专利名称：(1－{3－[3－(4－氰基－3－甲氧基－苯基)脲基]－苯基}－乙基)－氨基甲酸－2－氰基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式及其制备方法、药物组合物和使用方法。
背景技术：
本发明涉及具有下示结构的(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯(下文中称作“化合物1”)的多晶型形式 本发明还涉及制备化合物1的多晶型形式的方法。
化合物1作为一种有效的IMPDH抑制剂，可用于治疗由IMPDH-介导的疾病。化合物1及其组合物和使用方法公开在美国专利6,498,178B2(下文中称作“′178专利”)中，在此将其全部内容引入作为参考。
发明内容
本发明提供了化合物1的六种多晶型形式，即形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、和形式F。本发明还涉及制备这些多晶型形式的方法。本发明还涉及这些多晶型形式在治疗方法以及在制备含有所述多晶型形式的药物组合物中的用途。本发明还涉及化合物1的无定形形式、以及制备所述无定形形式的方法。
图1为形式A的X-射线粉末衍射图样。
图2为形式B的X-射线粉末衍射图样。
图3为形式C的X-射线粉末衍射图样。
图4为形式D的X-射线粉末衍射图样。
图5为形式E的X-射线粉末衍射图样。
图6为形式F的X-射线粉末衍射图样。
发明详述本文所使用的术语“适宜的(适当的)”是用来描述溶剂、温度、滤液、搅拌、溶液、介质、用量、时间等。所述适宜的溶剂、温度、滤液、搅拌、溶液、介质、用量、时间等是本领域技术人员所容易已知的。
根据一种实施方案，本发明提供了化合物1的多晶型形式A(下文中称作“形式A”)，其特征在于在其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约5.76、7.82、8.10、10.08、和15.73°2θ。根据另一实施方案，本发明提供了形式A，其特征在于其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图1相似。
根据另一实施方案，形式A其特征在于熔点温度为大约148℃至大约156℃。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式A的方法，如下文中示例性说明。
根据另一实施方案，本发明提供了含有形式A和可药用载体或辅剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式A转化为无定形形式；和
(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药物载体或辅剂混合。
根据另一实施方案，本发明提供了治疗患者中由IMPDH-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的形式A或者含有形式A的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式A的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一步a)将1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯在适宜温度下、适当搅拌溶解于适宜溶剂中，得到适宜的溶液；b)将所述溶液通过适宜的介质在适宜温度下过滤，得到适宜的滤液；c)将所述滤液冷却至大约室温；d)将所述滤液用适宜用量的形式A加晶种；e)将所述滤液在适宜的减压和适宜的温度下浓缩至初始体积的大约三分之一，得到浆状物；f)将所述浆状物在适宜温度下搅拌适当时间；g)在适宜温度下加入适量的适宜溶剂，得到适宜的溶液；h)在适当时间内、在适宜温度下搅拌加入大约1体积的适宜溶剂，得到浆状物；i)将所述浆状物冷却至大约室温，同时搅拌适当的时间；j)通过过滤或离心分离产物；k)所述产物用适宜溶剂的大约1∶1混合物清洗；以及l)将所述产物在适宜的温度和适宜的减压下干燥适当的时间至恒重。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式A的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤。将形式B在蒸馏水中的悬浮液在室温下保持搅拌或者放置不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式A。
在另一实施方案中，搅拌和/或升高温度加快了形式B转化为形式A的速率。在另一实施方案中，所述温度范围为大约20℃至大约100℃。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式A的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤。将形式B在0.001-0.1％重量比体积的SLS表面活性剂溶液中的悬浮液在室温下保持搅拌或者放置不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式A。
在一种实施方案中，所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂。在另一实施方案中，所述阴离子型表面活性剂包括羧酸根、磺酸根、或硫酸根离子。在另一实施方案中，所述含有磺酸根的阴离子型表面活性剂包括长链烷基磺酸盐(例如双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸二钠(Aerosol OT或多库酯钠))和烷基芳基磺酸盐(例如十二烷基苯磺酸钠)。在又一实施方案中，所述含有硫酸根的阴离子型表面活性剂包括烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)。
