基基团)甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢吡喃基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在可得碳原子上被选自氨基甲酰基或(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，或哌啶-1-基环。
(p)R5是氢，甲基或乙基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和氧代的取代基取代或与羟基基团一起是甲氧基羰基基团)，甲氧基，乙氧基，碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢吡喃基)甲基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，杂芳基(l-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在可得碳原子上被氨基甲酰基基团取代的。氮杂环丁烷-1-基环(q)R5是氢或甲基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，l-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，氰基甲基，2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和3-氧代四氢呋喃-4-基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基，2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，3-羟基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基基团；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自甲氧基，氨基甲酰基甲基，2-(羟基)-1-(甲氧基羰基)乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-(乙酰氨基)乙基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，4-羟基四氢呋喃-3-基，3-氧代四氢呋喃-4-基，1-甲基吡唑-5-基，噻吩-3-基，3-甲基吡唑-5-基，四氢呋喃-2-基甲基，四氢吡喃-4-基甲基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(咪唑-4-基)乙基和5-甲基异唑-3-基甲基或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在2位上被氨基甲酰基基团取代的氮杂环丁烷-1-基环。
(r)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)。
(s)R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，随后R6选自碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基；杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基；(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基在乙基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢吡喃基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基；杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基；
和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)。
(t)R5是氢，甲基或乙基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基t甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基；杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基；(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢吡喃基)甲基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基；杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基；和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)。
(u)R5是氢或甲基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，氰基甲基，2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和3-氧代四氢呋喃-4-基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基，2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，3-羟基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基基团；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，4-羟基四氢呋喃-3-基，3-氧代四氢呋喃-4-基，1-甲基吡唑-5-基，噻吩-3-基，3-甲基吡唑-5-基，四氢呋喃-2-基甲基，四氢吡喃-4-基甲基，呋喃-2-甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-2-基)乙基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(咪唑-4-基)乙基和5-甲基异唑-3-基甲基。
(v)R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基基团)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的仅有杂原子和在可得环碳原子上被1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环。
(w)R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和氧代的取代基或与羟基基团一起是甲氧基羰基基团或与羟基基团一起是乙氧基羰基基团)甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢吡喃基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在可得环碳原子上被选自氨基甲酰基或(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基环。
(x)R5是氢，甲基或乙基和R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和氧代的取代基取代或与羟基基团一起是甲氧基羰基基团)，甲氧基，乙氧基，碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基)，杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢吡喃基)甲基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成被氨基甲酰基基团取代的氮杂环丁烷-1-基环。
(y)R5是氢或甲基和R6选自甲氧基，氨基甲酰基甲基，2-(羟基)-1-(甲氧基羰基)乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-(乙酰氨基)乙基，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，4-羟基四氢呋喃-3-基，3-氧代四氢呋喃-4-基，1-甲基吡唑-5-基，噻吩-3-基，3-甲基吡唑-5-基，四氢呋喃-2-基甲基，四氢吡喃-4-基甲基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(咪唑-4-基)乙基和5-甲基异唑-3-基甲基或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在2位上被氨基甲酰基基团取代的氮杂环丁烷-1-基环。
优选，R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位。
如果吡咯烷基氧基基团在具有结构式I的化合物中被键接至喹唑啉环的6-位，和m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6合适地如上在段落9(n)或9(v)中定义(即R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基是(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个取代基独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环)。
更尤其，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6具有任何一种在以上段落9(o)，9(p)，9(q)，(或9(w)，9(x)或9(y))中给出的定义。
在其中吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上的本发明特定的化合物组中，R6定义如上的段落9(r)[即R6选自(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)]，或以上任一段落9(s)，9(t)，和9(u)。
特别种类的本发明化合物具有以下给出的子结构式A1 其中R2处于喹唑啉环的6-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于喹唑啉环的7-位或R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位；和m，n，R1，R2，R3，R4，R5和R6具有任何以上给出的定义。
更特别种类的本发明化合物具有以下给出的子结构式A2 其中m，n，R1，R2，R3，R4，R5和R6具有任何以上给出的定义。
在特定的一组具有以上结构式A1或A2的化合物中m和R1具有任一在以上段落1(a)至(g)中给出的定义；具有任一在以上段落3(a)至(d)中给出的定义；具有任一在以上段落5(a)至(e)中给出的定义；n和R4具有任一在以上段落6(a)至(c)中给出的定义；和R5和R6具有任一在以上段落9(e)至(y)中给出的定义。
在一类优选的具有以上结构式A1或A2的化合物中m和R1具有任何在以上段落1(f)或1(g)中给出的定义；R2是甲氧基；R3具有任一在以上段落5(d)或5(e)中给出的定义；n是0；和R5和R6具有任一在以上段落9(n)至9(y)中给出的定义。
在尤其一类优选的具有以上结构式A2的化合物中m是2和R1是2-氟和3-氯；R2是甲氧基；R3是甲基；n是0；R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基基团)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环。
在一类进一步优选的具有以上结构式A2的化合物m是2和R1是2-氟和3-氯；R2是甲氧基；R3是甲基；n是0；R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)。
其它特定种类的本发明化合物公开于使用上述定义的组合的表A中。例如，该表中题为R2的栏中′a′是指以上针对R2给出的定义(a)。
表A
特殊本发明化合物包括以下的一种或多种(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-{4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2-氟-4-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2，5-二l氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(5-氯-2-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[2-(氨基磺酰基)-5-氯苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({7-甲氧基-4-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氰基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-{[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基甲基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-甲氧基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-脯氨酰胺；和(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺；和药物可接受的其盐。
进一步特定的本发明化合物包括以下的一种或多种(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3-呋喃基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-呋喃基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-3-噻吩基-D-脯氨酰胺；和+(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰-L-丝氨酸甲基酯；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰甘氨酰胺；(4S)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(3S，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-D-脯氨酰胺；(4S)-N-烯丙基-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(4-羟基环己基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(2-甲基丙2-烯-1-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(lS)-1-(羟基甲基)丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-D-脯氨酰胺；(4S)-4-(14-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(25)-四氢呋喃-2-基甲基]-D-脯氨酰胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3S，5R)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3S，5R)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；6-{[(3S，5R)-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-[(25)-2-吡咯烷-l-基丙基]-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-丙-2-炔-1-基-L-脯氨酰胺；1-[[(2S，4R)-4-[[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-1-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-3-吡咯啉；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-氰基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-N，l-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R，5S)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰]吡咯烷-3-醇(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-脯氨酰胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-1[(3R，5S)-1-甲基-5-(吡咯烷-l-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-羟基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-脯氨酰胺；6-({(3R，5S)-5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-1-甲基吡咯烷-3-基}氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；1-[(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰]哌啶-4-醇；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；
(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-甲氧基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-L-脯氨酰胺；和药物可接受的其盐。
进一步特殊的本发明化合物是(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐。
具有结构式I的喹唑啉衍生物的合成本发明的另一方面提供了一种用于制备具有结构式I的喹唑啉衍生物或其药物可接受盐的方法。可以理解，在某些以下的工艺过程中，可能需要保护某些取代基以防其未所需反应。熟练化学家可以理解，何时需要这些保护，和可如何使这些保护基团就位，并随后去除。
保护基团的例子参见例如Theodora Green的题为′有机合成中的保护基团′(出版商John Wiley & Sons)的许多一般教科书之一。保护基团可通过例如描述于文献或熟练化学家所已知适用于去除所讨论的保护基团的任何适宜的方法而去除，这些方法选择使得在最少干扰分子中的其它基团的情况下进行该保护基团的去除。
因此，如果反应物包括，例如，基团如氨基，羧基或羟基，最后在本文所提及的某些反应中保护该基团。
适用于氨基或烷基氨基基团的保护基团是，例如，酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基或t-丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团，例如苄基氧基羰基，或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的去保护条件必然根据对保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可例如，通过与合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解而去除。另外，酰基基团如t-丁氧基羰基基团可例如通过用合适的酸如氢氯酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而去除和芳基甲氧基羰基基团如苄基氧基羰基基团可通过在催化剂如碳上钯上氢化，或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼处理而去除。适用于伯氨基基团的其它保护基团是，例如，可通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙基胺，或用肼处理而去除的邻苯二甲酰基团。
适用于羟基基团的保护基团是，例如，酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，芳酰基基团，例如苯甲酰基，或芳基甲基基团，例如苄基。用于以上保护基团的去保护条件必然根据对保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团如烷酰基或芳酰基基团可例如，通过与合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氨水解而去除。另外芳基甲基基团如苄基基团可，例如，通过在催化剂如碳上钯上氢化而去除。
适用于羧基基团的保护基团是，例如，可例如通过用碱如氢氧化钠水解而去除的酯化基团，例如甲基或乙基基团，或例如可例如通过用酸，例如有机酸如三氟乙酸处理而去除的t-丁基基团，或例如可例如通过在催化剂如碳上钯上氢化而去除的苄基基团。
树脂也可用作保护基团。
保护基团可在合成的任何适宜的阶段使用化学领域熟知的常规技术而去除。
具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐，可通过已知适用于制备化学有关的化合物的任何工艺而制备。这些工艺在用于制备具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐时作为本发明的其它特点被提供和通过以下代表性例子加以说明。必需的起始原料可通过有机化学的标准步骤而得到(参见，例如，高级有机化学(Wiley-Interscience)，Jerry March)。这些起始原料的制备在所附的非限定性例子中描述。
另外，必需的起始原料可通过有机化学家普通技术范围内的类似步骤而得到。关于制备必需的起始原料或相关化合物(可适用于形成必需的起始原料)的信息也可在以下专利和申请出版物中找到，且相关工艺部分的内容在此作为参考并入本发明WO 94/27965，WO 95/03283，WO96/33977，WO 96/33978，WO 96/33979，WO 96/33980，WO 96/33981，WO97/30034，WO 97/38994，WO 01/66099，US 5,252,586，EP 520 722，EP 566226，EP 602 851和EP 635 507。
本发明还提供具有结构式I的喹唑啉衍生物，或药物可接受的其盐，可通过如下的方法(a)至(j)而制备(其中变量定义如上，除非另有所述)方法(a)通过将具有结构式II的化合物 其中R1，R2，A，M和N具有任何以上规定的含义，只是任何官能团根据需要被保护，与具有结构式III的化合物 其中R3，R4，R5，R6和p具有任何以上规定的含义，只是任何官能团根据需要进行保护和Lg是可替代的基团，其中反应适宜地在合适的碱的存在下进行，并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
适宜的可替代的基团Lg是，例如，卤根，烷烃磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基基团，例如氯，溴，甲烷磺酰基氧基，4-硝基苯磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基基团(合适地甲烷磺酰基氧基，4-硝基苯磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基基团)。
反应有利地在碱的存在下进行。合适的碱是，例如，有机胺碱如，例如，吡啶，2，6-卢剔啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙基胺，N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-基，或例如，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾。另外，这种碱是，例如，碱金属氢化物，例如氢化钠，碱金属或碱土金属酰胺，例如氨基钠或钠二(三甲基甲硅烷基)酰胺，或足够的碱性碱金属卤化物，例如氟化铯或碘化钠。反应合适地在惰性溶剂或稀释剂，例如烷醇或酯如甲醇，乙醇，2-丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳，乙醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳族烃溶剂如甲苯，或(合适地)偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜的存在下进行。
反应适宜地在温度，例如，10至150摄氏度(或沸点溶剂)，合适地20至90摄氏度下进行。
方法(b)通过改性定义如上的具有结构式I的另一喹唑啉衍生物或其药物可接受盐中的取代基或引入取代基，只是任何官能团根据需要被保护，并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
用于将取代基转化到其它取代基中的方法是本领域已知的。例如烷基硫代基团可被氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基基团，氰基基团被还原成氨基基团，硝基基团被还原成氨基基团，羟基基团被烷基化成甲氧基基团，溴基团被转化成烷基硫代基团或氨基基团可被酰化以得到烷酰基氨基基团(例如通过与合适的酰氯或酸酐反应)。另外，R1基团可通过将它与卤素化剂反应而卤化。例如，具有结构式(I)的化合物(其中R1包含亚烷基基团的烷基基团)可通过使用本领域已知的症状将它与N-氯琥珀酰亚胺反应而氯化。适宜地，一个R1基团可在制备具有结构式I的化合物时被转化成另一R1基团作为最终步骤。也可在制备具有结构式I的化合物时引入取代基到吡咯基团上作为最终步骤。
方法(c)通过从具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐中去除保护基团。
适用于去除保护基团的方法是熟知的和在此进行讨论。
适用于氨基基团的保护基团是，例如，以上针对氨基基团所公开的任何保护基团。适用于裂解这些氨基保护基团的方法也在以上公开。尤其是，合适的保护基团是可在常规反应条件下如在酸-催化水解条件下，例如在三氟乙酸的存在下分裂的低级烷氧基羰基基团如叔丁氧基羰基基团。
方法(d)通过将定义如上的具有结构式II的化合物与定义如上的具有结构式III的化合物(只是Lg是OH)在Mitsunobu条件下反应，并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
合适的Mitsunobu条件包括，例如，在合适的叔膦和二-烷基偶氮二羧酸盐的存在下在有机溶剂如THF，或合适地二氯甲烷中和在温度范围0摄氏度-60摄氏度下，但合适地在环境温度下反应。合适的叔膦包括例如三-n-丁基膦或合适地三-苯基膦。合适的二-烷基偶氮二羧酸盐包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或合适地二-叔丁基偶氮二羧酸盐。
Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；Mitsunobu反应，D.L.Hughes，有机反应，1992，Vol.42，335-656和Mitsunobu反应进展，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164中。
方法(e)通过裂解具有结构式I的喹唑啉衍生物(其中R4是(1-4C)烷氧基基团)而用于制备具有结构式I的那些化合物(其中R4是羟基基团)。
裂解反应可适宜地通过任何已知用于这种转化的许多步骤而进行。具有结构式I的化合物(其中R4是(1-6C)烷氧基基团)的裂解反应可例如通过将喹唑啉衍生物用碱金属(1-6C)烷基硫化物如乙烷硫醇钠或，例如，通过用碱金属二芳基磷化物如锂二苯基磷化物处理而进行。另外，裂解反应可适宜地例如通过将喹唑啉衍生物用三卤化硼或铝如三溴化硼处理，或通过与有机或无机酸，例如三氟乙酸反应而进行。L-蛋氨酸/甲烷磺酸是优选的。这些反应合适地在定义如上的合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行。优选的裂解反应是将具有结构式I的喹唑啉衍生物用吡啶盐酸盐处理。裂解反应合适地在例如，10至150摄氏度，例如25至80摄氏度的温度下进行。
