专利名称：精制n－乙酰－d－氨基葡萄糖制备方法
技术领域：
本发明涉及一种葡萄糖的制备方法；更具体的说，本发明涉及一种精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，属于资源与医药化工技术领域背景技术N-乙酰-D-氨基葡萄糖，分子式为C8H15NO6，它是生物体细胞内许多重要多糖的基本组成单位，尤其以海洋生物类的外骨骼含量最高。它是具有较高甜度的特殊单糖，具有还原性，亦是合成双歧因子的重要前体，在生物体内具有许多重要生理功能，临床上是治疗风湿性及类风湿性关节炎的药物，如中国专利申请亦可作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂或糖尿病患者甜味剂。同时它可增强人体免疫系统的功能，抑制癌细胞的生长，如中国专利申请(02126831.2)N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备抗肿瘤以及抗肿瘤转移中的应用，通过动物实验数据证实了N-乙酰-D-氨基葡萄糖对嫁接在小鼠身上的B16肿瘤细胞、PG肿瘤细胞Biu肿瘤细胞的生长具有抑制作用，此外N-乙酰-D-氨基葡萄糖能明显抑制人肝癌细胞(SMMC-7721)的生长，对小鼠S180肉瘤的肿瘤也有一定的抑制作用。(张莉等人，D-氨基葡萄糖及其衍生物抗肿瘤活性的初步研究；中国海洋药物杂志2006年4月第25卷第2期，26～31页)因此N-乙酰-D-氨基葡萄糖对癌病有抑制和治疗作用。但是现有从市场上购买到或研制的N-乙酰-D-氨基葡萄糖纯度较低，只能达到99.33左右，多项质量指标都较低；例如，专利申请WO97/31121公开了一种从壳多糖酶法制备N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法，日本专利申请JP63273493公开了一种将壳多糖部分酸水解为N-乙酰-D-壳聚糖，然后用酶处理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法制备的葡萄糖以及采用化学合成法，以GAH为原料，乙酸酐作酰化剂，通过酰化反应得到的N-乙酰-D-氨基葡萄糖(何新益等，N-乙酰-D-氨基葡萄糖的研制；常德师范学院学报(自然科学版)2001年12月第13卷第4期63～65页)。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有的N-乙酰-D-氨基葡萄糖所存在的纯度较差，质量指标较差的技术问题，提出一种精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法；该方法不仅能够制备具有较高纯度的N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其多项质量指标都有不同程度的提高；而且该方法工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
本发明的上述技术方案是通过以下技术问题得以实施的一种精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，该方法包括以下步骤A、脱色将现有制备的N-乙酰-D-氨基葡萄糖作为原料溶解于水中，加入脱色剂通过搅拌进行脱色0.5～5小时；其中N-乙酰-D-氨基葡萄糖、水和脱色剂的重量比为1∶1.5～3∶0.01～0.1。
B、过滤、浓缩将上述经过脱色后的溶液通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，过滤后的滤液加入至反应釜中，进行搅拌，搅拌后在真空条件下加热溶液至50～80℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态，其中浓缩时间为8～15小时，所述的真空条件下真空度为大于0.095MPa；C、结晶将上述经过浓缩后的溶液降温至0～10℃，加入有机溶剂进行结晶；结晶后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体在转速为700～1500转/分钟的离心机中离心15～60分钟；其中有机溶剂和步骤A中作为原料的N-乙酰-D-氨基葡萄糖的重量比为5～20∶1；D、泡洗、烘干将上述离心后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品放至反应釜中，加入有机溶剂进行泡洗，泡洗后进行离心15～60分钟，其中离心机的转速为700～1500转/分钟；然后在温度为50～100℃的条件下，烘干3～10小时，烘干后冷却至室温即得精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品。
本发明的制备方法采用了物理法分离杂质中的两种方法，即①利用吸附原理来分离杂质，采用吸附剂对产品中的杂质和颜色进行吸附；②利用液固间平衡关系进行精制中的重结晶法。普通生产N-乙酰-D-氨基葡萄糖的过程中会产生可见的不溶物杂质或由于生产工艺控制指标操作误差而使得N-乙酰-D-氨基葡萄糖变成淡黄色，本发明中利用脱色剂(吸附剂)将其中的杂质和颜色吸附干净，经过滤得到清澈滤液。
将一种物质从溶液中析出结晶，必须先制备过饱和溶液，现有技术中常用的方法有(1)将溶液蒸发，浓缩至干而得精制品；(2)用酸或碱处理后，生成的物质在水中的溶解度甚小，则其浓度很快达到过饱和状态而析出结晶。(3)在溶液中加入一种物质(固体或液体)，使溶质的溶解度降低而形成过饱和溶液，从而析出结晶；以上三种方法所得到的物质质量较差，本发明的制备方法中将N-乙酰-D-氨基葡萄糖溶液浓缩至过饱和状态，然后将溶液冷却并加入有机溶剂，使其结晶从而得到质量较好的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤A中所述的脱色剂为活性炭。活性炭具有发达的细孔结构和特异的表面特性使它具有极强的吸附性能、氧化还原性能、电性能常常应用于水处理中，本发明正是利用活性炭的这些性能不仅对N-乙酰-D-氨基葡萄糖溶液中不溶于水的砷盐、铁盐、重金属等杂质具有较强的吸附功能，而且对生物法及其它方法难以去除的有机物，如色变、异臭异味等物质具有较好的去除效果。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤A中搅拌速度为25～100转/分。