在一种实施方案中，所述表面活性剂包括非离子型表面活性剂。在另一实施方案中，所述非离子型表面活性剂包括长链脂肪酸或甾体醇作为非极性基团。在另一实施方案中，所述极性基团包括与其中一个醇基团通过醚键相连的聚氧乙烯或聚乙二醇基团。在又一实施方案中，所述聚氧乙烯或聚乙二醇基团包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚山梨酯和吐温；聚氧乙烯烷基酯，例如Brijs或Solutol HS15；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、和聚氧乙烯60氢化蓖麻油；聚氧乙烯硬脂酸酯或者其它脂肪酸酯，例如聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯50硬脂酸酯(Myrjs)；聚乙烯脂肪酸酯，例如PEG400单硬脂酸酯和丙二醇单辛酸酯(Capryol)；d-α生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)；辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、脂肪酸的甘油和PEG1500酯(Gellucire)。
在另一实施方案中，所述表面活性剂具有为大约4或者更高的亲水亲油平衡(HLB)值。
在另一实施方案中，所述表面活性剂具有为大约8或者更高的亲水亲油平衡(HLB)值。
在另一实施方案中，所述表面活性剂具有为大约10或者更高的亲水亲油平衡(HLB)值。
在另一实施方案中，搅拌和/或升高温度加快了形式B转化为形式A的速率。在另一实施方案中，所述温度范围为大约20℃至大约100℃。
根据一种实施方案，本发明提供了化合物1的多晶型形式B，其特征在于在其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约11.72、14.57、18.25、22.40、和27.72°2θ。
根据另一实施方案，本发明提供了形式B，其特征在于其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图2相似。
根据另一实施方案，形式B其特征在于熔点温度为大约131℃。
根据另一实施方案，形式B显示出提高了生物利用度。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式B的方法，如下文中所示例性说明的。
根据另一实施方案，本发明提供了含有形式B和可药用载体或辅剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式B转化为无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药物载体或辅剂混合。
根据另一实施方案，本发明提供了治疗患者中由IMPDH-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的形式B或者含有形式B的药物组合物的步骤。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式B的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一步
a)将1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯在适宜温度下、适当搅拌溶解于适宜溶剂中，得到适宜的溶液；b)在适宜的温度下加入适量的适宜溶剂，得到适宜的溶液；c)将所述溶液冷却至大约室温，持续适宜时间，同时适当搅拌或者不搅拌，得到浆状物；d)将所述浆状物搅拌适当时间；e)通过过滤或离心分离沉淀析出的产物；f)将所述产物用适宜的溶剂清洗；g)将所述产物在适宜的温度下、适当搅拌悬浮于适宜的溶剂中；h)所述产物在适宜的温度下通过过滤或离心分离；i)所述产物用适宜的溶剂清洗；以及j)所述产物在适宜的温度和适宜的减压下干燥适当的时间至恒重。
根据一种实施方案，本发明提供了化合物1的多晶型形式C，其特征在于在其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约3.82、8.50、10.74、15.22、17.02°2θ。根据另一实施方案，本发明提供了形式C，其特征在于其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图3相似。
根据另一实施方案，形式C其特征在于熔点温度为大约77℃。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式C的方法，如下文中所示例性说明的。
根据另一实施方案，本发明提供了含有形式C和可药用载体或辅剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式C转化为无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药物载体或辅剂混合。
根据另一实施方案，本发明提供了治疗患者中由IMPDH-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的形式C或者含有形式C的药物组合物。
根据一种实施方案，本发明提供了多晶型形式D，其特征在于在其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约6.06、9.53、和23.86°2θ。根据另一实施方案，本发明提供了形式D，其特征在于其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图4相似。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式D的方法，如下文中所示例性说明的。
根据另一实施方案，本发明提供了含有形式D和可药用载体或辅剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式D转化为无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药物载体或辅剂混合。