方法(f)用于制备具有结构式I的那些化合物(其中R4是(1-4C)烷氧基)，其中将具有结构式IV的化合物 与具有结构式(1-4C)烷基-Lg的化合物反应，其中Lg是可替代的基团，其中反应适宜地在合适的碱的存在下进行；并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
合适的可替代的基团，Lg，如上针对方法()的定义，例如氯或溴。反应合适地在合适的碱的存在下进行。合适的溶剂，稀释剂和碱包括，例如在此在针对方法(a)描述的那些。
方法(g)用于制备具有结构式I的那些化合物(其中R1，R，R4或R6包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基基团或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基基团)，其中将具有结构式I的喹唑啉衍生物(其中R1，R2，R4或R6根据需要包含羟基基团或伯或仲氨基)适宜地在如上针对方法()定义的合适的碱的存在下进行烷基化。烷基化也可用于将其中R3是氢的化合物或中间体转化成其中R3是烷基或取代的-烷基的相应化合物。
合适的烷基化剂是，例如，本领域已知用于将羟基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基，或用于将氨基烷基化成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例如烷基或取代的烷基卤，例如(1-6C)烷基氯，溴化物或碘化物或取代的(1-6C)烷基氯，溴化物或碘化物，所述烷基化适宜地在定义如上的合适的碱的存在下，在定义如上的合适的惰性溶剂或稀释剂中和在例如，10至140摄氏度的温度下，适宜地在环境温度或附近的温度下进行。可使用类似步骤根据需要引入视需要取代的(2-6C)烷酰基氧基，(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷烃磺酰基氨基基团。
适宜地为了生产具有结构式I的那些化合物(其中R1包含(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基基团或R3由氢转化成烷基或取代的-烷基)，可采用还原胺化反应，其中使用甲醛或对甲醛，或(2-6C)烷醇醛(例如乙醛或丙醛)。例如，为了生产具有结构式I的那些化合物(其中R1包含N-甲基基团)或为了将R3从氢转化成烷基或取代的-烷基基团，可将包含N-H基团的相应的化合物与甲醛在合适的还原剂的存在下反应。合适的还原剂是，例如，氢化物还原剂，例如甲酸，碱金属氢化铝如氢化锂铝，或，合适地，碱金属硼氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。反应适宜地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如四氢呋喃和二乙醚(对于更强的还原剂如氢化锂铝)，和，例如，二氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇(对于不太强的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠)中进行。如果还原剂是甲酸，反应适宜地使用甲酸的水溶液中进行。反应在例如，10至100摄氏度，如70至90摄氏度的温度下或，适宜地，在环境温度或附近进行。
适宜地，如果还原剂是甲酸，在所要烷基化的NH基团上的保护基团如叔丁氧基羰基(例如因为合成起始原料而存在)可在反应过程中被现场去除。
方法(h)通过将具有结构式(V)的化合物或其反应性衍生物 与具有结构式HNR5R6的化合物或合适的盐在合适的碱的存在下和在惰性溶剂中反应。
偶联反应适宜地在合适的偶联剂，如碳二亚胺，或合适的肽偶联剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺的存在下，视需要在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡啶基吡啶的存在下进行。
偶联反应适宜地在合适的碱的存在下进行。合适的碱是，例如，有机胺碱如，例如，吡啶，2，6-卢剔啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙基胺，二-异丙基乙基胺，N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-基，或，例如，碱或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯或碳酸钙。
反应适宜地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯如或乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，乙醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳族溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜的存在下进行。反应适宜地在例如，0至120摄氏度下，适宜地在环境温度或附近进行。
具有结构式(V)的酸的″反应性衍生物″是与具有结构式(III)的胺反应得到相应酰胺的羧酸衍生物。具有结构式(V)的羧酸合适的反应性衍生物是，例如，酰卤，例如通过将酸和无机酰氯，例如亚硫酰氯反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过将酸和甲酸酯如甲酸异丁基酯反应而形成的酸酐；活性酯，例如通过将酸和苯酚如五氟苯酚，酯如三氟乙酸五氟苯基酯或醇如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇或N-羟基苯并三唑而形成的酯；或酰基叠氮化物，例如通过将酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物而形成的叠氮化物形成；酰基氰，例如通过将酸和氰化物如二乙基磷酰基氰而形成的氰化物。
羧酸的这些反应性衍生物与胺的反应是本领域熟知的，例如它们可在碱，如以上所述的那些的存在下，和在合适的溶剂，如以上所述的那些中反应。反应可适宜地在如上所述的温度下进行。
方法(i)通过将具有结构式VI的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，n和p，具有任何以上规定的含义(只是任何官能团根据需要被保护和Lg是定义如上的可替代的基团)，与具有结构式VII的苯胺反应
其中R1和m具有任何以上规定的含义(只是任何官能团根据需要被保护)，和其中反应适宜地在合适的酸的存在下进行，并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
合适的表示为Lg的可替代的基团定义如上，尤其是卤根如氯。
反应适宜地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醇或酯如，异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，乙醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳族溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮乙腈或二甲基亚砜乙腈的存在下进行。反应适宜地在例如，10至250摄氏度的温度下，适宜地在40至120摄氏度下进行或其中溶剂或稀释剂在回流温度下使用。适宜地，具有结构式VI的化合物可与具有结构式VII的化合物在质子溶剂如异丙醇的存在下，适宜地在酸，例如氯化氢气体的存在下在二乙醚或二烷，或氢氯酸，例如氯化氢在二烷的4M溶液中，在上述条件下反应。另外，该反应可适宜地在质子惰性溶剂，如二烷或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中在酸，例如氯化氢气体的存在下在二乙醚或二烷，或氢氯酸中进行。具有结构式VI的化合物，其中Lg是卤根，可与具有结构式VII的化合物在不存在酸的情况下反应。在该反应中，卤根离去基团Lg被置换，导致现场形成酸HLg和对该反应的自动催化。
适宜地反应在合适的惰性有机溶剂，例如异丙醇，二烷或N，N-二甲基乙酰胺中进行。适用于该反应的条件如上所述。
另外，具有结构式VI的化合物可与具有结构式VII的化合物在合适的碱的存在下反应。适用于该反应的碱如上在方法(a)中所定义。该反应适宜地在惰性溶剂或稀释剂，例如以上针对该方法(i)的那些中进行；方法(j)通过反应成相应的羧基化合物而形成基团-CON(R5)R6，其中任何官能团根据需要用伯或仲胺或包含NH基团的杂环基团保护；并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
偶联反应适宜地在合适的偶联剂，如碳二亚胺(例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺)，或合适的肽偶联剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)的存在下进行。偶联反应适宜地在惰性溶剂如，例如，卤化溶剂如二氯甲烷，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。合适地，偶联反应在合适的碱，如有机胺，例如二-异丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。偶联反应合适地在-25摄氏度至150摄氏度下，适宜地在环境温度下进行。
本领域熟练技术人员可以理解，为了在其它的和某些情况下更适宜的方式得到本发明化合物，以上提及的各个工艺步骤可按照不同的顺序进行，和/或各个反应可在总体路径的不同阶段进行(即化学转化可针对不同于以上在特定反应时的中间体而进行)。
如果需要具有结构式I的喹唑啉衍生物的药物可接受盐，例如酸加成盐，它可例如，使用常规步骤将所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而得到。为了在制备过程中促进化合物的分离，该化合物可被制成不是药物可接受盐的盐的形式。所得盐可随后通过常规技术而改性，得到该化合物的药物可接受盐。这些技术包括，例如离子交换技术或化合物在药物可接受的抗衡离子存在下的再沉淀。例如，在合适的酸如HCl存在下再沉淀，得到盐酸盐酸加成盐。
如上所述，根据本发明的一些化合物可包含一个或多个手性中心和可因此作为立体异构体(例如当Q1包含吡咯烷-3-基基团时)存在。立体异构体可使用常规技术，如色谱或分步结晶而分离。对映异构体可例如通过分步结晶，拆分或HPLC分离消旋体而分离。非对映体可利用非对映异构体的不同的物理性能进行分离，例如，通过分步结晶，HPLC或闪蒸色谱而分离。另外，特殊立体异构体可通过在不造成外消旋化或差向异构化的条件下由手性起始原料进行手性合成，或通过用手性试剂进行衍生而制成。合适的手性合成的例子和异构体的分离描述于实施例。如果分离特定的立体异构体，它合适地被分离成基本上没有用于其它立体异构体，例如包含低于20％，尤其低于10％和更尤其低于5％重量的其它立体异构体。
在以上章节中，表达″惰性溶剂″是指不与起始原料，试剂，中间体或产物反应使得对所需产物的产率产生不利影响的溶剂。
起始原料的制备具有结构式II的化合物是市售或可使用常规技术或类似于已有技术所述的工艺而制成。尤其是以上列举的那些专利和申请，如WO96/15118，WO 01/66099和EP 566 226。例如，具有结构式II的化合物可按照反应方案1而制成 反应方案1其中R1，R2，m和n定义如上和Pg是羟基保护基团。
(i)反应合适地在惰性质子溶剂(如烷醇例如异丙醇)，质子惰性溶剂(如二烷)或偶极质子惰性溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)中在酸的存在下，例如在二乙基二甲基乙酰胺中的氯化氢气体中在酸的存在下，例如在二乙醚或二烷中的氯化氢气体，或氢氯酸的存在下，在类似于上述在方法(i)时所述的条件下进行。
另外，反应可在一种以上惰性溶剂中适宜地在碱，例如碳酸钾的存在下进行。以上反应适宜地在例如，0至150摄氏度的温度下，合适地在反应溶剂的回流温度或附近进行。
(ii)Pg的裂解可在用于这些反应的标准条件下进行。例如，如果Pg是烷酰基基团如乙酰基，它可通过在甲醇氨溶液的存在下加热而裂解。
具有结构式Stat的化合物是已知的或可使用用于制备类似化合物的已知的工艺而制成。如果不可购得，具有结构式(VIII)的化合物可通过选自以下的步骤而制成标准化学技术，类似于合成已知的结构上类似的化合物的技术，或类似于实施例所述步骤的技术。
例如，标准化学技术例如描述于Houben Weyl。例如，具有结构式VIII的化合物(其中R4是甲氧基和在喹唑啉环的7-位，Lg是氯和Pg是乙酰基)可使用在反应方案2中显示的工艺而制成 反应方案2反应方案2可由熟练技术人员总结用于在本说明书中没有具体说明的化合物(例如用于将除了甲氧基之外的取代基引入喹唑啉环的7-位)。
具有结构式III的化合物是市售的或可使用例如描述于US5,252,586和WO 94/27965的标准技术而制成。
具有结构式IV的化合物可使用以上方法(e)，由例如使用方法(a)制成的化合物起始而制备。
具有结构式V的化合物通过水解相应的羧酸酯而制成。羧酸酯可例如使用类似于方法(a)或方法(d)的工艺由合适的羧酸酯起始原料而形成。
具有结构式VI的化合物可使用本领域熟知的常规方法而制成。例如，去除以上描述于反应方案1中的具有结构式VIII的化合物的羟基保护基团，Pg，得到具有结构式X的化合物
保护基团Pg可使用常规技术从具有结构式X的化合物中去除。
具有结构式X的化合物可随后使用类似于方法(a)或方法(d)所述的条件与定义如上的结构式III的化合物偶联。
用于以上工艺的某些新型中间体作为本发明的其它特点与其制备工艺一起被提供。
生物分析以下分析可用于测定本发明化合物作为erb-酪氨酸激酶的抑制剂，作为KB细胞(人鼻咽癌细胞)增生的体外抑制剂和作为裸鼠LoVo肿瘤细胞(结肠直肠腺癌)的异种移植的体内生长抑制剂。
a)蛋白质酪氨酸激酶磷酰基化分析该试验测定试验化合物抑制包含酪氨酸的多肽底物被EGFR酪氨酸激酶磷酸化的能力。
将EGFR，erbB2和erbB4(登记号码分别为X00588，X03363和L07868)的重组细胞内链段克隆和在牛病毒/Sf21体系中表达，溶胞产物通过用冰冷的溶菌缓冲剂(20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mMMgCl2，1mM亚乙基二醇-二(β-氨基乙基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(ENTA)，加上蛋白酶抑制剂)处理而由这些细胞制备并随后通过离心而澄清。
该重组蛋白质的基本激酶活性由其磷酸化合成肽(由谷氨酸，丙氨酸和酪氨酸按照比率6∶3∶1组成的无规共聚物)的能力确定。具体地，将MaxisorbTM96-井免疫板涂覆以合成肽(在100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽和在4摄氏度下培养过夜)。板在室温下在PBS-T(具有0.5％Tween 20的磷酸盐缓冲盐水)中随后在50mM HEPES(pH 7.4)中洗涤以去除任何过量的未键接合成肽。EGFR，ErbB2或ErbB4酪氨酸激酶活性通过在22摄氏度下在100mM HEPES pH 7.4，用于相应酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)，10mM MnCl2，0.1mM Na3VO4，0.2mM DL-二硫代苏糖醇(DTT)，0.1％Triton X-100和在DMSO中的试验化合物(最终浓度2.5％)中在肽涂覆板中培养20分钟而评估。反应通过去除该试验的液体组分随后用PBS-T洗涤板而终止。
该反应的固定的磷-肽产物通过免疫学方法而检出。首先，将板在室温下用在鼠(4G10，来自Upstate Biotechnology)中养活的抗磷酪氨酸原抗体培养90分钟。在充分洗涤之后，将板用辣根过氧化酶(HRP)结合羊抗鼠二级抗体(NXA931，来自Amersham)下室温下处理60分钟。在进一步洗涤之后，将该板的每个井中的HRP活性使用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐(6)]二铵盐晶体(ABTSTMRoche)作为底物进行比色测量。对显色和因此对酶活性的量化通过在分子设备ThermoMax微板读出器上测量在405nm下的吸光率而实现。
给定化合物的激酶抑制以IC50值表示。这通过计算在该分析中得到50％磷酰基化抑制作用所需要的化合物的浓度而确定。磷酰基化范围由正(载体加上ATP)和负(载体减去ATP)对比值计算。
b)EGFR驱动的KB细胞增生分析该分析测定试验化合物抑制KB细胞增生(人鼻咽癌，得自美国菌种收藏(ATCC)的能力。
KB细胞(人鼻咽癌，得自ATCC)在包含10％胎牛血清，2mM谷酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco′s改性的Eagle′s介质(DMEM)中在37摄氏度下在7.5％CO2，空气培养器中培养。细胞使用胰蛋白酶/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)从原料烧瓶中采集。细胞密度使用血球计测量和成活力使用锥虫蓝溶液计算，然后在96井板的密度1.25×103细胞/井下在包含2.5％木炭汽提的血清，1mM谷酰胺和非必需氨基酸的DMEM中在37摄氏度下在7.5％CO2中培养并沉降4小时。
在粘附到板上之后，将细胞在有或没有EGF(最终浓度1ng/ml)和有或没有化合物的情况下在一定浓度下在二甲基亚砜(DMSO)(0.1％最终)中处理，然后培养4天。在培养期之后，细胞数通过加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(原料5mg/ml)2小时而测定。
将MTT溶液随后倒出，将板轻敲干燥并将细胞通过加入10μlDMSO而溶解。
在540nm处使用分子设备ThermoMax微板读出器读取溶解细胞的吸光率。对增生的抑制作用表示为IC50值。
这通过计算得到对增生的50％抑制作用所需要的化合物的浓度。增生范围由正(载体加上EGF)和负(载体减去EGF)对比值计算。
c)H16N-2细胞增生分析该分析测定试验化合物抑制H16N-2细胞的heregulin β或EGF驱动增生的能力。这些非赘生上皮细胞以增生方式响应刺激，同时EGF或heregulin β(Ram，G.R.和Ethier，S.P.(1996)细胞生长和变异，7，551-561)是分离的人乳房组织(Band，V.和Sager，R.乳腺癌的肿瘤发展，在J.S.Rhim和A.Dritschilo(eds.)，人细胞培养物中的致瘤性转化，pp 169-178.Clifton，NJHumana Press，1991)和得自Dana-Farber CancerInstitute，44Binney Street，Boston，Massachusetts 02115。
H16N-2细胞在培养基(Gibco F12和Ham′s αMEM介质的1∶1混合物，包含1％胎牛血清，10mM HEPES，1g/ml胰岛素，12.5ng/ml EGF，2.8μM氢可的松，2nM雌二醇5μM抗坏血酸，10μg/ml转铁蛋白，0.1mM磷乙醇胺，15nM亚硒酸钠，2mM谷酰胺，10nM三-碘-甲腺原氨酸，35g/ml牛垂体提取剂和0.lmM乙醇胺)在37摄氏度下在7.5％CO2空气培养器中常规培养。细胞使用胰蛋白酶/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)从原料烧瓶中采集。细胞密度使用血球计测量和成活力使用锥虫蓝溶液计算，然后在96井板的密度1.25×103细胞/井下在以上介质中在37摄氏度下在7.5％CO2中并沉降72小时。
在此之后，upon加入星vation介质(Gibco F12和Ham′s & αMEM介质的1∶1混合物，包含，10mM HEPES，2nM雌二醇，5μM抗坏血酸，10μg/ml转铁蛋白，0.1mM磷乙醇胺，15nM亚硒酸钠，2mM谷酰胺，和0.1mM乙醇胺)而将细胞去除血清24小时和在37摄氏度下在7.5％CO2中培养。将细胞随后在有或没有化合物的情况下在一定浓度下在二甲基亚砜(DMSO)(1％最终)中处理2小时，然后加入外生配体(最终浓度100ng/ml heregulin β或5ng/ml EGF)和用配体和化合物在37摄氏度下在7.5％CO2中培养4天。
在培养期之后，细胞数通过抽吸去除介质并用50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(原料5mg/ml)培养2小时而确定。MTT溶液随后通过抽吸而被取出，风干并将细胞通过加入100μlDMSO而溶解。
该溶解细胞的吸光率在540nm下读取以量化细胞生物质量。对增生的抑制作用表示为IC50值。这通过计算得到对增生的50％抑制作用所需要的化合物的浓度。增生范围由正(载体加上配体)和负(载体减去配体)对比值计算。
d)体内异种皮移植分析该分析测定试验化合物抑制雌性瑞士无胸腺鼠(AlderleyPark，nu/nu基因型)的LoVo肿瘤(结肠直肠腺癌，得自ATCC)生长的能力。
雌性瑞士无胸腺(nu/nu基因型)鼠在Alderley公园在负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖和供养。鼠被安置在12hr亮/暗周期的栅栏设备中并被随意地提供消毒食品和水。所有步骤针对至少8周大的鼠进行。LoVo肿瘤细胞(结肠直肠腺癌，得自ATCC)异种移植通过皮下注射在100μl无血清的介质中的1×107新培养细胞/只动物而在给体鼠的后肋中进行。在植入后的第5天，将鼠随机分成7个组，然后用在0.1毫升/10g体重下一日一次给药的化合物或载体对照物处理。肿瘤体积通过两面游标卡尺测量，使用式(长度×宽度)×-√(长度×宽度)×(π/6)而每周两次地评估，其中长度是肿瘤的最长直径，和宽度是相应的垂线。
研究开始时的生长抑制通过将对照和处理组之间进行肿瘤体积平均变化的比较而计算，且两组之间的统计显著性使用Students t试验而评估。
E)hERG-编码钾通道抑制分析该分析确定试验化合物抑制流过人乙醚-a-go-go有关的-基因(hERG)-编码钾通道的尾电流的能力。
表达hERG-编码通道的人胚肾(HEK)细胞在补充以10％胎牛血清(Labtech International；产品号4-101-500)，10％M1无血清的添加物(EggTechnologies；产品号70916)和0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich；产品样本号G7034)的最低基本介质Eagle(EMEM；Sigma-Aldrich产品样本号M2279)中生长。在每次实验之前的一或两天，使用标准组织培养物方法将细胞用Accutase(TCS Bioloicls)从组织培养烧瓶中分开。随后将它们放在玻璃盖片上，得到12井板的井并用2ml生长介质覆盖。
对于所记录的每个细胞，将包含细胞的玻璃盖片在室温(约20摄氏度)下放在包含浴溶液(参见低于)的Perspex腔的底部。将该腔固定到倒置的相衬显微镜的载物台上。在将盖片放在腔中之后，立即将浴溶液从一个重力加料储器在速率～2ml/min下洒入腔中2分钟。在此之后，停止灌注。
将使用P-97微移液管拉手(Sutter Instrument Co.)由硼硅玻璃管料(GC 120F，Harvard Apparatus)制成的插入移液管用移液管溶液(参见以下)填充。将移液管通过银/氯化银线连接至膜片钳放大器(Axopateh200B，Axon Instruments)的放大器的头台上。头台面连接到接地电极上。这包括包埋在补充以0.85％氯化钠的3％琼脂中的银/氯化银线。
细胞在膜片钳技术的全细胞配置中记录。
在吸持电势～80mV(由放大器设定)下进行的″截断″，并适当调节串联电阻和电容控制器之后，使用电生理学软件(Clanipex，AxonInstruments)设定吸持电势(～80mV)和执行电压程序。该程序每15秒应用和包括1秒变到+40mV随后1秒变到-50mV.对应每个所加电压程序的电流通过放大器在1kHz下进行低通滤波。滤过的信号随后通过使用模拟至数字转换器将来自放大器的该模拟信号数字化而在线获得。将数字化信号随后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上被获得。在吸持电势和变到+40mV的过程中，电流在1kHz下被取样。对于剩余的电压程序，取样速率随后被设定为5kHz。
下表列出了浴和移液管溶液的组成，pH和渗透性。
在从+40mV至-50mV的步骤之后的hERG-编码钾通道尾电流通过Clanipex软件(Axon Instruments)在线记录。
在尾电流振幅稳定之后，将包含用于试验物质的载体的浴溶液施用到细胞上。假设载体施用对尾电流没有实质性影响，随后将该化合物的累积曲线作图。
每一浓度的试验化合物的作用通过将在给定浓度的试验化合物存在下的尾电流振幅表示为在载体存在下的百分数而量化。
试验化合物效力(IC50)通过使用标准数据-拟合程序包将构成浓度-作用的百分抑制值拟合成四参数Hill等式而确定。如果在最高试验浓度下看到的抑制水平不超过50％，没有产生效力值并引用在该浓度下的百分抑制值。
尽管具有结构式I的化合物的药理性能预期随着结构改变而改变，一般来说，具有结构式I的化合物所具有的活性可在以下浓度或剂量下在一个或多个以上试验(a)，(b)和(c)中显示-试验(a)-IC50，例如，0.001-10，uM；试验(b)-IC50，例如，0.001-10，uM；试验(c)-IC50，例如，0.001-10，uM；试验(d)-活性，例如，1-200mg/kg/天；在试验(c)中在有效的剂量下对于本发明的测试化合物没有观察到生理上不受欢迎的毒性。因此，如果定义如上的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐在以下规定的剂量范围内给药，预期没有不适当的毒理作用。
例如，使用试验(a)(用于抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白质磷酰基化)和试验(b)，上述的KB细胞分析，本文实施例所述的代表性化合物得到的IC50结果在下表B中给出
表B
根据本发明的另一方面，提供了一种包含以上定义的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或药物可接受的其，以及结合使用的药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明组合物可以是适用于口服使用(例如作为片剂，锭剂，硬或软胶囊，含水或油状悬浮液，乳液，可分散的粉末或粒剂，糖浆或酏剂)，用于局部使用(例如作为膏，软膏，凝胶，或含水或油状溶液或悬浮液)，用于吸入给药(例如作为细分粉末或液体气溶胶)，用于吸入给药(例如作为细分粉末)或用于不经肠道给药(例如作为无菌含水或油状溶液用于静脉内，皮下，肌内或肌内加药或作为栓剂用于直肠加药)的形式。
本发明组合物可通过常规步骤使用本领域熟知的常规药物赋形剂而得到。因此，预期用于口服的组合物可包含，例如，一种或多种着色，增甜，调味和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂结合以得到单剂量形式的活性成分的量必然根据所要处理的受体和特殊的给药途径而变化。例如，预期向人口服给药的配方一般包含，例如，与可占总组合物约5至约98％重量的合适和常规量的赋形剂配混的0.5mg至0.5g活性剂(更合适地0.5至100mg，例如1至30mg)。
根据熟知的医学原理，具有结构式I的化合物用于治疗或预防性场合的剂量大小自然根据症状的性质和严重性，动物或病人的年龄和性别和给药途径而变化。
在使用具有结构式I的化合物用于治疗或预防性场合时，它一般给药使得，如果需要按照分剂量供给，那么接受例如，0.1mg/kg至75mg/kg体重的每日剂量。一般来说，如果采用不经肠道路径，可供给更低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般使用例如，0.1mg/kg至30mg/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如，0.05mg/kg至25mg/kg体重的剂量。但口服给药是优选的，尤其片剂形式。通常，单元剂量形式包含约0.5mg至0.5g本发明化合物。