采用这种搅拌速度不仅生产速度快而且有利于脱色。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤B过滤后的滤液中通过真空吸滤的方式加入至反应釜中。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤B中搅拌的时间为8～15小时，搅拌速度为10～60转/分；采用这种搅拌速度可以使N-乙酰-D-氨基葡萄糖结晶均匀。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤C中溶液降温过程为将反应釜夹套内通入25℃的冷却水降温至25～35℃后，再反应釜夹套内通入零度的冷冻水降温1～3小时。本发明由活性炭脱色过滤后形成的清澈滤液，将其进行浓缩至过饱和状态，降温后加入有机溶剂，从而就可析出洁白的晶体。本发明为了改变晶体大小不均匀的情况，可以采用先将溶液冷却降温至25～35℃后，再经零度的冷冻水降温1～3小时至0～10℃的方法，从而得到大小较为均匀的晶核。可生产出不同的结晶形状。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮中的一种。由于该晶体不溶于上述的有机溶剂，而水在这些有机溶剂中的溶解度较大，所以该有机溶剂萃取出N-乙酰-D-氨基葡萄糖溶液中的水，因此使用这些有机溶剂用于结晶过程精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖的得率高、晶形好。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤D中用于泡洗的有机溶剂为乙醇、甲醛、异丙醇、丙酮中的一种。由于该晶体不溶于上述的有机溶剂，用这些有机溶剂能很容易的泡洗出精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品中残留的杂质或水；因此使用这些有机溶剂用于泡洗过程精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖的得率高、晶形好。
在上述的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法中，在步骤D中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品在搅拌的条件下进行泡洗，其中搅拌的速度为10～100转/分，搅拌的时间为0.5～2小时。
影响晶形的因素，如结晶速度(冷却速度)、过饱和度(温度)、溶液的PH值或溶液中夹杂的杂质，都会影响晶形。晶形的控制在生产中有重要意义。现有技术中采用的结晶方法得到的物质的晶形常常呈针状和片状结晶，呈针状和片状结晶的晶体在贮存过程中较棱柱状或粒状易于结块，同时，针状和片状结晶颗粒的流动性较差，造成操作、处理、输送、包装等方面的不便。利用本发明的制备方法制备的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶形呈棱柱状或粒状结晶从而解决了上述由于针形或者片形结晶颗粒所造成的问题。
综上所述，本发明的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法具有以下优点1、利用本发明的制备方法制备的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖纯度较高，达到99.95％以上；其它质量指标均比普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖高；大大提高了其在医药行业中的可利用价值。
2、利用本发明的制备方法制备的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体呈棱柱状或粒状结晶形，不仅易于贮存，而且流动性能较好，便于操作、处理、输送、包装。
3、本发明的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法的工艺过程简单，制备成本较低，所需设备较少；适合适合大规模的推广和应用。
具体实施例方式以下使本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1一普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备以D-氨基葡萄糖盐酸盐为原料，乙酸酐为酰化剂，取三正丁胺溶于乙醇中，其中三正丁胺和乙酸酐的摩尔比为1∶4时，溶液体系在PH值为9～10的条件下反应1～2小时，在极性溶剂吡啶中酰化反应生成，经一系列纯化处理制得普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
二精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备将上述制备的普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖200kg作为原料溶解于400kg纯净水中，加入6kg脱色剂活性炭搅拌5小时，搅拌速度为25转/分，进行脱色5小时；将上述经过脱色后的溶液通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，过滤后的滤液通过真空吸滤至至反应釜中，进行搅拌15小时，搅拌的速度为10转/分，搅拌后在真空度为大于0.095MPa的真空条件下加热溶液至50℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态，其中浓缩时间为15小时；将上述经过浓缩后的溶液放入结晶釜中，夹套内通入25℃的冷却水降温至35℃后，再通入零度的冷冻水降温1小时至10℃，加入有机溶剂乙醇2000kg进行结晶；结晶后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体在转速为700转/分钟的离心机中离心60分钟；将上述离心后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品放至反应釜中，加入有机溶剂乙醇200kg对N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品在搅拌的情况下进行泡洗，其中搅拌的速度为60转/分，泡洗0.5小时后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品进行离心15分钟，其中离心机的转速为1500转/分钟；然后在温度为50℃的条件下，烘干10小时，烘干后冷却至室温即得精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品；所制得的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品的晶体呈棱柱状或粒状结晶体。