根据另一实施方案，本发明提供了治疗患者中由IMPDH-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的形式D或者含有形式D的药物组合物的步骤。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式D的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一步a)将1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯在适宜温度下、适当搅拌溶解于适宜溶剂中，得到适宜的溶液；b)在适宜的温度下加入适量的适宜溶剂，得到适宜的溶液；c)将所述溶液冷却至大约室温，持续适宜时间，同时适当搅拌或者不搅拌，得到浆状物；d)将所述浆状物搅拌适当时间；
e)通过过滤或离心分离沉淀析出的产物；f)将所述产物用适宜的溶剂清洗；g)将所述产物在适宜的温度下、适当搅拌悬浮于适宜的溶剂中；h)将所述产物在适宜的温度下通过过滤或离心分离；i)将所述产物用适宜的溶剂清洗；以及j)将所述产物在适宜的温度和适宜的减压下干燥适当的时间至恒重。
根据一种实施方案，本发明提供了化合物1的多晶型形式E(下文中称作“形式E”)，其特征在于在其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约5.15、14.76、20.86、24.28、24.94°2θ。
根据另一实施方案，本发明提供了形式E，其特征在于其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图5相似。
根据另一实施方案，形式E其特征在于熔点温度为大约151℃。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式E的方法，如下文中所示例性说明的。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式E的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤。将形式B在蒸馏水中的悬浮液在室温下保持搅拌或者放置不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式E。
在另一实施方案中，搅拌和/或升高温度加快了形式B转化为形式E的速率。在另一实施方案中，所述温度范围为大约20℃至大约100℃。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式E的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤。将形式B在0.1％重量比体积的SLS表面活性剂溶液中的悬浮液在室温下保持搅拌或者放置不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式E。
在一种实施方案中，所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂。在另一实施方案中，所述阴离子型表面活性剂包括羧酸根、磺酸根、或硫酸根离子。在另一实施方案中，所述含有磺酸根的阴离子型表面活性剂包括长链烷基磺酸盐(例如双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸二钠(Aerosol OT或多库酯钠))和烷基芳基磺酸盐(例如十二烷基苯磺酸钠)。在又一实施方案中，所述含有硫酸根的阴离子型表面活性剂包括烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)。
在一种实施方案中，所述表面活性剂包括非离子型表面活性剂。在另一实施方案中，所述非离子型表面活性剂包括长链脂肪酸或甾体醇作为非极性基团。在另一实施方案中，所述极性基团包括与其中一个醇基团通过醚键相连的聚氧乙烯或聚乙二醇基团。在又一实施方案中，所述聚氧乙烯或聚乙二醇基团包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚山梨酯和吐温；聚氧乙烯烷基酯，例如Brijs或Solutol HS15；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、和聚氧乙烯60氢化蓖麻油；聚氧乙烯硬脂酸酯或者其它脂肪酸酯，例如聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚氧乙烯50硬脂酸酯(Myrjs)；聚乙烯脂肪酸酯，例如PEG400单硬脂酸酯和丙二醇单辛酸酯(Capryol)；d-α生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)；辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、甘油和脂肪酸的如下文中所示例性说明的PEG1500酯(Gellucire)。
在另一实施方案中，所述表面活性剂具有为大约4或者更高的亲水亲油平衡(HLB)值。
在另一实施方案中，所述表面活性剂具有为大约8或者更高的亲水亲油平衡(HLB)值。
在另一实施方案中，所述表面活性剂具有为大约10或者更高的亲水亲油平衡(HLB)值。
在另一实施方案中，搅拌和/或升高温度加快了形式B转化为形式E的速率。在另一实施方案中，所述温度范围为大约20℃至大约100℃。
根据另一实施方案，本发明提供了含有形式E和可药用载体或辅剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式E转化为无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药物载体或辅剂混合。
根据另一实施方案，本发明提供了治疗患者中由IMPDH-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的形式E或者含有形式E的药物组合物的步骤。
根据一种实施方案，本发明提供了化合物1的多晶型形式F(下文中称作“形式F”)，其特征在于在其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约7.82、8.16、12.93、19.01、23.83°2θ。
根据另一实施方案，本发明提供了形式F，其特征在于其使用CuKα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图6相似。
根据另一实施方案，本发明提供了制备形式F的方法，如下文中所示例性说明的。