我们发现，本发明化合物具有抗增生性能如抗癌性能，这据信源自其erbB族受体酪氨酸激酶抑制性活性，尤其对EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶的抑制。另外，根据本发明的某些化合物具有基本上比针对其它酪氨酸激酶，例如erbB2的较好的针对EGF受体酪氨酸激酶的效力。这些化合物具有针对EGF受体酪氨酸激酶的足够效力，使得它们可以足以抑制EGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时表现出较小，或明显较低的针对其它酪氨酸激酶如erbB2的活性。这些化合物很可能可用于对EGF受体酪氨酸激酶的选择抑制和很可能可用于对例如EGF驱动肿瘤的有效治疗。
因此，本发明化合物预期可用于治疗单独或部分以erbB受体酪氨酸激酶(尤其EGF受体酪氨酸激酶)为媒介的疾病或医学症状，即该化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制性作用。因此本发明化合物提供了一种用于治疗恶性细胞的方法，特征通过抑制一种或多种erbB类受体酪氨酸激酶。尤其本发明化合物可用于产生单独或部分以erbB受体酪氨酸激酶的抑制作用为媒介的抗增生和/或前编程性细胞死亡和/或抗侵入作用。尤其，本发明化合物预期可用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，如EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶(尤其EGF受体酪氨酸激酶)敏感的那些肿瘤，所述激酶涉及驱动这些肿瘤细胞的增生和成活的信号转导步骤。因此本发明化合物预期可通过提供抗增生作用而用于治疗牛皮癣，良性前列腺增生(BPH)，动脉硬化症和再狭窄和/或癌，尤其用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌。这些良性或恶性肿瘤可影响任何组织和包括非实性肿瘤如白血病，多个骨髓瘤或淋巴瘤，以及实性肿瘤，例如胆管，骨，膀胱，大脑/CNS，胸，结肠直肠，endome试验，胃，头和颈，肝，肺，神经元，食管，卵巢，胰腺，前列腺，肾，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴癌。
根据本发明的该方面，提供了一种用作药物的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在温血动物如人中产生抗增生作用的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐。
因此根据本发明的该方面，提供了定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐在制造用于在温血动物如人中产生抗增生作用的药物的用途。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于在需要这种治疗的温血动物，如人产生抗增生作用的方法，包括向所述动物供给有效量的定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供了定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐在制造药物中的应用，所述药物用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶，如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其EGFR)敏感的那些肿瘤，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增生的信号转导步骤。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB类受体酪氨酸激酶，如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其EGFR)敏感的那些肿瘤的方法，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增生和/或成活的信号转导步骤，该方法包括向所述动物供给有效量的定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB类受体酪氨酸激酶，如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其EGFR)敏感的那些肿瘤的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增生的信号转导步骤。
根据本发明的另一方面，提供了定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐在制造药物中的应用，所述药物用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其EGFR)酪氨酸激酶抑制性作用。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于提供EGFR和/或erbB2和或erbB4(尤其EGFR)酪氨酸激酶抑制性作用的方法，包括向所述动物供给有效量的定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其EGFR)酪氨酸激酶抑制性作用的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐。
根据本发明的其它特点，提供了定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐在制造药物中的用途，所述药物用于提供选择EGFR酪氨酸激酶抑制性作用。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于提供选择EGFR酪氨酸激酶抑制性作用的方法，包括向所述动物有效量的定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐。
根据本发明该方面的其它特点，提供了用于提供选择EGFR酪氨酸激酶抑制性作用的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐。
″选择EGFR激酶抑制性作用″是指，具有结构式I的喹唑啉衍生物针对EGF受体酪氨酸激酶比针对其它激酶更有效。尤其是，根据本发明的一些化合物针对EGF受体激酶比针对其它酪氨酸激酶如其它erbB受体酪氨酸激酶这些erbB2更有效。例如，根据本发明的选择EGFR激酶抑制剂针对erbB2受体酪氨酸激酶驱动增生比针对EGFR酪氨酸激酶驱动增生更有效至少5倍，优选至少10倍，例如在合适的分析(例如上述的H116N-2分析)中由相对IC50值确定。
根据本发明的另一方面，提供了定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗癌(例如选自白血病，多个骨髓瘤，淋巴瘤，胆管，骨，膀胱，大脑/CNS，胸，结肠直肠，endome试验，胃，头和颈，肝，肺，神经元，食管，卵巢，胰腺，前列腺，肾，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴癌的癌)。
根据本发明该方面的其它特点，提供了一种用于在需要治疗的温血动物，如人中治疗癌(例如选自白血病，多个骨髓瘤，淋巴瘤，胆管，骨，膀胱，大脑/CNS，胸，结肠直肠，endome试验，胃，头和颈，肝，肺，神经元，食管，卵巢，胰腺，前列腺，肾，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴癌的癌)的方法，包括向所述动物供给有效量的定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗癌(例如选自白血病，多个骨髓瘤，淋巴瘤，胆管，骨，膀胱，大脑/CNS，胸，结肠直肠，endome试验，胃，头和颈，肝，肺，神经元，食管，卵巢，胰腺，前列腺，肾，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴癌)的具有结构式I的化合物，或其药物可接受盐，如上所述，用于治疗或预防性治疗特殊疾病的剂量大小必然根据所要治疗的受体，给药途径和所要治疗的疾病的严重性等而变化。
以上定义的抗增生治疗可作为唯一的治疗而应用或可除了本发明喹唑啉衍生物还包括常规外科或放射性治疗或化学治疗。这些化学治疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂(i)例如用于医学肿瘤学的抗增生/抗肿瘤药药物和其组合，如烷基化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮须，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基尿素)；抗代谢药(例如抗叶酸物如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如多柔比星，博来霉素，多柔比星，红必霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷如紫杉酚和泰索帝)；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，topotecan和喜树碱)；(ii)细胞抑制剂如抗雌激素(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下降调节剂(例如fulvestrant)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和环丙孕酮乙酸酯)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，黄体内泌素类(例如甲地孕酮乙酸酯)，芳香酶抑制剂(例如作为阿那曲唑，来曲唑，vorazole和依西美坦)和抑制剂5α-还原酶如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵入的试剂(例如金属蛋白质酶抑制剂如具有尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的马立马司他和抑制剂)；(iv)具有生长因子功能的抑制剂，例如这些抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体trastuzumab[HerceptinTM]和抗erbb1抗体cetuximab[C225])，金合欢基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子类的其它抑制剂(例如EGFR类酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板EEEE衍生的生长因子类抑制剂和例如肝细胞生长因子类抑制剂；(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab[AvastinTM]，例如公开于国际专利申请WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354的化合物)和通过其它机理工作的化合物(例如linomide，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁)；
(vi)血管损害剂如Combretastatin A4和公开于国际专利申请WO99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；(vii)反义治疗，例如涉及以上列举的靶的那些如ISIS 2503，anti-ras反义剂；(viii)基因治疗方案，包括例如用于替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方案，GDEPT(基因引导的酶前药治疗)方案如使用胞嘧啶脱氨基酶，胸腺啶激酶或细菌硝基还原酶酶的那些和用于增加病人对化学治疗或放射性治疗的耐受性的那些如多药耐性基因治疗；和(ix)免疫治疗方案，包括例如用于增加病人肿瘤细胞的致免疫力的体外和体内方案，如使用细胞活素如白介素2，白介素4或粒细胞-大噬菌体结肠刺激因子的转染，用于下降T-细胞无变应性的方案，使用转染免疫细胞如细胞活素-转染树枝状细胞的方案，使用细胞活素-转染肿瘤细胞系的方案和使用anti-idiotypic抗体的方案。
这些联合治疗可利用各个治疗组分的同时，顺序或单独加药而实现。这些组合产品采用在上述剂量范围内的本发明化合物和在其被认可的剂量范围内的其它药物活性剂。
根据本发明的该方面，提供了一种用于联合治疗癌的包含定义如上的具有结构式I的喹唑啉衍生物和定义如上的其它的抗肿瘤剂的药物产物。
尽管具有结构式I的化合物主要用作温血动物(包括人)的治疗剂，但它们也可根据需要用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白质激酶的作用。因此，它们可用作药理标准用于开发新生物试验和用于研究新药理剂。
本发明现通过以下实施例加以说明，其中除非另有所述(i)温度以摄氏度(C)给出；操作在室温或环境温度下，即，在温度18-25摄氏度下进行；(ii)有机溶液在无水硫酸镁上干燥；溶剂使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mg)下在最高60摄氏度的浴温度下蒸发；(iii)色谱是指在硅胶上的闪蒸色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；(iv)一般来说，反应过程通过TLC和/或分析LCMS而跟踪，和反应倍仅为了说明而给出；
(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱l数据；(vi)产率仅为了说明而给出且不必是通过细心的工艺研发而得到的那些；如果需要更多的材料，重复制备；(vii)如果给出，NMR数据是主要诊断质子的δ值的形式，以相对作为内标准的四甲基硅烷(TMS)的每百万份的份数(ppm)给出，在300MHz或400MHz下使用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂测定，除非另有所指；使用以下简称s，单重峰，d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽；(via)化学符号具有其常见的含义；使用SI单位和符号。
(ix)溶剂比以体积体积(v/v)给出；和(x)质谱(MS)使用Waters或Micromass电喷雾LC-MS按照正或负离子模式运行；给出m/z的值；一般，仅记录表示母质量的离子；和除非另有所述，所引用的质量离子是(MH)+；(xi)如果使用质量-触发的制备LCMS而纯化，那么采用以下的一组条件LCMS条件1柱Waters′Xterra′(5微米硅石，19mm直径，100mm长度)溶剂流速25ml/min；溶剂组成溶剂包含水(A)，乙腈(B)和在乙腈中的36％氨(C)；在7.5分钟的运行周期内，A在溶剂中的比例逐渐下降，B的比例逐渐增加和C的比例保持恒定；该溶剂组成在0，1和7.5分钟时的细节在下表C中给出表C ；LCMS条件2柱Phenomenex Synergi Max-RP(50×2.0mm，4m，80A孔尺寸)；注射体积5μL，一种使用2.5μL气隙的50μL回路的部分回路填充；溶剂流速1.1ml/min；
溶剂组成溶剂包含水(A)，乙腈(B)和50∶50乙腈∶水，1％v/v甲酸(C)；在运行周期的起始4分钟内，A在溶剂中的比例下降，B的比例增加和C的比例保持恒定；该溶剂组成在0，4分钟时的细节在下表D中给出表D
仪器化Waters alliance 2790四级泵和自动进样器；Waters ZMD单个四极质谱仪和Waters 996PDA(扫描190-320nm，仅显示254nm)；操作系统Masslynx 3.5，Windows NT 4.0LC上运行Openlynx；以下针对质量-触发的制备LCMS纯化的例举化合物给出所用的停留时间(分钟)和条件组；(xii)除非另有所述，包含非对称取代的碳和/或硫原子的化合物尚未被拆分；(xiii)其中合成被描述为类似于以前实施例所述，那么所用的量是用于该以前实施例的当量毫摩尔比；(xiv)使用以下简称
xv)其中合成被描述为得到酸加成盐(如HCl盐)，那么该盐的特定化学计量没有被确认。
实施例1(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-D-脯氨酰胺 实施例1将HATU(0.23g)加入(4S)-4-((4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酸(7)(0.18g)，环丙基胺(34.4mg)和DIPEA(156mg)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液。在16hrs之后，将反应混合物在真空中减少。将残余物重新溶解在二氯甲烷中并用氢氧化钠溶液(2M)和水洗涤。有机相随后通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(0/100-10/90)的递增极性混合物洗脱而纯化。将包含所需产物的级分合并并蒸发成泡沫材料，用二乙醚研磨得到作为白色固体(0.15g)的标题化合物。1H NMR光谱(DMSO d6)0.40-0.48(m，2H)，0.57-0.64(m，2H)，2.05-2.14(m，1H)，2.28(s，3H)，2.33-2.45(m，1H)，2.48-2.56(m，1H+DMSO)，2.61-2.70(m，1H)，3.08(t，1H)，3.64(dd，1H)，3.94(s，3H)，5.06(m，1H)，7.20(s，1H)，7.28(t，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.65(s，1H)，7.87(d，1H)，8.35(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+486.44起始原料1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-，1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯，(2R，4R)(2)制备如下将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二盐酸盐亚胺(14.73g)加入1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-，1-(1，1-二甲基乙基)酯，(2R，4R)(1)(13.65g)，二甲基氨基吡啶(21.65g)和甲醇(5.67g)在二氯甲烷(400ml)中的搅拌悬浮液并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用柠檬酸(1.0M)，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。残余物随后通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(1/99-5/95)的递增极性混合物洗脱而纯化。将所需产物级分合并并蒸发，得到1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-，1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯，(2R，4R)(2)作为白色结晶固体，(5.9g)。1H NMR光谱(DMSO d6)1.32+1.38(2s，9H)，1.76-1.87(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，3.06-3.15(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.60+3.63(2s，3H)，4.15-4.24(m，2H)，4.92-5.00(m，1H)。
起始原料1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-1-(1，1-二甲基乙基)酯，(2R，4R)，(1)，(Boc-D-cis-hyp-OH)是市售的起始原料(3)制备如下将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO 01/66099中的实施例25-5；10.0g，39.6mmole)分批加入在冰/水浴中被冷却至10摄氏度的搅拌7N甲醇氨溶液(220ml)中。在搅拌1小时之后，将沉淀物过滤，用二乙醚洗涤和在高真空下充分干燥，得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(3)(5.65g，67.8％)；1H NMR光谱(DMSO d6)3.96(s，3H)；7.25(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H)；质谱(M+H)+211。
起始原料(4)制备如下
将偶氮二羧酸二乙酯(5.71g)在25摄氏度下在氮气氛下慢慢加入1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-，1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯，(2R，4R)(2)(5.9g)，4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(3)(4.6g)和三苯基膦(8.6g)在二氯甲烷(400ml)中的搅拌悬浮液并将反应混合物搅拌2小时。反应混合物随后被蒸发至体积和通过柱色谱在硅石上用递增极性混合物甲醇/二氯甲烷(1/99-3/97)洗脱而纯化。将所需产物级分合并并蒸发，得到(2R，4S)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(4)作为浅黄色树胶。
将它用于(5)的制备而没有进一步纯化。
起始原料(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-D-脯氨酸甲基酯盐酸盐(5)制备如下4.0M HCl在二烷(15ml)加入2-甲基(2R，4S)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4)和3-氯-2-氟苯胺(2.89g)在乙腈(400ml)中的悬浮液并将反应混合物在70摄氏度下搅拌和加热3小时。将所得沉淀物趁热过滤并用乙腈和二乙醚洗涤和在真空下干燥，得到(4S)-4-(14-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-D-脯氨酸甲基酯盐酸盐(S)作为黄白色固体，(6.3g)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.46-2.60(m，2H)，3.37-3.46(m，1H)，3.71(s，3H)，3.89-3.98(m，4H)，4.53(t，1H)，5.42(m，1H)，7.29(t，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.55(t，1H)，8.64(s，1H)，8.75(s，1H)，12.28(bs，1H)；质谱(M+H)+446.96化合物(6)制备如下将(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-D-脯氨酸甲基酯盐酸盐(S)(6.3g)，对甲醛(3.9g)，氰基硼氢化钠(3.28g)和硫酸镁(3.13g)悬浮在甲醇(50毫升)中和在氮气氛下加热至45摄氏度4小时。将反应混合物过滤，蒸发和在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机物随后用饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。
残余物随后通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(2-3％)的递增极性混合物洗脱而纯化，得到甲基(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酸酯(6)作为黄色泡沫材料，(4.19g)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.14-2.23(m，1H)，2.34(s，3H)，2.53-2.60(m，2H)，3.36(t，1H)，3.61(dd，1H)，3.66(s，3H)，3.94(s，3H)，5.08(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.68(s，1H)，8.36(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+460.9化合物(7)制备如下将氢氧化钠2M(7ml)在25摄氏度下加入(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酸甲基酯(4.18g)在甲醇(20ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液并将反应混合物搅拌4小时。
将反应混合物蒸发并将残余物重新溶解在水中。该溶液的pH随后通过滴加2M HCl(aq)而调节至6，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酸(7)作为浅黄色固体，将它过滤和用水洗涤和干燥，(3.5g)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.21-2.31(m，1H)，2.35-2.49(m，1H)，2.50(s，3H)，2.78(dd，1H)，3.42(t，1H)，3.77(dd，1H)，3.94(s，3H)，5.08(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.74(s，1H)，8.37(s，1H)，9.75(s，1H)；质谱(M+H)+446.9实施例2以下化合物都由化合物(7)按照类似于实施例1的方式由合适的胺盐酸盐制成。
*表1
脚注，a)1H NMR光谱(DMSO d6)0.14-0.20(m，2H)，0.37-0.44(m，2H)，0.94(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.34(s，3H)，2.31-2.44(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.95-3.03(m，2H)，3.14(t，1H)，3.69(dd，1H)，3.94(s，3H)，5.08(m，1H)，7.23(s，1H)，7.29(t，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.68(s，1H)，7.88(t，1H)，8.38(s，1H)，9.64(s，1H)；质谱(M+H)+500.48。
b)1H NMR光谱(DMSO d6)2.10-2.19(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，2.31(s，3H)，2.48-2.58(m，1H+DMSO)，3.13(t，1H)，3.21-3.29(m，2H)，3.24(s，3H)，3.34-3.38(m，2H)，3.68(dd，1H)，3.94(s，3H)，5.06(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(s，1H)，7.82(t，1H)，8.36(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+504.51。
c)1H NMR光谱(DMSO d6)1.32-1.68(m，6H)，1.74-1.86(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，2.30(s，3H)，2.33-2.44(m，1H)，2.49-2.57(m，1H+DMSO)，3.13(t，1H)，3.66(dd，1H)，3.94(s，3H)，4.02(q，1H)，5.08(m，1H)，7.20(s，1H)，7.29(t，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.67(s，1H)，7.74(d，1H)，8.36(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+514.54。
d)1H NMR光谱(DMSO d6)2.07-2.18(m，1H)，2.27-2.34(m，3H)，2.56-2.67(m，1H)，2.83-2.90(m，4H)，3.21-3.26(d，3H)，3.40-3.48(m，3H)，3.54-3.88(m，3H)，3.93(s，3H)，5.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(d，1H)，8.36(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱(M+H)+518.56。
