用于治疗肥胖症及相关病症的新的氨基酸衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗肥胖症及相关病症的新的氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的氨基酸衍生物、其立体异构体、水合物和药学可接受的盐，以及含有这些物质的药学可接受的组合物。发明背景人类肥胖症是公认的健康问题，在美国约有8500万人在临床上被认为是肥胖的。食物摄取量与机体在日常活动中所消耗的能量之间的长期失衡是导致肥胖症的主要原因。过剩脂肪的累积结果使超重或肥胖个体处于增加的疾病风险，所述疾病如脂类病症、2型外唐尿病、高血压、偏头痛、冠心病、中风、骨关节炎、呼吸问题(如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘)、睡眠呼吸暂停和多种其^也代:浙疾病。长期治疗和/或预防仍然难以获得成功。可通过采用々大食和行为矫正计划或通过使用药物来部分反转或预防肥胖症。最广泛施用的获准药物是西布曲明和赛尼可⑧(XENICAL)。西布曲明(MERIDIA)是用于治疗肥胖症的CNS活性治疗剂，其通过作为去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制剂而发挥其效应。西布曲明治疗适用于体重减轻，并与热量减少的饮食联合应用。西布曲明禁用于控制差的高血压主体和具有心血管心脏病史的主体。奥利司他(Orhstat)(赛尼可@)通过作为胃和胰脂肪酶抑制剂来抑制甘油三酯水解，减少脂肪酸吸收。奥利司他证明比单独的饮食治疗更有效用于减轻体重，并改善总胆固醇、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比例以及血糖控制。奥利司他的副作用包括脂溶性维生素吸收不良和脂肪泻。正在临床评价关于减少人类肥胖的多种生物靶。大麻素受体1(CB1)是一种G蛋白偶联受体，其通过影响大脑回馈系统来实现对食欲的控制。正在开发Acomplm(利莫那班)(一种选择性CB1内源性大麻素受体拮抗剂)，用于治疗肥胖症。正在开发选择性5-鞋色胺(5HT2c)激动剂APD356,用于治疗肥胖症。正在进行几种选择性|33激动剂的临床实验评价。卩3-肾上腺素能受体主要存在于脂肪组织中。其介导多种代谢功能，如脂解作用、生热作用和胃肠(GI)道运动。&激动剂提高棕色和白色脂肪组织的CAMP水平，因此导致激素敏感性脂肪酶的活化，并通过棕色脂肪组织中UCP的活化而增加脂肪酸氧化和热生成。正在研究来普汀在治疗人类肥胖症中的潜在作用。来普汀产生于脂肪细胞，并以与脂肪组织量成比例的浓度而分泌。人类肥胖症通常伴随高的来普汀水平。每日皮下注射重组来普汀在一些肥胖个体中导致作为脂肪量的体重减轻。神经细胞因子睫状节神经细胞营养因子(CNTF)的受体亚单位与来普汀受体具有序列相似性。Axokine是改良的CNTF。已经表明CNTF影响对来普汀治疗有抗性的啮齿类动物的食欲和体重。当皮下施用至人时，CNTF显著影响食欲和体重。使用CNTF的潜在问题涉及剂量依赖性地激活潜伏的单纯性疱渗感染。诱生型一氧化氮合酶(iNOS)介导的NO过量生成导致肥胖糖尿病小鼠的胰岛素抗性(Pilon等，JBiol.Chem.,2004,279,20767-74)。一氧化氮(NO)是介导几种不同生物学事件的自由基。一氧化氮在免疫系统、中枢神经系统和心血管系统的生理学和病理生理学中具有重要作用。NO对分子氧、硫醇、过渡金属中心和其他生物靶的反应性使其能够作用为信号传导分子。因此，NO控制多种生物学功能，并被认为参与自身免疫和炎性疾病的发病才几制，所述疾病包括败血病、出血性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症和胰岛素信号传导途径的破坏(Kapur等，Diabetes,l997,46,l691)。诱生型NOS(iNOS)由骨骼肌和脂肪中的炎性细胞因子诱导。iNOS的表达在遗传和饮食肥胖模型的肌肉和脂肪中增加。野生型肥胖小鼠中iNOS的诱导伴随肌肉中磷脂酰肌醇3-激酶的减少和胰岛素介导的Akt激活。在NOS-2+肥胖小鼠中完全预防了这些缺点。