根据另一实施方案，本发明提供了含有形式F和可药用载体或辅剂的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式F转化为无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药物载体或辅剂混合。
根据另一实施方案，本发明提供了治疗患者中由IMPDH-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的形式F或者含有形式F的药物组合物的步骤。
术语“可药用载体或辅剂”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅剂、或赋形剂。可用于本发明药物组合物中的可药用载体、辅料或赋形剂包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明化合物的可药用盐包括由可药用无机和有机酸和碱衍生的盐。适宜的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一酸盐。其它酸例如草酸尽管本身不是可药用的，但是仍然可用于制备用作获得本发明化合物及其可药用酸加成盐的中间体的盐。
由适宜的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预期了将本文所公开化合物中的任意碱性含氮基团季铵化。可溶解或分散于水或油中的产品可通过上述季铵化得到。
本发明的组合物可以口服给药、胃肠外给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻内给药、颊给药、阴道给药或通过植入型药盒给药。本文所使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选本发明组合物通过口服给药、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。所述悬浮液可以按照本领域已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制得到。无菌注射制剂还可以是在无毒、可用于胃肠外给药的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常也被用作溶剂或助悬介质。
对于上述目的而言，可以使用任何一种温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，例如天然的可药用油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或者通常用于配制可药用剂型(包括乳剂或混悬剂)的类似分散剂。为制剂目的也可以使用其它常用表面活性剂例如吐温、司盘和其它常用于制备可药用固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度促进剂。
本发明药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂和溶液剂。对于口服用片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要口服使用水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。所述组合物可以通过将本发明化合物与在室温下为固体、但是在直肠温度为液体，从而可以在直肠中熔化释放出药物的适宜的非刺激性赋形剂混合而制备得到。这类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部给药，特别是当治疗目标包括易于通过局部施用而达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤、或肠道下部疾病。可以容易地制备得到用于上述每个区域或每种器官的适宜的局部制剂。
用于肠道下部的局部给药可以以直肠栓剂(见上)或者适宜的灌肠剂的形式来实施。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药，可以将可药用组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适宜软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，也可以将可药用组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药用载体中的活性组分的适宜洗剂或霜剂。适宜的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科应用，可以将可药用组合物配制成在调节过pH的等渗无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在调节过pH的等渗无菌盐水中的溶液剂，同时可含有或不含防腐剂例如苯扎氯铵。或者对于眼科应用，可以将可药用组合物配制成软膏剂例如凡士林。
本发明的可药用组合物还可以通过鼻内气雾剂或吸入剂给药。这样的组合物可按照本领域熟知的技术制备得到，并且可制备成在盐水中的溶液剂，使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常用的助溶剂或分散剂。
最优选将本发明的可药用组合物配制成用于口服给药。
可与载体材料混合得到单剂量形式的组合物的本发明化合物的用量可以随待治疗宿主、给药的具体方式不同而不同。优选将组合物配制成可以向服用该组合物的患者施用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的化合物。
还应该理解的是，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、联合用药、以及治疗医生的判断和待治疗特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的用量还可能随组合物中的特定化合物不同而不同。
根据待治疗或预防的特定症状、或疾病，本发明组合物中还可以存在常用于治疗或预防这类症状的其它治疗剂。本文所使用的常用于治疗或预防特定疾病、或症状的其它治疗剂被认为是“适于该待治疗疾病、或症状”。