e)1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.17(m，1H)，2.33(s，3H)，2.40-2.64(m，2H+DMSO)，3.08-3.16(m，1H)，3.58-3.70(m，1H)，3.60(s，3H)，3.94(s，3H)，5.08(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(d，1H)，8.36(s，1H)，9.68(s，1H)，11.23(s，1H)；质谱(M+H)+475.99f)1H NMR光谱(DMSO d6)1.08-1.34(m，6H)，1.60-1.77(m，4H)，2.07-2.16(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25-2.58(m，2H+DMSO)，3.12(t，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.68(dd，1H)，3.92(s，3H)，5.08(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.61(d，1H)，7.67(s，1H)，8.37(s，1H)，9.64(s，1H)；质谱(M+H)+528.63g)1H NMR光谱(DMSO d6)1.37-1.53(m，2H)，1.61-1.70(m，2H)，2.08-2.17(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.59(m，2H+DMSO)，3.12(t，1H)，3.31-3.40(m，2H)，3.67(dd，1H)，3.75-3.85(m，3H)，3.94(s，3H)，5.06(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H)，8.36(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+530.59。
实施例3(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺 (4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺(50mg，0.11mmol)溶解在甲醇(5毫升)中并加入硫酸镁(26mg，0.22mmol)，对甲醛(33mg，1.09mmol)和氰基硼氢化钠(27mg，0.44mmol)。将混合物在50摄氏度下加热2h，冷却，过滤和在减压下浓缩。残余物的柱色谱(5％的在甲醇/二氯甲烷中的7N氨)得到(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺(44mg，85％)作为白色固体。
1H NMR光谱(DMSO d6)1.82(m，1H)；2.23(s，3H)；2.60(m，1H)；2.83(m，4H)；3.08(s，3H)；3.22(m，2H)；3.97(s，3H)；5.07(m，1H)；7.09(s，1H)；7.45(t，1H)；7.82(m，2H)；8.14(s，1H)；8.50(s，1H)；9.55(s，1H)；质谱(M+H)+474起始原料制备如下 将4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(171mg，0.81mmol)，(2S，4R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(250mg，0.97mmol)和三苯基膦(255mg，0.97mmol)拌入二氯甲烷(12ml)中并加入偶氮二羧酸二异丙基酯(191μl，0.97mmol)。混合物在室温下搅拌过夜并随后在减压下浓缩。用1∶1乙酸乙酯/异己烷洗脱进行柱色谱，得到(2S，4S)-4-(4-氯-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(121mg，33％)。
1H NMR光谱(DMSO d6)1.35(m，9H)；1.87(m，1H)；2.85(m，3H)；3.00(m，4H)；3.39(m，1H)；3.95(s，3H)；4.08(m，1H)；4.65(m，1H)；5.27(m，1H)；7.40(s，1H)；7.55(s，1H)；8.89(s，1H)；质谱(M+Na)+473。
将(2S，4S)-4-(4-氯-6-甲氧基-喹唑啉-7-基氧基)-2-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(120mg，0.27mmol)和3-氯-4-氟苯胺(46mg，0.32mmol)拌入异丙醇(7.5毫升)中并加入氯化氢(80μl在二烷中的4M溶液，0.32mmol)。将混合物在回流下加热2h，冷却并将固体过滤掉。将它溶解在甲醇中，吸收到IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤和用在甲醇中的7N氨洗脱。将这些物质随后蒸发并将残余物通过闪蒸色谱用10％甲醇/二氯甲烷至10％在甲醇中的7N氨/二氯甲烷的递增极性混合物洗脱而纯化，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺(56mg，48％)作为白色固体。
1H NMR光谱(DMSO d6)1.68(m，1H)；2.71(m，1H)；2.85(s，3H)；2.95(dd，1H)；3.00(s，3H)；3.25(d，1H)；3.95(m，4H)；5.07(m，1H)；7.15(s，1H)；7.45(t，1H)；7.82(m，2H)；8.13(m，1H)；8.50(s，1H)；9.55(s，1H)；质谱(M+H)+460
实施例4(4S)-4-({4-[(4-氰基-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺 实施例4将在二烷中的HCl(4.0M，0.4毫升)加入(13)(200mg)4-氨基-3-氟苄腈(83mg)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液并将反应混合物在65摄氏度下加热3小时。
将所得沉淀物过滤，用乙腈随后用二乙醚洗涤和在真空下干燥，得到标题化合物作为米色粉末固体HCl盐，(210mg)。1H NMR光谱(DMSOd6+CD3CO2D)2.55-2.69(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.92(s，3H)，2.95(s，3H)，2.98(s，3H)，3.50-3.57(m，1H)，4.01(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.94(dd，1H)，5.47(m，1H)，7.47(s，1H)，7.74-7.86(m，2H)，8.04(d，1H)，8.66(m，1H)，8.86(s，1H)质谱(M+H)+465。
起始原料1-吡咯烷羧酸，2-[(二甲基氨基)羰基]-4-羟基-1，1-二甲基乙基酯，(2R，4R)-(9)制备如下将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二盐酸盐亚胺(25.53g)加入Boc-D-cis-hyp-OH，1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-1-(1，1-二甲基乙基)酯，(2R，4R)(1)(22.0g)，二甲基氨基吡啶(58.11g)和二甲基胺盐酸盐(15.3g)在二氯甲烷(600ml)中的搅拌悬浮液并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用柠檬酸(1.0M)，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥和过滤。有机相随后通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(1/99-5/95)的递增极性混合物洗脱而纯化。将所需产物级分合并并蒸发，得到(9)作为白色结晶固体，(16.95g)。1H NMR光谱(DMSOd6)1.30+1.38(2s，9H)，1.50-1.61(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.83+3.02(2m，6H)，3.08-3.15(m，1H)，3.46-3.58(m，1H)，4.09-4.18(m，1H)，4.53-4.61(m，1H)，5.15-5.22(m，1H)。
起始原料Boc-D-cis-hyp-OH(1)，1，2-吡咯烷二羧酸，4-羟基-1-(1，1-二甲基乙基)酯，(2R，4R)是市售的起始原料(10)制备如下将TFA(20ml)在25摄氏度下在氮气氛下加入1-吡咯烷羧酸，2-[(二甲基氨基)羰基]-4-羟基-1，1-二甲基乙基酯，(2R，4R)-(9)(5g)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液并将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物随后在真空中减少和用二乙醚研磨，得到(4R)-4-羟基-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺(10)的TFA盐作为白色固体。(4.83g)1H NMR光谱(DMSO d6)1.68-1.77(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.90(s，3H)，2.95(s，3H)，3.16-3.20(m，2H)，4.37(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)，5.32(m，1H)。
起始原料(4R)-4-羟基-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺(4)制备如下在氮气氛下将氧化铂加入(4R)-4-羟基-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺(10)(4.83g)在甲醛(37wt％水溶液)(3g)，水(16ml)和乙酸(30ml)中的溶液。反应随后用氢气清洗和剧烈搅拌16小时。将反应混合物滤过celite和在真空中减少。残余物溶解在二氯甲烷中和在硫酸镁上干燥。加入碳酸钾(7g)并将搅拌1小时。将粗品过滤并通过柱色谱在硅石上用递增极性混合物甲醇(饱和与氨)/二氯甲烷(5/95-15/85)洗脱而纯化。将包含所需产物的级分合并并在真空中减少，得到(4R)-4-羟基-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺(11)作为无色油。(2.57g)。1H NMR光谱(DMSO d6)1.51-1.60(m，1H)，2.17(s，3H)，2.28-2.39(m，2H)，2.79-2.86(m，4H)，3.06(s，3H)，3.17(t，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.80(d，1H)。
起始原料(4S)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺(13)制备如下偶氮二羧酸二乙酯(1.38g)在25摄氏度下在氮气氛下慢慢加入(4R)-4-羟基-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺(11)(1.0g)，4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(3)(1.11g)和三苯基膦(2.07g)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌悬浮液并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物随后在真空中减少至1/2体积，施用到硅石闪蒸柱上并用甲醇/二氯甲烷(5/95-10/90)的递增极性混合物洗脱。将包含所需产物的级分合并并蒸发，得到(4S)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺(13)作为无色泡沫材料。(1.6g)。
1H NMR光谱(DMSO d6)2.09-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.28-2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，2.81(s，3H)，3.02(s，3H)，3.52(m，1H)，3.74(m，1H)，3.98(s，3H)，5.12-5.20(m，1H)，7.28(s，1H)，7.41(s，1H)，8.83(s，1H)；质谱(M+H)+365.4实施例5表2中的化合物按照类似于实施例4的方式制成，都是HCl盐。
表2
a)1H NMR光谱(DMSO d6)2.54-2.66(m，1H)，2.70-2.86(m，1H)，2.94(s，3H)，2.96(s，3H)，2.98(s，3H)，3.49-3.57(m，1H)，4.00(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.95(t，1H)，5.63(m，1H)，7.48(s，1H)，8.00(d，1H)，8.32(d，1H)，8.57(s，1H)，8.90(m，2H)，12.00(s，1H)；质谱(M+H)+481.06。
b)1H NMR光谱(DMSO d6)2.55-2.68(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.94(s，3H)，2.95(s，3H)，2.98(s，3H)，3.49-3.58(m，1H)，4.01(s，3H)，4.27(dd，1H)，4.95(t，1H)，5.61(m，1H)，7.53(s，1H)，7.92(d，1H)，8.21(d，1H)，8.44(s，1H)，8.94(s，1H)，8.98(s，1H)，12.30(s，1H)；质谱(M+H)+524.04。
c)1H NMR光谱(DMSO d6)2.58-2.80(m，2H)，2.90(s，3H)，2.92(s，3H)，2.96(s，3H)，3.45-3.55(m，1H)，3.99(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.92(t，1H)，5.57(m，1H)，7.54(s，1H)，8.48-8.51(m，2H)，8.92(s，1H)，9.01(s，1H)，9.10(s，1H)，12.66(s，1H)；质谱(M+H)+457.05实施例6(4S)-4-(4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基l-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺
将在二烷中的HCl(4.0M，0.4毫升)加入(13)(200mg)2-氟-4-甲基苯胺(76mg)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液并将反应混合物在65摄氏度下加热3小时。
反应混合物在真空中减少并将残余物溶解在被氨(7N)饱和的甲醇中。将溶液随后在真空中减少并将残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机相随后通过柱色谱在硅石上用甲烷/二氯甲烷(0/100-10/90)的递增极性混合物洗脱而纯化。将所需产物级分合并并在真空中减少和用二乙醚研磨，得到(4S)-4-({4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺作为白色固体(175mg)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.05-2.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.44-2.53(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.59-3.77(m，2H)，3.94(s，3H)，5.08(m，1H)，7.02-7.19(m，3H)，7.31-7.40(m，1H)，7.68(s，1H)，8.28(s，1H)，9.43(s，1H)；质谱(M+H)+454。
实施例7以下化合物按照类似于实施例6的方式制造。
表3
*Rx和Ry与它们所连接的苯基环的3-和4-位的碳原子一起形成吡咯环。
a)1H NMR光谱(DMSO d6)2.07-2.16(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.58(m，2H+DMSO)，2.84(s，3H)，3.04(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.93(s，3H)，5.12(m，1H)，7.20(s，1H)，7.43(t，1H)，7.69-7.76(m，2H)，8.05(dd，1H)，8.48(s，1H)，9.55(s，1H)；质谱(M+H)+474。
b)1H NMR光谱(DMSO d6)2.05-2.15(m，1H)，2.28(s，3H)，2.46-2.59(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.70(t，1H)，3.91(s，3H)，5.07(m，1H)，6.61-6.70(m，2H)，7.15(s，1H)，7.21(t，1H)，7.65(s，1H)，8.26(s，1H)，9.28(s，1H)，9.83(s，1H)；质谱(M+H)+456.16c)1H NMR光谱(DMSO d6)2.06-2.16(m，1H)，2.28(s，3H)，2.43-2.60(m，2H+DMSO)，2.84(s，3H)，3.05(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.92(s，3H)，5.08(m，1H)，7.14(t，1H)，7.18(s，1H)，7.35(t，1H)，7.54(m，1H)，7.68(s，1H)，8.31(s，1H)，9.48(s，1H)；质谱(M+H)+458.09d)1H NMR光谱(DMSO d6)2.05-2.16(m，1H)，2.28(s，3H)，2.47-2.60(m，2H+DMSO)，2.84(s，3H)，3.04(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.72(t，1H)，3.93(s，3H)，5.10(m，1H)，7.13(m，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，1H)，7.50(m，1H)，7.70(s，1H)，8.38(s，1H)，9.57(s，1H0质谱(M+H)+458.17e)NMR 光谱(DMSO d6)2.08-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.46-2.60(m，2H+DMSO)，2.85(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.94(s，3H)，5.09(m，1H)，7.20(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，8.39(s，1H)，9.59(s，1H)；质谱(M+H)+474.11f)1H NMR光谱(DMSO d6)2.07-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.59(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.92(s，3H)，5.09(m，1H)，7.19(s，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.68(s，1H)，8.33(s，1H)，9.56(s，1H)；质谱(M+H)+474.10g)1H NMR光谱(DMSO d6)2.07-2.18(m，1H)，2.29(s，3H)，2.40-2.50(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.57-3.75(m，2H)，3.93(s，3H)，5.11(m，1H)，6.94(d，1H)，7.10(d，1H)，7.18(s，1H)，7.54(s，1H)，7.69(s，1H)，8.35(s，1H)，9.22(s，1H)，10.04(s，1H)；质谱(M+H)+472.06h)1H NMR光谱(DMSO d6)2.07-2.16(m，1H)，2.28(s，3H)，2.40-2.59(m，2H+DMSO)，2.86(s，3H)，3.04(s，3H)，3.59-3.72(m，2H)，3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，5.12(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.64(d，1H)，7.76(s，1H)，7.84(s，1H)，8.40(s，1H)，9.43(s，1H)；质谱(M+H)+486.08i)1H NMR光谱(DMSO d6)2.15-2.24(m，1H)，2.32(s，3H)，2.40-2.56(m，1H+DMSO)，2.60-2.68(m，1H)，2.84(s，3H)，3.06(s，3H)，3.63-3.78(m，2H)，3.96(s，3H)，5.01(m，1H)，7.23(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.83-7.95(m，2H)，8.67(s，1H)，9.01(s，1H)；质谱(M+H)+535.03j)1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.42-2.61(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.72(t，1H)，3.93(s，3H)，5.08(na，1H)，7.20(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.67(s，1H)，8.35(s，1H)，9.68(s，1H)；质谱(M+H)+476.08k)1H NMR光谱(DMSO d6)2.09-2.19(m，1H)，2.30(s，3H)，2.42-2.61(m，2H+DMSO)，2.84(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.72(t，1H)，3.94(s，3H)，5.09(m，1H)，7.21(s，1H)，7.55(t，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.95(d，1H)，8.36(s，1H)，9.69(s，1H)；质谱(M+H)+508.07l)1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.18(m，1H)，2.28(s，3H)，2.40-2.60(m，2H+DMSO)，2.84(s，3H)，3.04(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.93(s，3H)，5.09(m，1H)，7.20(s，1H)，7.45(t，1H)，7.65(t，1H)，7.70(s，1H)，7.91(t，1H)，8.35(s，1H)，9.68(s，1H)；质谱(M+H)+508.06m)1H NMR Spec(DMSO d6)2.07-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.42-2.60(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.57-3.75(m，2H)，3.68(s，3H)，3.92(s，3H)，5.12(m，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.36(d，1H)，7.53(d，1H)，7.73(s，1H)，8.34(s，1H)，9.42(s，1H)；质谱(M+H)+486.07n)1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.15(m，1H)，2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，2.44-2.54(m，1H+DMSO)，2.57(dd，1H)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.72(t，1H)，3.93(s，3H)，5.08(m，1H)，7.16(s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.68(s，1H)，8.26(s，1H)，9.57(s，1H)；质谱(M+H)+470.09o)1H NMR光谱(DMSO d6)2.07-2.15(m，1H)，2.29(s，3H)，2.40-2.58(m，2H+DMSO)，2.84(s，3H)，3.04(s，3H)，3.59-3.72(m，2H)，3.92(s，3H)，5.11(m，1H)，6.98(d，1H)，7.16(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.71(d，1H)，8.38(s，1H)，9.37(s，1H)，9.94(s，1H)；质谱(M+H)+472.06p)1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.18(m，1H)，2.29(s，3H)，2.41-2.58(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.60-3.74(m，2H)，3.93(s，3H)，4.18(s，1H)，5.14(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.40(t，1H)，7.72(s，1H)，7.83(d，1H)，7.92(s，1H)，8.35(s，1H)，9.68(s，1H)；质谱(M+H)+446.12q)1H NMR光谱(DMSO d6)2.06-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.40-2.58(m，2H+DMSO)，2.83(s，3H)，3.04(s，3H)，3.60-3.73(m，2H)，3.92(s，3H)，5.12(m，1H)，6.42(s，1H)，7.13(s，1H)，7.26-7.40(m，3H)，7.76(d，2H)，8.31(s，1H)，9.46(s，1H)，11.04(s，1H)；质谱(M+H)+461.12
实施例8(4S)-4-({4-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺 将N-氯琥珀酰亚胺(22mg)在室温下在氮气氛下加入(4S)-4-([4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺(表3，化合物17)，(77mg)在DMF(5ml)中的搅拌溶液并将反应混合物搅拌1小时。
将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯提取。有机物随后被吸附到硅石上并随后通过柱色谱用甲醇/二氯甲烷(0/100-10/90)的递增极性混合物洗脱而纯化。将所需产物级分合并，蒸发和用二乙醚研磨，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺作为膏彩色固体(25mg)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.40-2.59(m，2H+DMSO)，2.85(s，3H)，3.05(s，3H)，3.60-3.73(m，2H)，3.92(s，3H)，5.14(m，1H)，7.16(s，1H)，7.41(d，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.75-7.77(m，2H)，8.36(s，1H)，9.52(s，1H)，11.32(s，1H)；质谱(M+H)+495.12实施例9(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺实施例9(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺
(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(150mg，0.36mmol)，二异丙基乙基胺(0.31毫升，1.80mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷酸盐(205mg，0.54mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中并加入二甲基胺盐酸盐(44mg，0.54mmol)。混合物在室温下搅拌1.5h并随后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱而纯化，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺(92mg，58％)作为白色固体。1H NMR光谱(DMSOd6)1.81(m，1H)；2.21(s，3H)；2.59(dd，1H)；2.81(m，4H)；3.07(s，3H)；3.21(m，2H)；5.07(s，1H)；7.08(m，1H)；7.24(m，2H)；7.49(m，2H)；8.34(d，1H)；8.42(s，1H)；9.80(s，1H)。质谱(MH)+444。
起始原料制备如下 将7-(苄基氧基)喹唑啉-4-醇(2.5g，9.91mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中并将该体系用氮气清洗。加入在水(5毫升)中的10％碳上钯(0.63g，25％质量)和铵甲酸酯(6.2g，99.1mmol)。混合物在室温下搅拌2h，过滤和在减压下浓缩。将残余物悬浮在水中，过滤和干燥，得到喹唑啉-4，7-二醇(1.08g，67％)作为白色固体。
1H NMR光谱(DMSO d6)6.95(m，2H)；7.95(m，2H)；10.42(brs，1H)；11.90(brs，1H)；质谱(MH)+163。
将喹唑啉-4，7-二醇(1.0g，6.17mmol)悬浮在乙酸酐(8毫升)中并加入吡啶(1.1毫升，1.42mmol)。将混合物在回流下加热2.5h，冷却和小心地倒到冰/水上和搅拌1h。将固体过滤掉和干燥，得到喹唑啉-4，7-二基二乙酸酯(1g，79％)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.33(s，3H)；2.74(s，3H)；7.39(dd，1H)；7.49(d，1H)；8.26(d，1H)；8.62(s，1H)。
喹唑啉-4，7-二基二乙酸酯(1.0g，4.89mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(几滴)在亚硫酰氯(12ml)中在回流下加热3h。将混合物冷却，在减压下浓缩并将该体系与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷(6毫升)中并小心加入甲醇(8ml)和浓氨水溶液(1.5mol)中和搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并将固体悬浮在水中，过滤和干燥，得到4-氯喹唑啉-7-醇(655mg，74％)作为白色固体。1H NMR光谱(DMSO d6)7.23(d，1H)；7.37(dd，1H)；8.12(d，1H)；8.87(s，1H)；11.22(brs，1H)；质谱(MH)+181。
将4-氯喹唑啉-7-醇(0.64g，3.54mmol)，(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.04g，4.25mmol)和三苯基膦(1.11g，4.25mmol)拌入二氯甲烷(30ml)中并慢慢加入偶氮二羧酸二异丙基酯(084毫升，4.25mmol)。混合物在室温下搅拌1.75h并随后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅石上用异己烷/乙酸乙酯(2/1至1/1)的递增极性混合物洗脱而纯化，得到(2S，4S)-4-(4-氯-喹唑啉-7-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.09g，75％)作为粘稠油。1H NMR光谱(DMSOd6)1.37(m，9H)；2.29(d，1H)；2.71(m，1H)；3.53(m，1H)；3.63(m3H)；3.87(m，1H)；4.47(m，1H)；5.35(m，1H)；7.32(m，1H)；7.46(s，1H)；8.17(d，1H)；8.98(s，1H)；质谱(MH)+408。
将(2S，4S)-4-(4-氯-喹唑啉-7-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.0g，2.45mmol)和3-氯-2-氟苯胺(323μl，2.94mmol)拌入乙腈(25毫升)中并加入氯化氢(736μl 4M二烷溶液，2.94mmol)。将混合物在回流下加热2h，冷却和在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇中，吸收到IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤和用在甲醇中的7N氨洗脱。将合适的级分合并和蒸发并将通过柱色谱在硅石上用在甲醇中的7N氨/二氯甲烷(2/98)洗脱而纯化，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-脯氨酸甲基酯(811mg，79％)作为白色固体。1H NMR光谱(DMSO d6)2.09(m，1H)；2.54(m，1H)；2.80(brs，1H)；3.15(m，2H)；3.64(s，3H)；3.81(dd，1H)；5.11(m，1H)；7.16(m，2H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.35(d，1H)；8.44(s，1H)；7.80(s，1H)；质谱(MH)+417。
将(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-脯氨酸甲基酯(50mg，1.20mmol)溶解在甲醇(20毫升)中并加入硫酸镁(289mg，2.40mmol)，对甲醛(360mg，12.0mmol)和氰基硼氢化钠(302mg，4.80mmol)。将混合物在50摄氏度下加热2.5h，冷却，过滤和蒸发。粗品通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱而纯化，得到甲基(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸酯(328mg，63％)作为白色固体。
1H NMR光谱(DMSO d6)2.08(m，1H)；2.38(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.86(m，1H)；3.13(t，1H)；3.26(d，1H)；3.71(s，3H)；5.15(m，1H)；7.15(d，1H)；7.28(dd，1H)；7.34(t，1H)；7.56(m，2H)；8.41(d，1H)；8.50(s，1H)；9.85(s，1H)；质谱(MH)+431。
甲基(46)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸酯(325mg，0.75mmol)溶解在四氢呋喃(6毫升)和水(3毫升)中并加入氢氧化锂单水合物(158mg，3.77mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用氯化氢(0.95毫升4M二烷溶液，3.77mmol)中和并在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇中，吸收到IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤和用在甲醇中的7N氨洗脱。将包含所需产物的级分合并和蒸发，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(318mg，100％)作为白色固体。
1H NMR光谱(DMSO d6)2.00(m，1H)；2.35(s，3H)；2.66(m，2H)；2.82(t，1H)；3.24(d，1H)；5.03(m，1H)；7.06(m，1H)；7.17(dd，1H)；7.25(dt，1H)；7.48(m，2H)；8.38(m，2H)；10.00(brs，1H)；质谱(MH)+417。
实施例10(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐 (4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(150mg，0.36mmol)，二异丙基乙基胺(0.31毫升，1.80mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷酸盐(205mg，0.54mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中并加入氯化铵(29mg，0.54mmol)。混合物在室温下搅拌1.5h并随后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱随后通过反相制备HPLC而纯化，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐(92mg，58％)作为白色固体。1H NMR光谱(DMSOd6)1.96(m，1H)；2.36(s，3H)；2.72(dd，1H)；2.81(m，2H)；3.23(s，1H)；3.32(d，1H)；5.16(s，1H)；7.15(m，2H)；7.26(m，2H)；7.33(t，1H)；7.56(m，2H)；8.41(d，1H)；8.49(s，1H)；9.85(s，1H)；质谱(MH)+416。
实施例11(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酸(如实施例1所述而制备)与合适的胺偶联，得到以下化合物类似于实施例1的相当步骤。
化合物11-1(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-1-甲基-D-脯氨酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6+CD3CO2D)0.80-0.90(m，6H)，1.25-1.35(t，2H)，1.48-1.60(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.46-2.57(m，3H+DMSO)，2.81-2.90(m，1H)，3.26-3.39(m，2H)，3.46-3.55(m，1H)，3.80-3.98(m，2H)，3.96(s，3H)，5.14(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.42-7.55(m，2H)，7.64(s，1H)，8.38(s，1H)；质谱(M+H)+546。
化合物11-2(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基l-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-呋喃基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6)2.09-2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.24-2.60(m，2H+DMSO)，3.10(t，1H)，3.68(m，1H)，3.94(s，3H)，4.30(d，2H)，5.07(m，1H)，6.20(s，1H)，6.36(s，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.68(s，1H)，8.30(t，1H)，8.36(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+526。
化合物11-3(4S)-4-(4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基l-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]-D-脯氨酰胺手性 NMR光谱(DMSO d6)2.11-2.21(m，1H)，2.32(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26-2.59(m，2H+DMSO)，3.17(t，1H)，3.69(dd，1H)，3.94(s，3H)，4.30(t，2H)，5.08(m，1H)，6.08(s，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)，8.42(t，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+541。
化合物11-4(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.11-2.20(m，2H)，2.28(s，3H)，2.60(dd，1H)，3.13(t，1H)，3.34-3.56(m，2H)，3.66(dd，1H)，3.94(s，3H)，4.12(t，2H)，5.00(m，1H)，6.97(s，1H)，7.17-7.29(m，3H)，7.40-7.52(m，2H)，7.66(s，1H)，7.81(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+540。
化合物11-5(2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰]氮杂环丁烷-2-甲酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.91-2.00(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，2.26-2.61(m，6H)，3.16(t，1H)，3.57-3.71(m，1H)，3.79(t，1H)，3.88(s，3H)，4.09-4.21(m，1H)，4.54+4.88(m，1H)，5.08(m，1H)，7.18(s，1H)，7.23(t，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.67(d，1H)，8.33(s，1H)；质谱(M+H)+529。
化合物11-6(4S)-4-(3-氯-2-氟苯基)氨基l-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.17-2.29(m，1H)，2.29-2.52(m，1H)，2.38(s，3H)，2.56-2.65(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.18-3.34(m，4H)，3.44-3.53(m，1H)，3.74(m，1H)，3.93(s，3H)，5.07(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+520。
化合物11-7(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-脯氨酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6)2.25-2.34(m，1H)，2.39-2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，2.63(dd，1H)3.39-3.48(m，1H)，3.65(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.95(s，3H)，5.13(m，1H)，6.18(s，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.45-7.55(m，2H)，7.70(s，1H)，8.38(s，1H)，9.63(s，1H)，9.90(s，1H)；质谱(M+H)+526。
化合物11-8(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-3-噻吩基-D-脯氨酰胺手性 NMR 光谱(DMSO d6)2.20-2.30(m，1H)，2.37(s，3H)，2.42-2.55(m，1H+DMSO)，2.62(dd，1H)3.26-3.37(m，1H+H2O)，3.72(dd，1H)，3.95(s，3H)，5.11(m，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.40-7.54(m，3H)，7.59(d，1H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)，9.62(s，1H)，10.26(s，1H)；质谱(M+H)+528。
化合物11-9(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-脯氨酰胺手性 NMR光谱(DMSO d6)2.14-2.56(m，2H+DMSO)，2.16(s，3H)，2.36(s，3H)，2.59-2.68(m，1H)，3.24-3.45(m，1H+H2O)，3.67-3.75(m，1H)，3.93(s，3H)，5.11(m，1H)，6.29(s，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.44-7.53(m，2H)，7.69(s，1H)，8.33(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+526。
化合物11-10(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰-L-丝氨酸甲基酯手性 NMR 光谱(DMSO d6+CD3OOD)2.18-2.28(m，1H)，2.33-2.44(m，4H)，2.58-2.65(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.60-3.68(m，4H)，3.71-3.80(m，2H)，3.93(s，3H)，4.36-4.40(m，1H)，5.05-5.13(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42-7.55(m，2H)，7.70(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱(M+H)+548。
化合物11-11(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 1H NMR光谱1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.15(d，6H)，2.08-2.15(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.27(s，3H)，2.98(t，1H)，3.17-3.34(m，3H)，3.61-3.66(m，1H)，3.87(s，3H)，4.87(t，1H)，4.99(s，1H)，7.16(d，2H)，7.21(t，1H)，7.41(t，1H)，7.46(t，1H)，7.63(s，1H)，8.31(s，1H)，9.55(s，1H)。
质谱(M+H)+518。
化合物11-12(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰甘氨酰胺 1H NMR光谱(500MHz，DMSO)2.09-2.16(m，1H)，2.30(s，3H)，3.09(t，1H)，3.18-3.23(m，2H)，3.56-3.70(m，3H)，3.88(s，3H)，4.99(s，1H)，6.93(s，1H)，7.15(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.41(t，1H)，7.45(t，1H)，7.63(s，1H)，7.82(t，1H)，8.30(s，1H)，9.56(s，1H)质谱(M+H)+503。
化合物11-13(4S)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 1H NMR光谱(500MHz，DMSO)1.72(s，3H)，2.05-2.13(m，1H)，2.21-2.34(m，4H)，2.43-2.51(m，1H)，2.99-3.13(m，5H)，3.58-3.63(m，1H)，3.88(s，3H)，4.97(s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(t，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.62(s，1H)，7.75-7.82(m，2H)，8.30(s，1H)，9.58(s，1H)；质谱(M+H)+531。
化合物11-14(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(3S，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-l-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+532；停留时间2.5分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-15(4S)-4-({-4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+544；停留时间2.9分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-16(4S)-44{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺
1H NMR光谱(500MHz，DMSO)0.74-0.83(m，6H)，1.74-1.83(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.23-2.31(m，4H)，2.40-2.50(m，1H)，3.11(t，1H)，3.29-3.41(m，2H)，3.48-3.56(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.88(s，3H)，4.53(s，1H)，5.00(s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(t，1H)，7.31(d，1H)，7.41(t，1H)，7.46(t，1H)，7.64(s，1H)，8.31(s，1H)，9.56(s，1H)；质谱(M+H)+532。
化合物11-17(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+540；停留时间2.6分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-18(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+518；停留时间2.8分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-19(4S)-4-({4-[3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+528；停留时间3.0分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-20(4S)-N-烯丙基-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 1H NMR光谱(500MHz，DMSO)2.06-2.14(m，1H)，2.24-2.35(m，4H)，2.40-2.51(m，1H)，3.10(t，1H)，3.59-3.69(m，3H)，3.88(s，3H)，4.96-5.08(m，3H)，5.70-5.79(m，1H)，7.15(s，1H)，7.21(t，1H)，7.41(t，1H)，7.46(t，1H)，7.62(s，1H)，7.93(t，1H)，8.30(s，1H)，9.55(s，1H)；质谱(M+H)+486。
化合物11-21(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+518；停留时间2.8分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-22(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基0氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(4-羟基环己基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+544；停留时间2.6分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-23(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(2-甲基丙2-烯-1-基)-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+500；停留时间3.0分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-24(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 1H NMR(500MHz，DMSO)0.76(t，3H)，1.22-1.34(m，1H)，1.46-1.56(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，2.23-2.32(m，4H)，2.40-2.49(m，1H)，3.08(t，1H)，3.17-3.27(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.88(s，3H)，4.56(t，1H)，5.00(s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(t，1H)，7.37(d，1H)，7.41(t，1H)，7.46(t，1H)，7.63(s，1H)，8.30(s，1H)，9.56(s，1H)质谱(M+H)+518。
化合物11-25(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺
质谱(M+H)+520；停留时间2.44分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-26(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+526；停留时间2.6分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-27(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+540；停留时间3.0分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-28(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+544；停留时间2.7分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-29(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-2-羟基-l-甲基乙基]-l-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+504；停留时间2.6分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-30(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 1H NMR光谱(500MHz，DMSO)0.98(d，3H)，2.06-2.13(m，1H)，2.23-2.31(m，4H)，2.41-2.50(m，1H)，3.05(t，1H)，3.16-3.33(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，3.88(s，3H)，4.62(t，1H)，5.00(s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(t，1H)，7.38-7.48(m，3H)，8.30(s，1H)，8.30(s，1H)，9.55(s，1H)；质谱(M+H)+504。