这些发现提供一些证据证明iNOS参与饮食诱导的肥胖症中肌肉胰岛素抗性的发展(Perreault和Marette,NatureMed.,2001,7，113S)。有趣的是，发现iNOS抑制剂不阻断大鼠中的佐剂关节炎(Fletcher等，J.Pharm.Exp.Ther.,1998,284,714)。肥胖相关性糖尿病还伴随细胞因子介导的急性期或应激反应，反映为在肥胖人类主体和几种肥胖症动物模型中增加的促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-a和白介素(IL)-6的系统和组织浓度(Hotamisligil和Spiegdman,Diabetes,1994,43,1271)。TNF-oc可能是肥胖症中的胰岛素抗性调节剂，因为其干扰骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素作用和信号传导。据报道，其他炎性细胞因子如IL-1、-6和干扰素(IFN)i也在培养的脂肪细胞中抑制胰岛素信号传导。细胞核激素受体PPAR的激动剂在肥胖糖尿病^^莫型中显示强的体重增加。这些化合物导致成纤维细胞中的液体潴留和脂肪形成(脂肪积聚)，并得到载满脂肪的脂肪细胞。已经推测PPARy拮抗剂(其特异性阻断PPARy诱导的脂肪积聚)可用于治疗肥胖症(Mukherjee等，MolEndo,2000，14,1425)。发现一些激动剂也阻断3T3-L1成纤维细i包中PPARy诱导的脂肪形成。发明概述本发明涉及通式(I)的新颖氨基酸衍生物本发明还涉及制备下述物质的方法式(I)化合物、其衍生物、立体异构体、药学可接受的盐以及含有这些物质的药学组合物，其中…代表任选的键或者无键；A选自取代或未取代的5至18-元芳基或杂环基，包括但不限于苯基、吲哚基和咪唑基；B代表选自取代或未取代的5至18-元芳基、5至6元饱和或不饱和的杂环基的环系统，所述杂环基具有1至4个选自N、O和S的杂原子；R4代表-0R,其中R^代表氢、取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或抗衡离子的基团；NRUR12,其中R11和R12可以相同或不同，并独立代表H、取代或未取代的选自烷基、烯基或芳基的基团；或者R11和R12与氮一起代表取代或未取代的单环或双环的饱和或不饱和的环系统，该环系统可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；R2和R3可以相同或不同，并独立代表H、COR13、取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基或杂环基的基团；其中R13代表H、取代或未取代的选自烷基、芳基、烯氧基、芳氧基、烷氧基或芳基烷氧基的基团；R4代表氢、取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳基烷基的基团；R5代表H、卣素、硝基、氰基、甲酰基、氨基、取代或未取代的选自烷基、烯基、卣代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基、羧酸或其衍生物的基团；Z代表O、S或NR14,其中R"代表氢或烷基；当Z代表O或S时，R6代表氩或取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基的基团；当Z代表NR"时，R6代表H、羟基、羟基保护基、氨基、取代或未取代的选自烷基、卣代烷基、烯基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基的基团；Y代表O、S或NR1m是0至8的整数；n是0至4的整数；R7、Rs和R9可以相同或不同，并代表氢、硝基、腈、羟基、曱酰基、叠氮基、卣素或取代或未取代的选自烷基、烷氧基、酰基、环烷基、卣代烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰基、羧酸及其衍生物的基团；x代表键、o、s、so或so2。本发明化合物用于治疗病症如肥胖症和免疫性疾病，特别是那些由可诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和促炎细胞因子(如TNF-a、IL-1(3和IL-6)介导的疾病。