当本发明组合物含有本发明IMPDH抑制剂和一种或多种其它治疗剂或预防剂(例如本文所公开的治疗剂或预防剂)的组合时，所述IMPDH抑制剂和一种或多种其它药剂都应该以在单一治疗方案中通常所施用剂量的大约10-100％、更优选为大约10-80％的剂量水平存在。其它的药剂可以作为多剂量方案中的一部分与本发明化合物分开给药。或者，所述药剂也可以是与本发明化合物一起混和在单一组合物中的单一剂型的一部分。
当本发明组合物含有本发明IMPDH抑制剂和一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合时，所述化合物和其它药剂都应该以在单一治疗方案中通常所施用剂量的大约10-100％、在另一实施方案中为大约10-80％的剂量水平存在。
根据一实施方案，本发明的药物组合物含有其它的免疫抑制剂。其它免疫抑制剂的实例包括但不限于环孢菌素A、FK506、雷怕霉素、来氟米特、脱氧精胍菌素、强的松、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、OKT3、ATAG、咪唑立宾、以及干扰素(包括α-干扰素如PEG-Intron和Pegasys)。
本文所使用的术语“干扰素”是指抑制病毒复制和细胞增殖、和调节免疫反应的高度同源性种特异性蛋白质家族的成员，例如干扰素α、干扰素β、或干扰素γ。参见默克索引，词条(entry)5015，第12版。
根据本发明一实施方案，所述干扰素是α-干扰素。根据另一实施方案，本发明的联合治疗使用了天然的α-干扰素2a。或者，本发明的联合治疗使用了天然的α-干扰素2b。在另一实施方案中，本发明的联合治疗使用了重组α-干扰素2a或2b。在又一实施方案中，所述干扰素是聚乙二醇化的(pegylated)α-干扰素2a或2b。适合本发明的干扰素包括(a)Intron(干扰素-α2B，Schering Plough)，(b)Peg-Intron，(c)Pegasys，(d)Roferon，
(e)Berofor，(f)Sumiferon，(g)Wellferon，(h)共有(consensus)α-干扰素，可由Amgen，Inc.，NewburyPark，CA购得，(i)Alferon，(j)Viraferon，(k)Infergen。
根据替代实施方案，本发明的药物组合物还可以含有抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于顺铂、放线菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷、紫杉醇、秋水仙碱、环孢菌素A、吩噻嗪、干扰素和噻吨。
在另一实施方案中，本发明的组合物还含有另外的抗病毒剂，包括抗-HCV剂。所述抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂，如α-、β-、和γ-干扰素、聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物、和胸腺素；其它抗病毒剂例如利巴韦林(以及利巴韦林和聚乙二醇化干扰素[Rebetrol]的联合疗法)、d4T、ddI、AZT、安泼那韦、福沙那韦、阿昔洛韦，NS3-NS4A蛋白酶抑制剂例如公开在PCT公开号WO02/018369中的抑制剂，金刚烷胺、赛美维、更昔洛韦、ritonivir、磷酸三钠甲酸盐、和telbivudine；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；作用于HCV生命周期的其它抑制剂，包括但不限于螺旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；以及广谱病毒抑制剂例如IMPDH抑制剂(如VX-497和公开在美国专利5,807,876和6,498,178中的其它IMPDH抑制剂、麦考酚酸及其衍生物)。
在一实施方案中，本发明的组合物另外还含有其它的药剂，包括细胞色素P-450抑制剂。所述细胞色素P-450抑制剂包括但不限于利托那韦。CYP抑制剂可用于提高肝浓度和/或提高受CYP抑制的化合物的血液浓度。
如果本发明实施方案涉及CYP抑制剂的话，则任何一种改善IMPDH抑制剂药代动力学的CYP抑制剂均可用于本发明方法中。所述CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、伏氟沙明、氟西汀、萘法唑酮、舍曲林、茚地那韦、那非那韦、安普那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944、以及VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。至于利托那韦的优选剂型，参见美国专利6,037,157以及其中所引用的文献美国专利5,484,801、美国申请08/402,690、以及国际申请WO 95/07696和WO 95/09614)。
测定化合物抑制细胞色素P450单氧合酶活性的能力的方法是已知的(参见US 6,037,157和Yun等人.Drug Metabolism & Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。
根据本发明再一种备选实施方案，本发明的药物组合物还可以含有抗血管过度增殖剂。抗血管过度增殖剂的实例包括但不限于HMGCo-A还原酶抑制剂例如洛伐他汀、血栓素A2合成酶抑制剂、二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid)、西前列烯、曲匹地尔、ACE抑制剂、低分子量肝素、麦考酚酸、雷怕霉素和5-(3′-吡啶甲基)苯并呋喃-2-羧酸。
一旦患者症状得到改善之后，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明化合物、组合物或联合用药。随后，可以根据症状，将给药剂量或频率或二者降低至保持改善状况的水平，当症状已减轻至所需水平时，应当停止治疗。然而，在疾病症状复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。