化合物11-31(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+504；停留时间2.6分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-32(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+504；停留时间2.6分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-33(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-D-脯氨酰胺 质谱(M+H)+530；停留时间2.8分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-34(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-D-脯氨酰胺
质谱(M+H)+530；停留时间2.8分钟(LCMS条件1-参见以上段落(xi))。
化合物11-35N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3S，5R)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基)喹唑啉-4-胺手性 NMR光谱(DMSO d6)1.69-1.80(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，2.08-2.17(m，1H)，2.31(s，3H)，2.51-2.60(m，2H)，3.25-3.37(m，1H+H2O)，3.42-3.58(m，4H)，3.65(dd，1H)，3.94(s，3H)，5.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱(M+H)+500。
化合物11-36N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3S，5R)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基]氧基)喹唑啉-4-胺手性 NMR 光谱(DMSO d6)2.07-2.60(m，7H+DMSO)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，3.44-3.76(m，6H)，3.93(s，3H)，5.09(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.68(d，1H)，8.35(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱(M+H)+529。
化合物11-376-{[(3S，5R)-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺手性 1H NMR光谱(300MHz，DMSO)2.10-2.24(m，4H)，2.33(s，3H)，2.44-2.59(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，3.80-3.93(m，2H)，3.93(s，3H)，4.13-4.32(m，2H)，5.08(s，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.40-7.57(m，2H)，8.36(s，1H)，8.36(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱(M+H)+486。
化合物11-38(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(300MHz，DMSO)2.13-2.27(m，1H)，2.31(s，3H)，2.43-2.65(m，2H)，2.91(s，3H)*，3.15(s，3H)*，3.56-3.67(m，1H)，3.79(t，1H)，3.93(s，3H)，4.39(s，2H)**，4.78(s，2H)**，5.10(s，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.43-7.55(m，2H)，7.69(s，1H)，8.36(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱(M+H)+499。
*和**旋转异构体信号化合物11-39(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(300MHz，DMSO)2.13-2.26(m，1H)，2.26-2.45(m，1H)，2.32(s，3H)，2.58(dd，1H)，3.20(t，1H)，3.67(dd，1H)，3.93(s，3H)，4.13(d，2H)，5.05(s，1H)，7.21(s，1H)，7.27(t，1H)，7.41-7.56(m，2H)，7.67(s，1H)，8.36(s，1H)，8.60(t，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+485。
化合物11-40(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-[(2S)-2-吡咯烷-1-基丙基]-D-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.15(d，3H)，1.75-1.89(m，4H+CH3COOH)，2.16-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)*，2.35(s，3H)*，2.40-2.57(m，1H+DMSO)，2.60-2.69(m，1H)，2.82(s，3H)**，2.97-3.23(m，4H)，3.07(s，3H)**，3.39-3.54(m，2H)，3.59-3.70(m，2H)，3.74-3.83(m，1H)，3.92(s，3H)，5.11(m，1H)，7.18-7.30(t，1H)，7.21(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.68-7.75(m，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+571。
*旋转异构体信号**旋转异构体信号化合物11-41(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-2羟基-1-甲基乙基]-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺手性 1H，NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)0.95-1.12(m，3H)，2.17-2.30(m，1H)，2.36-2.56(m，1H+DMSO)，2.40(s，3H)，2.63-2.78(m，1H)，2.68(s，3H)*，2.87(s，3H)*，3.29-3.42(m，2H)，3.64-3.82(m，1H)，3.87-4.11(m，2H)**，3.93(s，3H)，4.54(m，2H)**，5.10(m，1H)，7.18-7.30(t，1H)，7.22(s，1H)，7.39-7.57(m，2H)，7.70(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱(M+H)+518。
*旋转异构体信号**旋转异构体信号化合物11-42(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-D-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.49-1.78(m，2H)，1.81-2.11(m，2H+CH3COOH)，2.13-2.29(m，1H)，2.32(s，3H)，2.41-2.94(m，4H+DMSO)，2.49(s，3H)，2.70(s，3H)*，2.88(s，3H)*，3.14-3.28(m，2H)，3.59-3.70(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.92(s，3H)，3.98-4.11(m，1H)**，4.37-4.50(m，1H)**，5.12(m，1H)，7.18-7.31(t，1H)，7.20(s，1H)，7.38-7.57(m，2H)，7.73(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+557。
*旋转异构体信号**旋转异构体信号化合物11-43(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.95(m，2H+CH3COOH)，2.29-2.65(m，1H+DMSO)，2.70-2.90(m，4H)，2.97(s，3H)，3.25-3.45(m，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.60-3.75(m，1H)*，3.75-4.05(m，2H)，3.92(s，3H)，4.10-4.28(m，1H)，4.33-4.53(m，1H)*，4.85(m，1H)**，5.00(m，1H)**，7.24(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.39-7.56(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，8.43(s，1H)；质谱(M+H)+544。
*旋转异构体信号**旋转异构体信号实施例12(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-丙-2-炔-1-基-L-脯氨酰胺
实施例12将HATU(0.34g)加入(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(0.2g)，炔丙基胺(49.3mg)和DIPEA(231mg)在二甲基乙酰胺(10毫升)中的搅拌溶液。将混合物在50摄氏度下搅拌10分钟随后在室温下放置过夜。反应混合物在真空中减少。将残余物重新溶解在二氯甲烷中并用氢氧化钠溶液(2M)和水洗涤。有机相随后通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(0/100-12/88)的递增极性混合物洗脱而纯化。将包含所需产物的级分合并并蒸发成泡沫材料，用二乙醚研磨得到标题化合物作为白色固体。(0.067g)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.22(m，1H)，2.25-2.62(m，2H+DMSO)，2.31(s，3H)，3.06(s，1H)，3.15(t，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.78-4.02(m，2H)，3.93(s，3H)，5.06(m，1H)，7.16-7.32(m，1H)，7.21(s，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.67(s，1H)，8.28(m，1H)，8.36(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+484。
起始原料制备如下(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(1)，(Boc-cis-Hyp-OMe)是市售的。
将偶氮二羧酸二乙酯(12.4g)在25摄氏度下在氮气氛下慢慢加入(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(1)(17.46g)，4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2)(10g)[如以上实施例1所述而制备(化合物3)]和三苯基膦(18.67g)在二氯甲烷(300ml)中的搅拌悬浮液并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物随后蒸发至体积和通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(0/100-3.5/96.5)的递增极性混合物洗脱而纯化。将所需产物级分合并并蒸发，得到(2S，4R)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(3)作为浅黄色泡沫材料。质谱(M+H)+438。
将它用于的制备(4)而没有进一步纯化。
起始原料(4)制备如下将在二烷(39.2ml)中的4.0M HCl加入(2S，4R)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(3)和3-氯-2-氟苯胺(7.61g)在乙腈(300ml)中的悬浮液并将反应混合物在50摄氏度下搅拌和加热1小时。将所得沉淀物趁热过滤并用乙腈和二乙醚洗涤和在真空下干燥，得到(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-脯氨酸甲基酯盐酸盐(4)作为黄白色固体，(23.05g)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.46-2.74(m，2H)，3.24-3.68(m，1H)，3.78(s，3H)，3.95-4.07(m，1H)，4.00(s，3H)，4.61(t，1H)，5.50(m，1H)，7.35(t，1H)，7.47-7.57(m，1H)，7.49(s，1H)，7.63(t，1H)，8.73(s，1H)，8.83(s，1H)，12.38(bs，1H)-，质谱(M+H)+447。
(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-脯氨酸甲基酯将盐酸盐(4)(22.9g)，对甲醛(14.25g)，氰基硼氢化钠(11.97g)和硫酸镁(11.4g)悬浮在甲醇(600毫升)中和在氮气氛下在45摄氏度下加热3小时。将反应混合物过滤，蒸发和在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机物随后用饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。残余物随后通过柱色谱在硅石上用甲醇/二氯甲烷(0/100-10/90)的递增极性混合物洗脱而纯化，得到(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸甲基酯(5)作为黄色固体，(14.87g)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.13-2.25(m，1H)，2.34(s，3H)，2.46-2.61(m，2H+DMSO)，3.37(t，1H)，3.57-3.69(m，1H)，3.66(s，3H)，3.93(s，3H)，5.08(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23-7.31(t，1H)，7.43-7.58(m，2H)，7.69(s，1H)，8.37(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+461。
将氢氧化钠2M(24.2ml)在25摄氏度在加入(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸甲基酯(5)(14.87g)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸发并将残余物重新溶解在水中。该溶液的pH随后通过滴加2M HCl(aq)而调节至6，得到(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(6)作为浅黄色固体，将它过滤和用水洗涤和干燥，(11.5g)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.19-2.32(m，1H)，2.40-2.60(m，4H+DMSO)，3.75(dd，1H)，3.40(t，1H)，3.69-3.80(dd，1H)，3.93(s，3H)，5.09(m，1H)，7.17-7.33(t，1H)，7.21(s，1H)，7.41-7.58(m，2H)，7.72(s，1H)，8.37(s，1H)，9.69(s，1H)；质谱(M+H)+447。
实施例13以下化合物通过使用例如描述于实施例1的相同方法将(4R)-4-({4-[(3-氯-2氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(描述于以上实施例12的中间体(6))与合适的胺偶联而制备。
化合物13-1N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R，5S)-5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)2.08-2.18(m，1H)，2.28(s，3H)，2.42-2.59(m，2H+DMSO)，3.45-3.55(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.90(s，3H)，3.94-4.16(m，2H+乙酸乙酯)，4.22-4.42(m，2H)，5.08(m，1H)，5.80-5.90(m，2H)，7.17(s，1H)，7.24(t，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，8.33(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+498。
化合物13-2(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)2.14-2.27(m，1H)，2.29-2.45(m，1H)，2.32(s，3H)，2.58(dd，1H)，3.17-3.32(m，1H+H2O)，3.63-3.72(m，1H)，3.94(s，3H)，4.09-4.16(m，2H)，5.06(m，1H)，7.21(s，1H)，7.27(t，1H)，7.43-7.57(m，2H)，7.67(s，1H)，8.36(s，1H)，8.60(m，1H)，9.62(s，1H)；质谱(M+H)+485。
化合物13-3(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-氰基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.17-2.45(m，2H)，2.38(s，3H)，2.58-2.70(m，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.28-3.42(m，2H)，3.66-3.80(m，1H)，3.92(s，3H)，5.07(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.38-7.55(m，2H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+499。
化合物13-4(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.35-2.58(ion，5H+DMSO)，2.88-2.97(m，1H)，3.12(s，3H)，3.76-3.84(m，1H)，3.91(s，3H)，4.18(t，1H)，4.39(s，2H)*，4.69(s，2H)*，5.15(m，1H)，7.23(m，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.70(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱(M+H)+499。
*旋转异构体质子化合物13-5(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.17-2.43(m，2H)，2.39(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，3.14-3.38(m，5H)，3.20(s，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.90(s，3H)，5.05(m，1H)，7.16-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，7.38-7.53(m，2H)，7.65(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱(M+H)+504。
化合物13-6(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)0.002-0.08(m，2H)，0.16-0.27(m，2H)，1.82-2.06(m，2H)，2.04(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，2.37(dd，1H)，2.12-3.03(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，3.51(s，3H)，4.68(m，1H)，6.78-6.88(m，2H)，6.98-7.14(m，2H)，7.26(s，1H)，7.95(s，1H)；质谱(M+H)+486。
化合物13-7(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-l-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)1.30-1.70(m，6H)，1.72-1.88(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，2.29(s，3H)，2.31-2.44(m，1H)，2.46-2.57(m，1H+DMSO)，3.11(t，1H)，3.65(dd，1H)，3.93(s，3H)，3.97-4.09(m，1H)，5.06(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.67(s，1H)，7.72(d，1H)，8.37(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱(M+H)+514。
化合物13-8N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R，5S)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基]氧基)喹唑啉-4-胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.12-2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31-2.57(m，8H+DMSO)，2.85(dd，1H)，3.26-3.62(m，4H)，3.64-3.71(m，1H)，3.83(t，1H)，3.92(s，3H)，5.10(m，1H)，7.18-7.30(m，1H)，7.22(s，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)质谱(M+H)+529。
化合物13-9(3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰]吡咯烷-3-醇手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.69-1.99(m，2H+CH3COOH)，2.40-2.59(m，2H+DMSO)，2.64(d，3H)，2.98-3.11(m，1H)，3.24-3.54(m，4H)*，3.61-3.72(m，1H)*，3.87-3.97(m，1H)，3.92(s，3H)，4.05-4.33(m，2H)，5.16(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.37-7.53(m，2H)，7.70(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+516。
*旋转异构体信号化合物13-10(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)0.21-0.28(m，2H)，0.41-0.51(m，2H)，0.93-1.06(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.36-2.50(m，1H)，2.39(s，3H)，2.54-2.65(m，1H+DMSO)，3.00-3.08(m，2H)，3.20(t，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.00(s，3H)，5.12(m，1H)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H)，7.50-7.62(m，2H)，7.74(s，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.44(s，1H)，9.70(s，1H)；质谱(M+H)+500。
化合物13-11(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)1.19-1.63(m，8H)，1.67-1.80(m，2H)，2.05-2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，2.41-2.54(m，1H+DMSO)，2.54-2.63(m，1H)，2.70(s，3H)*，2.88(s，3H)*，3.56-3.65(m，1H)，3.67-3.80(m，1H)，3.93(s，3H)，4.20-4.34(m，1H)，5.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.43-7.54(m，2H)，7.68(m，1H)，8.36(s，1H)，9.66(s，1H)；质谱(M+H)+542。
*旋转异构体信号化合物13-12(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)1.37-1.54(m，2H)，1.60-1.74(m，2H)，2.08-2.20(m，1H)，2.24-2.44(m，1H)，2.31(s，3H)，2.47-2.62(m，1H+DMSO)，3.08-3.20(m，1H)，3.24-3.40(m，2H+Ho0)，3.63-3.72(m，1H)，3.75-3.86(m，3H)，3.93(s，3H)，5.07(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.67(s，1H)，7.80(d，1H)，8.36(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+530。
化合物13-13N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R，5S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基喹唑啉-4-胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.73-1.90(m，4H+CH3COOH)，2.38-2.60(m，2H+DMSO)，2.71(s，3H)，3.16(dd，1H)，3.26-3.43(m，3H)，3.50-3.59(m，1H)，3.91(s，3H)，3.95-4.04(m，1H)，4.26(t，1H)，5.18(m，1H)，7.22(t，1H)，7.27(s，1H)，7.37-7.53(m，2H)，7.71(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱(M+H)+500。