实施例2一普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备过程同实施例1二精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备将上述制备的普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖500kg作为原料溶解于1500kg纯净水中，加入50kg脱色剂活性炭搅拌3小时，搅拌速度为50转/分，进行脱色3小时；将上述经过脱色后的溶液通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，过滤后的滤液通过真空吸滤至至反应釜中，进行搅拌12小时，搅拌的速度为20转/分，搅拌后在真空度为大于0.095MPa的真空条件下加热溶液至60℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态，其中浓缩时间为12小时；将上述经过浓缩后的溶液放入结晶釜中，夹套内通入25℃的冷却水(中)降温至25℃后，再通入零度的冷冻水降温2小时至5℃，加入有机溶剂乙醇2500kg进行结晶；结晶后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体在转速为1000转/分钟的离心机中离心45分钟；将上述离心后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品放至反应釜中，加入有机溶剂乙醇500kg对N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品在搅拌的情况下进行泡洗，其中搅拌的速度为60转/分，泡洗1小时后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品进行离心30分钟，其中离心机的转速为1000转/分钟；然后在温度为60℃的条件下，烘干8小时，烘干后冷却至室温即得精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品；所制得的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品的晶体呈棱柱状或粒状结晶体。
实施例3一普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备过程同实施例1二精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备将上述制备的普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖400kg作为原料溶解于600kg纯净水中，加入10kg脱色剂活性炭搅拌1小时，搅拌速度为75转/分，进行脱色1小时；将上述经过脱色后的溶液通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，过滤后的滤液通过真空吸滤至至反应釜中，进行搅拌10小时，搅拌的速度为40转/分，搅拌后在真空度为大于0.095MPa的真空条件下加热溶液至70℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态，其中浓缩时间为10小时；将上述经过浓缩后的溶液放入结晶釜中，夹套内通入25℃的冷却水降温至28℃后，再通入零度的冷冻水降温2.5小时至3℃，加入有机溶剂乙醇8000kg进行结晶；结晶后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体在转速为1500转/分钟的离心机中离心30分钟；将上述离心后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品放至反应釜中，加入有机溶剂乙醇400kg对N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品在搅拌的情况下进行泡洗，其中搅拌的速度为60转/分，泡洗1.5小时后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品进行离心45分钟，其中离心机的转速为700转/分钟；然后在温度为80℃的条件下，烘干5小时，烘干后冷却至室温即得精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品；所制得的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品的晶体呈棱柱状或粒状结晶体。
实施例4一普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备过程同实施例1二精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖的制备将上述制备的普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖300kg作为原料溶解于600kg纯净水中，加入30kg脱色剂活性炭搅拌30分钟，搅拌速度为100转/分，进行脱色0.5小时；将上述经过脱色后的溶液通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，过滤后的滤液通过真空吸滤至至反应釜中，进行搅拌8小时，搅拌的速度为60转/分，搅拌后在真空度为大于0.095MPa的真空条件下加热溶液至80℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态，其中浓缩时间为8小时；将上述经过浓缩后的溶液放入结晶釜中，夹套内通入25℃的冷却水降温至