根据一实施方案，本文所使用的术语“由IMPDH-介导的疾病”包括免疫系统相关疾病，例如移植排斥(例如肾、肝脏、心脏、肺、胰腺(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠和皮肤同种异体移植物以及心脏瓣膜异种移植物)，移植物抗宿主疾病，和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、青少年糖尿病、哮喘、炎性肠病(局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、狼疮、糖尿病、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、肺炎、眼色素层炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、贝赫切特或斯耶格伦综合征(眼睛/口腔干燥)、恶性或免疫血液性贫血、自发性肾上腺机能不全、多腺自身免疫性综合征、肾小球性肾炎、硬皮病、扁平苔癣、白斑(viteligo)(皮肤脱色素)、自身免疫性甲状腺炎、和牙槽炎。
根据另一实施方案，本文所使用的术语“由IMPDH-介导的疾病”包括病毒性疾病，例如感染下述病毒所致的DNA和RNA病毒性疾病正粘病毒(甲和乙型流感病毒)、副粘病毒(呼吸道合胞体病毒(RSV)、亚急性硬化全脑炎(SSPE)病毒)麻疹和副流感3型)、疱疹病毒(HSV-1、HSV-2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(HCMV)和水痘带状疱疹病毒(VZV))、逆转录病毒(HIV-1、HIV-2、HTLV-1、HTLV-2)、黄病毒和瘟病毒(黄热病毒(YFV)、丙肝病毒(HCV)、登革热病毒、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、嗜肝病毒(甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、己型肝炎病毒(HGV)、克里米亚-刚果出血热病毒(CCHF)、布尼病毒(庞塔托鲁病毒、山谷热病毒(RVFV)、和白蛉热西西里病毒)、汉坦病毒、卡拉帕鲁病毒)、人乳头状瘤病毒、脑炎病毒(拉克罗斯病毒)、沙粒病毒(胡宁病毒和塔卡里贝病毒)、呼肠病毒、水疱性口炎病毒、鼻病毒、肠道病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒(EMC))、拉沙热病毒、和披膜痛毒(新培斯和塞姆利基(Semlike)森林病毒)和痘病毒(牛痘病毒)、腺病毒、rubiola、以及风疹。
根据另一实施方案，本文所使用的术语“由IMPDH-介导的疾病”包括血管细胞过度增殖性疾病，例如再狭窄、狭窄、动脉粥样硬化以及其它过度增殖性血管疾病。
根据另一实施方案，本文所使用的术语“由IMPDH-介导的疾病”包括肿瘤和恶性肿瘤，例如淋巴瘤、白血病和其它形式的癌症如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌等。
根据另一实施方案，本文所使用的术语“由IMPDH-介导的疾病”包括炎性疾病，例如骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合症。
根据另一实施方案，本发明提供了无定形化合物1。根据一实施方案，化合物1的无定形形式通过将化合物1的结晶形式(例如形式A)转化为化合物1的无定形形式制备得到。
根据另一实施方案，本发明提供了含有化合物1的无定形形式和可药用辅剂或载体的药物组合物。
根据另一实施方案，本发明提供了配制含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将形式A、形式B、形式C、形式D、形式E或形式F中的任意一种转化为无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药学载体或辅剂混合。
为了制得药物组合物，上述步骤可以单独或同时进行。
根据另一实施方案，化合物1的无定形形式由形式E制得。
将诸如本发明多晶型形式的结晶形式转化为适合制剂的无定形形式的适宜方法是本领域所熟知的。参见例如″RemingtonThe Science& Practice of Pharmacy″；Alfonso R.Gennaro，编辑，MackPublishing，1995，第19版，第2卷，在此将其全部内容引入作为参考。
为了使本文所描述的本发明得到更充分的理解，给出了下面的实施例。应该理解的是，这些实施例仅仅是出于示例性说明的目的，不应当理解为以任何方式对本发明构成限制。
具体实施例方式
实验方法X-射线粉末衍射在Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射计上使用CuKα辐射进行分析。仪器配备有长的精细对焦的X-射线管。管电压和安培数分别设定在40kV和40mA。发散和散射狭缝设定在1°，接收狭缝设定在0.15mm。衍射辐射通过NaI闪烁检测器检测。采用θ-2θ以3°/分钟(0.4秒/0.02°步)连续扫描，从2.5到40°2θ。分析硅标准品以检查仪器校准。通过将样品置于铝/硅样品支架中制备得到分析用样品。
差示扫描量热法(DSC)在TA仪器差示扫描量热计2920上进行分析。使用铟作为参照物质给仪器校准。将样品置于具有卷曲罩形结构的标准铝DSC盘中，精确记录重量。样品池在25℃下平衡，在氮气净化下按照10℃/分钟的速率加热，直到最终温度达到350℃。为了得到多晶型物的熔点，还使用了DSC。
实施例1采用′178专利中描述的方法合成化合物1。
下面实施例中使用的缩写和术语包括EtOAc乙酸乙酯MEK甲基乙基酮N2氮气L升Tmax最高温度SLS十二烷基硫酸钠盐Nutschenutsche过滤器RosenmundRosenmund压力过滤器Kg千克制备形式A将化合物1在～72kg EtOAc(乙酸乙酯)中精炼(polish)过滤，然后真空浓缩至总体积为～32L。在3小时内向反应器中加入甲苯(109kg)，所得到的浆状物在环境温度下搅拌数天，然后离心。滤饼用N2流在50℃下真空干燥20小时。该产物(10.89kg)在70℃下溶解于20.2kg MEK(甲基乙基酮)中。加入甲苯(83.2kg)，混合物缓慢冷却至20℃，将其搅拌19小时后离心。滤饼在50℃下用N2流真空干燥过夜。所得到的产物用65kg庚烷在环境温度下搅拌浆化5小时，随后离心。滤饼在50℃下用N2流真空干燥34小时，得到形式A。