化合物13-14(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-羟基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.13-2.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.45-2.59(m，1H+DMSO)，2.65-2.76(m，1H)，2.85(s，3H)*，3.08(s，3H)*，3.31-3.57(m，4H)，3.64-3.76(m，1H)，3.80-4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，5.12(m，1H)，7.18-7.30(t，1H)，7.22(s，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.69(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱(M+H)+504。
*旋转异构体信号化合物13-15(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.13-2.24(m，1H)，2.29-2.44(m，1H)，2.32(s，3H)，2.46-2.53(s，6H)，2.54-2.66(m，1H+DMSO)，2.89-3.00(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30-3.44(m，2H)，)，3.67(dd，1H)，3.91(s，3H)，5.05(m，1H)，7.17-7.29(t，1H)，7.22(s，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.70(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+517。
化合物13-16(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-脯氨酰胺手性 质谱(M+H)+557；停留时间1.05分钟(LCMS条件2-参见以上段落(xi))。
化合物13-176-({(3R，5S)-5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-1-甲基吡咯烷-3-基}氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.99(s，3H)，2.16-2.28(m，1H)，2.38(s，3H)，2.45-2.58(m，1H+DMSO)，2.63-2.73(m，1H)，3.34-3.64(m，8H)，3.70(dd，1H)，3.82-3.96(m，1H)，3.92(s，3H)，5.11(m，1H)，7.19-7.29(t，1H)，7.21(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.69(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱(M+H)+557。
化合物13-181-[(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰]哌啶-4-醇手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)1.18-1.43(m，2H)，1.64-1.82(m，2H)，2.15-2.29(m，1H)，2.39(s，3H)，2.43-2.57(m，1H+DMSO)，2.63-2.76(m，1H)，2.98-3.12(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，3.63-3.98(m，5H)，3.92(s，3H)，5.11(m，1H)，7.19-7.29(t，1H)，7.21(s，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.69(s，1H)，8.35(s，1H)；质谱(M+H)+530。
化合物13-19(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6+CD3CO2D)2.42-2.55(m，1H+DMSO)，2.60(s，3H)，2.84-2.91(m，1H)，2.89(s，3H)*，3.00-3.15(m，1H)，3.04(s，3H)*，3.23(s，3H)**，3.24(s，3H)**，3.40-3.56(m，4H)，3.86-4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，4.26-4.42(m，1H)，5.18(m，1H)，7.20-7.30(t，1H)，7.24(s，1H)，7.41-7.55(m，2H)，7.75-7.78(m，1H)，8.37(s，1H)；质谱(M+H)+518。
*旋转异构体信号**旋转异构体信号化合物13-20(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)1.05-1.32(m，5H)，1.49-1.58(m，1H)，1.60-1.76(m，4H)，2.06-2.16(m，1H)，2.23-2.42(m，1H)，2.29(s，3H)，2.46-2.56(m，1H+DMSO)，3.11(t，1H)，3.51-3.59，(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.93(s，3H)，5.06(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.61(d，1H)，7.67(s，1H)，8.37(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱(M+H)+528。
实施例14(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺 实施例14将HATU(0.34g)加入(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(0.15g)，环丙基胺(38mg)和DIPEA(0.17毫升)在二甲基乙酰胺(5.25毫升)中的搅拌溶液。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在饱和含水碳酸氢钠和乙酸乙酯(x3)之间分配。将合并的有机物在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发。将残余物重新溶解在二氯甲烷中并用氢氧化钠溶液(2M)和水洗涤。粗品随后通过柱色谱在硅石上用二氯甲烷/在甲醇中的7N氨溶液(96/4)洗脱而纯化。将包含所需产物的级分随后合并和蒸发。将它用二氯甲烷(3毫升)/异己烷(15毫升)的混合物研磨，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺作为白色固体，将它通过过滤而收集和干燥(0.085g)；1H NMR光谱(DMSOd6)0.48(m，2H)，0.64(m，2H)，1.92(m，1H)，2.29(s，3H)，2.69(m，2H)，2.84(m，2H)，3.30(m，1H)，3.96(s，3H)，5.02(m，1H)，7.23(s，1H)，7.31(m，1H)，7.53(m，2H)，7.66(s，1H)，7.70(m，1H)，8.40(s，1H)，9.58(br，1H)；质谱(M+H)+486。
起始原料(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(1)是市售的。
起始原料(3)制备如下类似于实施例1的相当步骤，将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(1)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2)偶联，得到(2S，4)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(3)。质谱(M+H)+438。
将它用于的制备(4)而没有进一步纯化。
起始原料(4)制备如下类似于实施例1的相当步骤，将(2S，4S)-4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(3)与3-氯-2-氟苯胺偶联，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-脯氨酸酯盐酸甲基酯(4)。1H NMR光谱(DMSO d6)2.50-2.67(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.55(d，1H)，3.75(s，3H)，3.88(dd，1H)，3.98(s，3H)，4.75(dd，1H)，5.50(m，1H)，7.35(t，1H)，7.45(s，1H)，7.53(t，1H)，7.63(t，1H)，8.73(s，1H)，8.81(s，1H)，12.36(bs，1H)；质谱(M+H)+447。
化合物(5)制备如下(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-脯氨酸甲基酯盐酸盐(4)(7.5g)，对甲醛(4.66g)，氰基硼氢化钠(3.91g)和硫酸镁(3.72g)悬浮在甲醇(75毫升)中和加热至40摄氏度过夜。将反应混合物过滤，蒸发和在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机物随后用饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。残余物随后通过柱色谱在硅石上用二氯甲烷/在甲醇中的7N氨溶液(98/2)洗脱而纯化，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸甲基酯作为黄色固体，(3.66g)。1H NMR光谱(DMSO d6)1.89-2.08(m，1H)，2.30(s，3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.80-3.00(m，1H)，3.00-3.13(m，1H)，3.23(m，1H)，3.65(s，3H)，3.93(s，3H)，5.00(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.40-7.58(m，2H)，7.60(s，1H)，8.37(s，1H)，9.58(s，1H)；质谱(M+H)+461。
化合物(6)制备如下将氢氧化钠2M(6ml)加入(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸甲基酯(5)(3.66g)在甲醇(24ml)和四氢呋喃的混合物中的搅拌溶液。将反应混合物在40摄氏度下搅拌1.5小时。将反应混合物蒸发并将残余物重新溶解在水中。该溶液的pH随后通过滴加2M HCl(aq)而调节至6，得到(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸(6)作为黄色固体，将它过滤，用水洗涤和干燥，(2.95g)。1H NMR光谱(DMSO d6)1.9-2.15(m，1H)，2.49(s，3H+DMSO)，2.80-3.05(m，2H)3.20(t，1H)，3.42(d，1H)，3.93(s，3H)，5.05(m，1H)，7.20(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.68(s，1H)，8.37(s，1H)，9.70(brs，1H)；质谱(M+H)+447。
实施例15以下化合物使用上述的相同方法通过(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酸与合适的胺偶联而制成。
化合物15-1(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺手性
1H NMR光谱(DMSO d6)1.89(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72(m，2H)，2.89(m，2H)，3.25(s，3H)，3.36(m，4H)，3.96(s，3H)，5.03(m，1H)，7.22(s，1H)，7.31(m，1H)，7.51(m，2H)，7.66(s，1H)，7.75(m，1H)，8.38(s，1H)，9.58(brs，1H)；质谱(M+H)+504。
化合物15-2(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6373K)1.14(m，1H)，1.37(m，2H)，1.57(m，4H)，1.79(m，2H)，2.06(n-41H)，2.38(s，3H)，2.72(m，2H)，2.87(m，4H)，3.40(m，1H)，3.48(m，1H)，3.97(s，3H)，4.20(m，1H)，5.08(m，1H)，7.25(m，2H)，7.41(m，1H)，7.61(m，1H)，7.76(s，1H)，8.39(s，1H)，9.25(br，1H)；质谱(M+H)+542。
化合物15-3N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3S，5S)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基]氧基)喹唑啉-4-胺手性
1H NMR光谱(DMSO d6373K)2.05(m，1H)，2.21(s，3H)，2.32(m，5H)，2.66(m，1H)，2.82(m，1H)，3.30(m，4H)，3.68(m，4H)，3.97(s，3H)，5.10(m，1H)，7.29(m，2H)，7.45(m，1H)，7.61(m，1H)，7.70(s，1H)，8.40(s，1H)，9.25(br，1H)；质谱(M+H)+529。
化合物15-4(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6373K)1.56(m，2H)，1.79(m，2H)，2.03(m，1H)，2.40(s，3H)，2.80(m，2H)，2.93(m，1H)，3.41(m，3H)，3.87(m，3H)，3.99(s，3H)，5.08(m，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，1H)，7.48(m，1H)，7.62(m，1H)，7.72(s，1H)，8.40(s，1H)，9.27(br，1H)；质谱(M+H)+530。
化合物15-5N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3S，5S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺手性
1H NMR光谱(DMSO d6)1.75(m，2H)，1.87(m，3H)，2.28(s，3H)，2.68(m，1H)，2.89(m，1H)，3.22(m，4H)，3.56(m，2H)，3.96(s，3H)，5.03(m，1H)，7.22(s，1H)，7.29(m，1H)，7.50(m，2H)，7.66(s，1H)，8.38(s，1H)，9.57(brs，1H)，质谱(M+H)+500。
化合物15-6(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6373K)2.07(m，1H)，2.32(s，3H)，2.78(m，2H)，3.02(m，2H)，3.29(s，3H)，3.32-3.65(m，7H)，3.93(s，3H)，5.07(m，1H)，7.21(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.70(s，1H)，8.38(s，1H)，9.23(brs，1H)；质谱(M+H)+518。
化合物15-7(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-1-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)1.40(m，2H)，1.62-2.08(m，6H)，2.18(s，3H)，2.27(s，3H)，2.58-2.98(m，6H)，3.27(m，2H)，3.98(s，3H)，4.21(m，1H)，5.02(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(m，1H)，7.50(m，1H)，7.57(m，1H)，7.64(m，1H)，8.39(s，1H)，9.58(brs，1H)；质谱(M+H)+557。
化合物15-8(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-l-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)1.23-1.93(m，9H)，2.31(s，3H)，2.72(m，1H)，2.89(m，2H)，3.32(m，1H)，3.92(s，3H)，4.02(m，1H)，5.02(m，1H)，7.20(s，1H)，7.29(m，1H)，7.50(m，3H)，7.62(s，1H)，8.37(s，1H)，9.47(brs，1H)；质谱(M+H)+514。
化合物15-9(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-甲氧基-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6373K)2.07(m，1H)，2.32(s，3H)，2.45(m，1H)，2.72(m，2H)，3.29(m，1H)，3.63(s，3H)，3.97(s，3H)，5.03(m，1H)，7.22(s，1H)，7.25(m，1H)，7.41(m，1H)，7.58(m，1H)，7.69(s，1H)，8.38(s，1H)，9.22(br，1H)，10.56(br，1H)；质谱(M+H)+476。
化合物15-10(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6)0.10-0.20(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.85-1.00(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.30(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.80-3.05(m，4H)，3.15(d，1H)，3.92(s，3H)，5.00(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.63(s，1H)，7.75(t，1H)，8.36(s，1H)，9.25(brs，1H)；质谱(M+H)+499.5。
化合物15-11(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基l-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-L-脯氨酰胺手性 1H NMR光谱(DMSO d6300K)1.15-1.40(m，5H)，1.54-1.62(m，1H)，1.62-1.85(m，4H)，1.97-2.04(m，1H)，2.35(s，3H)，2.70-2.82(m，2H)，2.85-3.05(m，1H+H2O)，3.36(d，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.95(s，3H)，5.03(m，1H)，7.15-7.32(m，3H)，7.40(t，1H)，7.59(t，1H)，7.68(s，1H)，8.35(s，1H)，9.22(brs，1H)；质谱(M+H)+528。
权利要求
1.一种具有结构式(1)的喹唑啉衍生物 其中R2处于喹唑啉环的6-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于喹唑啉环的7-位或R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位；A是苯基或吡啶基；每个R1是环A中的环碳原子上的取代基和独立地选自卤根，氰基，硝基，羟基，羧基，三氟甲基，(1-6C)烷基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯基氧基，(2-6C)炔基氧基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷氧基羰基，脲基，N-(1-6C)烷基脲基，N，N-二-[(1-6C)烷基]脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或(1-6C)烷基和Rb选自氢，(1-6C)烷基，苯基，苄基，杂环基，杂环基(l-3C)烷基，杂芳基，杂芳基(1-3C)烷基，(3-7)环烷基和(3-7)环烷基(1-3C)烷基，其中Ra和Rb中的任何烷基，杂环基，杂芳基和环烷基基团视需要被1，2或3个选自(1-4C)烷基，卤根，羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6-元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为由Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成的环上的取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成视需要被1或2个独立地选自(1-6C)烷基，卤根，氰基，硝基，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和三氟甲基的取代基取代的吡咯环，其中吡咯环；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团[-O(CH2)1-3O]；m是0，1，2或3；每个R2选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是视需要被1，2或3个独立地选自羟基和具有结构式R8O-的基团的取代基(其中R8是(1-3C)烷基)取代的(1-6C)烷基；R3选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，(2-6C)烷酰基，氨基甲酰基(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基，氨磺酰基(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根，羟基和(1-6C)烷基的取代基取代和/或视需要被选自氰基，硝基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基和NRcRd的取代基取代，其中R′is氢或(1-4C)烷基和Rd是氢或(1-4C)烷基，和其中Rc或Rd中的任何(1-4C)烷基视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成视需要包含选自氮，氧和硫的其它环杂原子和视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；每个R4独立地选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，卤根，羟基和氧代；n是0，1或2；R5是氢或(1-6C)烷基；R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基是被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基和羟基的取代基取代和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的(1-6C)烷基)，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-6C)烷基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何(3-7)环烷基，杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基，(1-6C)烷基，羟基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的唯一杂原子和视需要在可得环碳原子通过1或2个独立地选自羟基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基，和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环；和其中由R5和R6形成的任何4，5或6元杂环环视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)；或其药物可接受盐。
2.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个取代基独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的唯一杂原子和在可得环碳原子上被1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环。
3.根据权利要求1或权利要求2的喹唑啉衍生物，其中R5是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基丙氧基，异丙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯，溴和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和氧代的取代基取代或与羟基基团一起是甲氧基羰基基团或与羟基基团一起是乙氧基羰基基团)甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，氧杂氮杂环庚烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，氧杂氮杂环庚烷基ni乙基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，四氢-1，4-噻嗪基甲基，哌啶基甲基，高哌啶基甲基，哌嗪基甲基，高哌嗪基甲基，二氢吡啶基甲基，四氢吡啶基甲基，二氢嘧啶基甲基，四氢嘧啶基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢噻吩基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢硫代吡喃基甲基，硫代吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(氧杂氮杂环庚烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(高哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(高哌嗪基)乙基，2-(二氢吡啶基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(二氢嘧啶基)乙基，2-(四氢嘧啶基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢噻吩基)乙基，2-(四氢吡喃基)乙基，2-(四氢硫代吡喃基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，噻二唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基，2-(异噻唑基)乙基和2-(噻二唑基)乙基，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基环取代的氨基甲酰基或(1-3C)亚烷基二氧基。