30℃后，再通入零度的冷冻水降温3小时至0℃，加入有机溶剂乙醇3000kg进行结晶；结晶后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体在转速为700转/分钟的离心机中离心15分钟；将上述离心后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品放至反应釜中，加入有机溶剂乙醇300kg对N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品在搅拌的情况下进行泡洗，其中搅拌的速度为60转/分，泡洗2小时后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品进行离心60分钟，其中离心机的转速为700转/分钟；然后在温度为100℃的条件下，烘干3小时，烘干后冷却至室温即得精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品；所制得的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品的晶体呈棱柱状或粒状结晶体。
本发明制备的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖和普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖的质量指标进行比较，比较的结果见表1所示表1两种N-乙酰-D-氨基葡萄糖的质量指标比较结果
从表1的各项数据数据对比可以看出利用本发明的制备方法制备的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖各项质量指标均比精制前的普通N-乙酰-D-氨基葡萄糖各项质量指标要提高很多，这在医药行业中大大提高了可利用价值。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1.一种精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，该方法包括以下步骤A、脱色将现有制备的N-乙酰-D-氨基葡萄糖作为原料溶解于水中，加入脱色剂通过搅拌进行脱色0.5～5小时；其中N-乙酰-D-氨基葡萄糖、水和脱色剂的重量比为1∶1.5～3∶0.01～0.1；B、过滤、浓缩将上述经过脱色后的溶液通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，过滤后的滤液加入至反应釜中，进行搅拌，搅拌后在真空条件下加热溶液至50～80℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态，其中浓缩时间为8～15小时，所述的真空条件下真空度为大于0.095MPa；C、结晶将上述经过浓缩后的溶液降温至0～10℃，加入有机溶剂进行结晶；结晶后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体在转速为700～1500转/分钟的离心机中离心15～60分钟；其中有机溶剂和步骤A中作为原料的N-乙酰-D-氨基葡萄糖的重量比为5～20∶1；D、泡洗、烘干将上述离心后的精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品放至反应釜中，加入有机溶剂进行泡洗，泡洗后进行离心15～60分钟，其中离心机的转速为700～1500转/分钟；然后在温度为50～100℃的条件下，烘干3～10小时，烘干后冷却至室温即得精制N-乙酰-D-氨基葡萄糖成品。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤A中所述的脱色剂为活性炭。
3.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤A中搅拌速度为25～100转/分。
4.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤B过滤后的滤液中通过真空吸滤的方式加入至反应釜中。
5.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤B中搅拌的时间为8～15小时，搅拌速度为10～60转/分。
6.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤C中溶液降温过程为将反应釜夹套内通入25℃的冷却水降温至25～35℃后，再反应釜夹套内通入零度的冷冻水降温1～3小时。
7.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮中的一种。
8.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤D中用于泡洗的有机溶剂为乙醇、甲醛、异丙醇、丙酮中的一种。
9.根据权利要求1或2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖制备方法，其特征在于，在步骤D中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖半成品在搅拌的条件下进行泡洗，其中搅拌的速度为10～100转/分，搅拌的时间为0.5～2小时。
全文摘要
本发明提供了一种精制N－乙酰－D－氨基葡萄糖制备方法，属于资源与医药化工技术领域。它解决了现有的N－乙酰－D－氨基葡萄糖所存在的纯度较差，质量指标较差的技术问题。一种精制N－乙酰－D－氨基葡萄糖制备方法，该方法包括以下步骤A.脱色，B.过滤、浓缩，C.结晶，D.泡洗、烘干；采用了物理法分离杂质中的两种方法，即①利用吸附原理来分离杂质，采用吸附剂对产品中的杂质和颜色进行吸附；②利用液固间平衡关系进行精制中的重结晶法。该方法不仅能够制备具有较高纯度的N－乙酰－D－氨基葡萄糖，其多项质量指标都有不同程度的提高；而且该方法工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
文档编号C07H13/06GK1907993SQ20061003026
公开日2007年2月7日 申请日期2006年8月22日 优先权日2006年8月22日
发明者王松叶, 詹金明, 郝杰 申请人:王松叶, 詹金明, 郝杰