制备形式A在300-gal(加仑)反应器中，将化合物1(50kg)在70-77℃下溶解于480L EtOAc中，然后在30-40℃下精炼过滤。将其冷却至25-30℃，用150g形式A加晶种。反应混合物随后在30-40℃下真空浓缩至体积为150L。将温度调节至20-30℃，搅拌1小时，使得批样完全结晶。向其中加入425L EtOAc，反应混合物加热至40-50℃。在40-50℃下、1小时内缓慢加入575L庚烷。反应混合物在1-2小时内冷却至20-25℃，在20-25℃下搅拌5小时。产物在1m2Rosenmund上过滤，用370L庚烷/EtOAc以1∶1清洗。滤饼随后在45-55℃下用N2流真空干燥12小时，得到形式A。
制备形式A将形式B在蒸馏水中的悬浮液在室温下保持搅拌或者不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式A。
制备形式A将形式B在0.001-0.1％重量比体积的SLS表面活性剂溶液中的悬浮液在室温下保持搅拌或者不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式A。
制备形式B将1.135kg化合物1在65℃下溶解于2.4L MEK中，然后精炼过滤。在65℃下，向上述溶液中加入11.5L甲苯。混合物搅拌冷却过夜。产物过滤后用甲苯清洗，然后在50℃下用N2流真空干燥5天。所得物质在环境温度下、在10体积庚烷中浆化过夜，随后过滤，清洗，在50℃下用N2流真空干燥过夜。制得另一份庚烷浆状物，以除去残余的甲苯。滤饼随后在50℃下用N2流真空干燥过夜，得到形式B。
制备形式B将2.29kg化合物1在60℃下溶解于4.6L MEK中。向该溶液中加入13.8L甲苯，混合物冷却至环境温度过夜，不搅拌。将沉淀出的固体搅拌1小时，然后过滤并用甲苯清洗。所得到的滤饼悬浮于23L己烷中，回流过夜。悬浮液趁热过滤，所得到的滤饼用己烷清洗。产物随后在50℃下用N2流真空干燥数天，得到形式B。
制备形式B将化合物1溶解于三氟乙醇中，使用二乙醚通过抗溶剂结晶法制备得到形式B。
制备形式C按照撞击冷却的步骤将正丙醇和庚烷用于化合物1。所形成的产物真空过滤，使之干燥得到形式C。
制备形式D在60℃下，将2.29kg化合物1溶解于4.6L MEK中。向其中加入13.8L甲苯，使溶液冷却至环境温度过夜，不搅拌。固体在第二天上午搅拌1小时，然后过滤并用甲苯清洗。所得到的滤饼悬浮于23L己烷中，回流过夜。上述悬浮液趁热过滤后风干，得到形式D。
制备形式D将化合物1采用蒸发技术使用硝基甲烷/甲苯溶剂体系或三氟乙醇/甲苯溶剂体系结晶。使所得到的产物风干，得到形式D。
制备形式E将化合物1(～115g)在70℃下溶解于250mL MEK中。在70℃下加入1.0L庚烷，使混合物冷却。产物油析出来(oiled out)，在30℃下油固化。悬浮液在环境温度下搅拌过夜。浆状物过滤后，清洗，在漏斗上抽干(pulled dry)，得到形式E。
制备形式E在300-gal反应器中，将化合物1在EtOAc中、在Tmax＝40℃下真空浓缩至总体积为150-250L。向反应器中加入EtOAc(400L)。所得到的溶液精炼过滤，然后在Tmax＝40℃下真空浓缩至总体积为150-200L。另外加入390L EtOAc，混合物在Tmax＝40℃下真空浓缩至总体积为150-200L，使得产物沉淀析出。混合物在20-35℃下搅拌1小时，然后加入424L EtOAc。混合物温热至40-50℃，在2小时内缓慢加入700L庚烷。混合物在2小时内冷却至15-25℃，然后在相同温度下搅拌1小时。悬浮液在1m2nutsche过滤器上过滤后，用426L庚烷/EtOAc以3∶1清洗。所得到的滤饼在45-55℃下用N2流真空干燥12小时，得到形式E。
制备形式E将形式B在0.1％重量比体积的SLS表面活性剂溶液中的悬浮液在室温下保持搅拌或者不搅拌，持续5-10天。产物过滤或离心后，用蒸馏水洗涤(3X)，然后在室温下真空干燥，得到形式E。
制备形式F将化合物1采用缓慢冷却技术使用丙酮/水溶剂体系结晶。使所得到的产物风干，得到形式F。
权利要求
1.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式A，其特征在于在其使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约5.76、7.82、8.10、10.08、和15.73°2θ。
2.根据权利要求1的多晶型形式A，其中所述X-射线衍射图样基本上与图1相似。
3.根据权利要求1的多晶型形式A，其中所述形式A其特征在于熔点温度为大约148℃至大约156℃。
4.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式B，其特征在于在其使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约11.72、14.57、18.25、22.40、和27.72°2θ。
5.根据权利要求4的多晶型形式B，其中所述形式B其特征在于使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图2相似。
6.根据权利要求4的多晶型形式B，其中所述形式B其特征在于熔点温度为大约131℃。
7.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式C，其特征在于在其使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约3.82、8.5、10.74、15.22、17.02°2θ。
8.根据权利要求7的多晶型形式C，其中所述形式C其特征在于使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图3相似。
9.根据权利要求7的多晶型形式C，其中所述形式C其特征在于熔点温度为大约77℃。
10.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式D，其特征在于在其使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约6.06、9.53、和23.86°2θ。