4.根据任何一项权利要求1至3的喹唑啉衍生物，其中R5是氢，甲基或乙基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁-2-烯基乙炔基，2-丙2-炔基，丁-3-炔基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环丙基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡啶基甲基，硫代吗啉基甲基，吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R5或R6内的任何烷基，环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基环视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自氟，氯，羟基，甲基，乙基和亚丙基二氧基取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自甲基，乙基，乙酰基和丙酰基的取代基取代(前提是，该环不因此被季化)，和其中在由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上作为取代基存在的任何烷基或烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自氟，氯和羟基的取代基和/或视需要选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自取代的-甲基，取代的-乙基取代的-丙基，取代的-异丙基，取代的-异丁基，(其中取代的基团被1或2个独立地选自甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和氧代的取代基取代或与羟基基团一起是甲氧基羰基基团)，甲氧基，乙氧基，碳键接的杂环基基团，选自氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，杂芳基基团，选自吡唑基，噻吩基，唑基，异唑基，咪唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基基团(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)，选自氮杂环丁烷基甲基，吡咯啉基甲基，吡咯烷基甲基，吗啉基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢吡啶基甲基，硫杂吗啉基甲基，2-(氮杂环丁烷基)乙基，2-(吡咯啉基)乙基，2-(吡咯烷基)乙基，2-(吗啉基)乙基，2-(哌啶基)乙基，2-(哌嗪基)乙基，2-(四氢呋喃基)乙基，2-(四氢吡喃基)甲基，2-(四氢吡啶基)乙基，2-(硫代吗啉基)乙基，杂芳基(1-6C)烷基基团，选自吡唑基甲基，噻吩基甲基，唑基甲基，异唑基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，哒嗪基甲基，吡嗪基甲基，嘧啶基甲基，呋喃基甲基，吡唑基甲基，噻唑基甲基，异噻唑基甲基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻吩基)乙基，2-(唑基)乙基，2-(异唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(吡啶基)乙基，2-(哒嗪基)乙基，2-(吡嗪基)乙基，2-(嘧啶基)乙基，2-(呋喃基)乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(噻唑基)乙基和2-(异噻唑基)乙基，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1或2个独立地选自氟，氯，溴，羟基甲基，2-羟基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基甲酰基，乙酰氨基和羟基的取代基和/或视需要选自氧代，氰基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被甲基，乙基，乙酰基或丙酰基取代(前提是，该环不因此被季化)；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成被氨基甲酰基基团取代的氮杂环丁烷-1-基环。
5.根据任何一项权利要求1至4的喹唑啉衍生物，其中R5是氢或甲基和R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，乙烯基，异丙-2-烯基，烯丙基，丁烯基乙炔基，2-丙炔基，丁-3-炔基，甲氧基，环丙基，环戊基，1-(羟基甲基)环戊基，环己基，4-羟基环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，甲氧基甲基，2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，氨基甲酰基甲基，2-(乙酰基)乙基，氰基甲基，2-(氰基)乙基，2，3-二羟基丙基，2-(羟基)-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-乙酰氨基)乙基，四氢呋喃-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，1-甲基吡唑-5-基，1-甲基吡唑-5-基，3-甲基吡唑-5-基，咪唑-1-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，5-甲基异唑-3-基甲基，噻吩-3-基，吗啉代，哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和3-氧代四氢呋喃-4-基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-l-基，2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，3-羟基，吡咯烷-1-基，哌啶基，吗啉代或哌嗪基基团；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自甲氧基，氨基甲酰基甲基，2-(羟基)-1-(甲氧基羰基)乙基，1-(乙氧基羰基)-2-羟基乙基，2-(乙酰氨基)乙基，哌啶-4-基，l-甲基哌啶-4-基，四氢吡喃-4-基，4-羟基四氢呋喃-3-基，3-氧代四氢呋喃-4-基，1-甲基吡唑-5-基，噻吩-3-基，3-甲基吡唑-5-基，四氢呋喃-2-基甲基，四氢吡喃-4-基甲基，呋喃-2-基甲基，2-(呋喃-2-基)乙基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(咪唑-4-基)乙基和5-甲基异唑-3-基甲基或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成在2位上通过氨基甲酰基基团取代的氮杂环丁烷基。
6.根据权利要求1或权利要求2的喹唑啉衍生物，其中R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自氢，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-7)环烷基，(1-6C)烷基磺酰基，杂环基，杂芳基，(3-7)环烷基(1-3C)烷基，(3-7)杂环基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，和其中R5或R6内的任何(1-3C)烷基，(1-6C)烷基，(3-7)环烷基，杂芳基或杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自卤根，羟基，(1-4C)烷基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代，和视需要在任何可得环氮上被选自(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基的取代基取代的4，5或6元环(前提是，该环不因此被季化)，和其中作为取代基存在于由R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成的环上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基基团视需要被1，2或3个独立地选自卤根和羟基的取代基和/或视需要被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；前提是，如果吡咯烷基氧基基团被键接至喹唑啉环的6-位上，m是2和取代基R1都是卤根和连接到环A的2-和3-位上，那么R6选自(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)。
7.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中m是0，1，2或3和R1独立地选自卤根，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基硫代，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，脲基，N-(1-6C)烷基脲基，N，N-二-[(1-6C)烷基]脲基，-NRaRb，-SO2NRaRb和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra和Rb定义如上)；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自(1-6C)烷基，卤根，氰基，硝基，羟基，氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和三氟甲基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
8.根据权利要求7的喹唑啉衍生物，其中m是0，1或2和R1独立地选自氟，氯，氰基，三氟甲基，甲基，甲氧基，甲基硫代，异丁基硫代，氨磺酰基，和具有结构式-CONRaRb的基团(其中Ra是氢或甲基和Rb选自氢，甲基，乙基，异丁基，呋喃基，环戊基和环己基)，其中Ra和Rb中的任何烷基，(3-7)环烷基，杂芳基视需要被1或2个选自羟基和甲氧基的取代基取代；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成视需要被可得环碳原子上的1或2个独立地选自羟基的取代基取代和视需要在任何可得环氮上被选自甲基和乙酰基的取代基取代的1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶基，哌嗪-1-基或吗啉代环(前提是，该环不因此被季化)，或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可与它们所连接的碳原子一起形成吡咯环，其中吡咯环视需要被1或2个独立地选自羟基的取代基取代；或，如果两个R1基团连接至相邻碳原子上，它们可共同形成(1-3C)亚烷基二氧基基团。
9.根据权利要求7或权利要求8的喹唑啉衍生物，其中m是2和R1位于环A的2-和3-位和R1独立地选自氟和氯。
10.根据任何一项前述权利要求s的喹唑啉衍生物，其中环A是苯基或吡啶-3-基。
11.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中环A是苯基。
12.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中R2选自氢，(1-6C)烷基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是视需要被1或2个独立地选自羟基和具有结构式R8O-的基团(其中R8是(1-3C)烷基)的取代基取代的(1-6C)烷基。
13.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中R2选自氢，甲基，乙基和具有结构式R7O-的基团，其中R7是甲基或乙基。
14.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中R2是甲氧基。
15.根据任何一项权利要求1至13的喹唑啉衍生物，其中R2是氢。
16.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中R2处于喹唑啉环的6-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于喹唑啉环的7-位。
17.根据任何一项权利要求1至15的喹唑啉衍生物，其中R2处于喹唑啉环的7-位和取代的吡咯烷基氧基基团处于6-位。
18.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中R3选自氢，(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基(2-6C)烷酰基；和其中R3内的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基基团视需要被1或2个独立地选自卤根，羟基和(1-6C)烷基的取代基取代和/或视需要选自氰基，硝基，(2-8C)链烯基，(2-8C)炔基，(1-6C)烷氧基和NRcRd的取代基取代，其中Rc是氢或(1-4C)烷基和Rd是氢或(1-4C)烷基。
19.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中R3是甲基。
20.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中n是0，1或2和R4独立地选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基和氧代。
21.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中n是0。
22.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中-CONR5R6基团处于吡咯烷环的2-位。
23.根据任何一项前述权利要求的喹唑啉衍生物，其中取代的-喹唑啉基氧基基团处于吡咯烷环的3-位。
24.根据任何一项前述权利要求的具有子结构式A2的喹唑啉衍生物 其中m是2和R1是2-氟和3-氯；R2是甲氧基；R3是甲基；n是0；和R5是氢或(1-6C)烷基和R6选自取代的(1-6C)烷基(其中取代的(1-6C)烷基被1，2或3个独立地选自(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基，和氧代的取代基取代的(1-6C)烷基或与羟基基团一起是(1-6C)烷氧基羰基)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个取代基独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个氮原子作为存在于环中的唯一杂原子和视需要在可得环碳原子上被1或2个独立地选自氨基甲酰基和(1-3C)亚烷基二氧基的取代基取代的4，5或6元环。
25.根据权利要求24的喹唑啉衍生物，其中R6选自(3-7)杂环基(其中杂环基是碳键接的)，杂芳基，(3-7)杂环基(1-6C)烷基(其中杂环基被碳键接至(1-6C)烷基部分上)和杂芳基(1-6C)烷基，和其中R6内的任何杂芳基或(3-7)杂环基基团视需要(在任何可得碳原子上)被1，2或3个独立地选自卤根，(1-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，(2-6C)烷酰基氨基和羟基的取代基和/或视需要被选自氧代，氰基，硝基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，和其中R6内的任何杂芳基或杂环基基团视需要在任何可得环氮上被(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基取代(前提是，该环不因此被季化)。
26.一种喹唑啉衍生物，选自以下一种或多种(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(4-氰基-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(5-氯吡啶-3-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2-氟-4-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(5-氯-2-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[2-(氨基磺酰基)-5-氯苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({7-甲氧基-4-[(2，3，4-三氟苯基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-[(4-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氰基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-{[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基}-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，N，1-三甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基甲基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，l-二甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-甲氧基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-脯氨酰胺；和(4S)-4-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)-N，N，1-三甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3-呋喃基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-呋喃基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N[(5-甲基异唑-3-基)甲基]-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-3-噻吩基-D-脯氨酰胺；和(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰-L-丝氨酸甲基酯；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰甘氨酰胺；(4S)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(3S，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基-l-甲基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-D-脯氨酰胺；(4S)-N-烯丙基-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(4-羟基环己基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(2-甲基丙2-烯-1-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-2，3-二羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N[(2R)-2-羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-D-脯氨酰胺N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3S，5R)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3S，5R)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；6-{[(3S，5R)-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-1-甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-[(2S)-2-吡咯烷-1-基丙基]-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-N，1-二甲基-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-D-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-丙-2-炔-1-基-L-脯氨酰胺；1-[[(2S，4R)-4-[[4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-1-甲基-2-吡咯烷基]羰基]-3-吡咯啉；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基在乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-氰基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(氰基甲基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-1-甲基-L-脯氨酰胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R，5S)-1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰]吡咯烷-3-醇(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-脯氨酰胺；N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R，5S)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-羟基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-脯氨酰胺；6-({(3R，5S)-5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)羰基]-1-甲基吡咯烷-3-基}氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；1-[(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰]哌啶-4-醇；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4R)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环丙基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N，1-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环戊基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-甲氧基-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(环丙基甲基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-环己基-1-甲基-L-脯氨酰胺；和其药物可接受盐。
27.(4S)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)-1-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐。
28.一种药物组合物，包含在任何一项权利要求1至25中定义的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐或前药形式，以及结合使用的药物可接受的稀释剂或载体。
29.用作药物的在任何一项权利要求1至25中定义的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐或前药形式。
30.在任何一项权利要求1至25中定义的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐或前药形式在制造药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗增生作用。
31.一种用于在需要治疗的温血动物中产生抗增生作用的方法，包括向所述动物供给在任何一项权利要求1至25中定义的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐或前药形式。
32.一种用于制备权利要求1中所定义的具有结构式I的喹唑啉衍生物的方法，选自以下之一方法(a)将具有结构式II的化合物 其中R1，R2，A，m和n具有在权利要求1中给出的任何含义，只是任何官能团根据需要被保护，与具有结构式III的化合物在合适的碱的存在下反应 其中R3，R4，R5，R6和p具有在权利要求1中规定的任何含义，只是任何官能团根据需要被保护和Lg是可替代的基团，并随后去除所存在的任何保护基团；方法(b)改变在权利要求1中规定的另一具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐中的取代基，或向其中引入取代基，只是任何官能团根据需要被保护，并随后去除所存在的任何保护基团；方法(c)从权利要求1所要求的具有结构式I的喹唑啉衍生物，或其药物可接受盐中去除保护基团；方法(d)将以上方法(a)中所提及的具有结构式II的化合物与以上方法(a)中所提及的具有结构式III的化合物，只是Lg是OH，在Mitsunobu条件下反应，并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除；方法(e)通过其中R4是(1-4C)烷氧基基团的具有结构式I的喹唑啉衍生物的裂解而用于制备在权利要求1中定义的其中R4是羟基基团的具有结构式I的那些化合物；方法(f)用于制备在权利要求1中定义的其中R4是(1-4C)烷氧基的具有结构式I的那些化合物，其中将具有结构式IV的化合物 与具有结构式(1-4C)烷基-Lg的化合物在碱的存在下反应，其中Lg是可替代的基团，并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除；方法(g)用于制备在权利要求1中定义的具有结构式I的那些化合物，其中R1，R2，R4或R6包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基基团或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基基团，所述工艺包含根据需要将具有结构式I的喹唑啉衍生物烷基化，其中R1，R2，R4或R6包含羟基基团或伯或仲氨基基团；方法(h)将具有结构式(V)的化合物或其反应性衍生物 与具有结构式HNR5R6的化合物或其合适的盐在碱的存在下和在惰性溶剂中反应；方法(i)将具有结构式VI的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R，n和p，具有在权利要求1中规定的任何含义，只是任何官能团根据需要被保护，和Lg是在以上方法(a)中所提及的可替代的基团，与具有结构式VII的苯胺在合适的酸的存在下反应 其中R1和m具有在权利要求1中定义的任何含义，只是任何官能团根据需要被保护，方法(j)通过与伯或仲胺或包含NH基团的杂环基团反应成相应的羧基化合物而形成基团-CON(R5)R6，其中任何官能团根据需要被保护；并随后将所存在的任何保护基团通过常规方式而去除。
全文摘要
本发明涉及具有结构式(I)的喹唑啉衍生物其中每一变量具有在描述中规定的任何含义；其制备方法，包含它们的药物组合物和其在制造药物的用途，所述药物在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤时用作抗增生剂。
文档编号C07D413/14GK1886399SQ200480034739
公开日2006年12月27日 申请日期2004年9月22日 优先权日2003年9月25日
发明者R·H·布拉德布里, C·T·哈尔索尔, L·F·A·亨尼昆, J·G·克特勒, A·普罗濑特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司