11.根据权利要求10的多晶型形式D，其中所述形式D其特征在于使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图4相似。
12.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式E，其特征在于在其使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约5.15、14.76、20.86、24.28、24.94°2θ。
13.根据权利要求12的多晶型形式E，其中所述形式E其特征在于使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图5相似。
14.根据权利要求12的多晶型形式E，其中所述形式E其特征在于熔点温度为大约151℃。
15.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的多晶型形式F，其特征在于在其使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样中，一个或多个峰位于大约7.82、8.16、12.93、19.01、23.83°2θ。
16.根据权利要求15的多晶型形式F，其中所述形式F其特征在于使用Cu Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图样基本上与图6相似。
17.药物组合物，其含有(a)根据权利要求2、5、8、11、13或16中任意一项的多晶型形式；和(b)可药用载体或辅剂。
18.(1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯的无定形形式，其中所述无定形形式由根据权利要求2、5、8、11、13或16中任意一项的多晶型形式制备得到。
19.根据权利要求18的无定形形式，其中所述无定形形式由多晶型形式E制备得到。
20.含有根据权利要求18的无定形形式的药物组合物，其中所述组合物通过下述步骤制备得到(i)将多晶型形式A、形式B、形式C、形式D、形式E或形式F中的任何一种转化为所述无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药学载体或辅剂混和。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中将所述多晶型形式E转化为所述无定形形式。
22.制备含有化合物1的无定形形式的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)将多晶型形式A、形式B、形式C、形式D、形式E或形式F中的任何一种转化为所述无定形形式；和(ii)将所述无定形形式与一种或多种适宜的药学载体或辅剂混合。
23.根据权利要求22的方法，其中将所述多晶型形式E转化为所述无定形形式。
24.制备根据权利要求2的形式A的多晶型的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一步a)将1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯在适宜温度下、适当搅拌溶解于适宜溶剂中，得到适宜的溶液；b)将所述溶液通过适宜的介质在适宜温度下过滤，得到适宜的滤液；c)将所述滤液冷却至大约室温；d)将所述滤液用适宜用量的形式A加晶种；e)将所述滤液在适宜的减压和适宜的温度下浓缩至初始体积的大约三分之一，得到浆状物；f)所述浆状物在适宜温度下搅拌适当时间；g)在适宜温度下加入适量的适宜溶剂，得到适宜的溶液；h)在适当时间内、在适宜温度下搅拌加入大约1体积的适宜溶剂，得到浆状物；i)将所述浆状物冷却至大约室温，同时搅拌适当的时间；j)通过过滤或离心分离产物；k)所述产物用适宜溶剂的大约1∶1混合物清洗；以及l)将所述产物在适宜的温度和适宜的减压下干燥适当的时间至恒重。
25.制备根据权利要求5的形式B的多晶型物的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一步a)将1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯在适宜温度下、适当搅拌溶解于适宜溶剂中，得到适宜的溶液；b)在适宜的温度下加入适量的适宜溶剂，得到适宜的溶液；c)将所述溶液冷却至大约室温，持续适宜时间，同时适当搅拌或者不搅拌，得到浆状物；d)将所述浆状物搅拌适当时间；e)通过过滤或离心分离沉淀析出的产物；f)将所述产物用适宜的溶剂清洗；g)将所述产物在适宜的温度下、适当搅拌悬浮于适宜的溶剂中；h)所述产物在适宜的温度下通过过滤或离心分离；i)所述产物用适宜的溶剂清洗；以及j)所述产物在适宜的温度和适宜的减压下干燥适当的时间至恒重。
26.制备根据权利要求11的形式D的多晶型物的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一步a)将1-{3-[3-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸-2-氰基-1-乙基-乙基酯在适宜温度下、适当搅拌溶解于适宜溶剂中，得到适宜的溶液；b)在适宜的温度下加入适量的适宜溶剂，得到适宜的溶液；c)将所述溶液冷却至大约室温，持续适宜时间，同时适当搅拌或者不搅拌，得到浆状物；d)将所述浆状物搅拌适当时间；e)通过过滤或离心分离沉淀析出的产物；f)将所述产物用适宜的溶剂清洗；g)将所述产物在适宜的温度下、适当搅拌悬浮于适宜的溶剂中；h)所述产物在适宜的温度下通过过滤或离心分离；i)所述产物用适宜的溶剂清洗；以及j)所述产物在适宜的温度和适宜的减压下干燥适当的时间至恒重。
全文摘要
本发明涉及(1－{3－[3－(4－氰基－3－甲氧基－苯基)脲基]－苯基}－乙基)－氨基甲酸－2－氰基－1－乙基－乙基酯的多晶型形式及其制备方法、药物组合物和用途。
文档编号C07C255/51GK1946682SQ200580013111
公开日2007年4月11日 申请日期2005年3月22日 优先权日2004年3月23日
发明者P·L·尼斯, T·A·布莱思, 崔勇 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司