本发明化合物还用于降低高血糖病症如糖尿病中的血糖水平，并用于治疗相关病症，例如体重增加；高脂血症；异常血清胰岛素水平；升高的游离脂肪酸、胆固醇或甘油三酯水平；和由月巴胖症加剧的病症，如偏头痛和呼吸问题，如'ft性阻塞性肺疾病和哮喘。附图简述图1是一组两幅条线图，显示了七种不同的本发明化合物对人类外周血液单核细胞中TNF-a的抑制。图2是一组两幅条线图，显示了本发明化合物对人类外周血液单核细胞中IL-6和IL-lf3的抑制。图3是蛋白质印迹，显示了本发明化合物对iNOS表达的抑制。图4是条线图，显示了本发明化合物对小鼠腹膜巨噬细胞中LPSi秀导的NO的抑制。激动剂诱导的脂肪细胞分化的抑制。''，'图6是显示本发明化合物减少高脂肪诱导的肥胖症小鼠模型中体重增加的图。图7是显示本发明化合物在正常瘦小鼠中降血糖作用的图。发明详述如本说明书中所使用的，通常规定下述单词和短语具有下述含义，除非其在使用的上下文中另外指明含义范围。"烷基"将包括直链、支链或环状的烃结构及其组合。低级烷基指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基等。优选的烷基是C加或更低的烷基。更优选的烷基是Cn或更低的烷基。更优选的烷基是Ce或更低的烷基。环烷基是烷基的子集，并包括3至13个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降水片基(norbornyl)、金刚烷基等。在本申请中，烷基指链烷基(alkanyl)、烯基和炔基残基；其意图包括环己基曱基、乙烯基、埽丙基、异丁基异戊基等。"亚烷基"指烷基的另一子集，指与烷基相同的残基，但具有两个连接点。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CHr)和环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。当提及具有特定数目碳的烷基残基时，将涵盖具有该数目碳的所有几何异构体；因此，例如，"丁基，，指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；"丙基"包括正丙基和异丙基。术语"烷氧"或"烷氧基"指-O-烷基，优选包括通过氧连接至母体结构的1至6个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指含有1至4个碳的基团。术语"氨基"指-NH2基团。，术语"取代的氨基"指单或二取代的基团-NHR或-NRR,其中R各自独立选自下述基团任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、酰基、烷氧基羰基、硫烷基、亚疏酰基和磺酰基，例如二乙基氨基、甲基磺酰基氨基、呋喃基-氧-磺酰基氨基。"芳基"和"杂芳基"表示5至18元环。实例包括含有0至4个选自0、N或S的杂原子的5-、6-或7-元芳香环或杂芳香环；含有0至4(或更多)个选自O、N或S的杂原子的双环的9-或10-元芳香环或杂芳香环系统；或含有0至4(或更多)个选自O、N或S的杂原子的三环的12-至14-元芳香环或杂芳香环系统。芳香碳环包括例如苯基、萘、2,3-二氢化茚、1,2,3,4-四氩化萘和芴，并且芳香杂环包括例如咪唑、P恶唑、异H恶唑、P恶二唑、吡咬、巧1咮、p塞吩、苯并吡喃酮、p塞唑、吹响、苯并咪哇、p奎淋、异p奎啉、p奎鬼啉、嘧咬、p比口泰、四哇和口比哇。"卣素"或"卣代"指氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴是优选的。二由代芳基、二卤代烷基、三面代芳基等指经多个卣素取代的芳基和烷基，所述卣素不必然是多个相同的囟素；因此，4-氯-3-氟代苯基在二卣代芳基的范围内。"杂环"表示5至14个碳原子的环烷基残基，其中1至4个碳由杂原子如氧、氮或硫所替代。本发明范围内的杂环的实例包括咪唑啉、吡咯烷、吡峻、吡咯、吲哚、喹啉、异壹啉、四氢异喹啉、苯并吹喃、苯并二口恶烷、苯并二氧杂环戊二烯(当作为取代基出现时，普遍称为亚甲基二氧苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒漆、嘧啶、噻吩、呋喃、嗯唑、嗯唑啉、异嚼唑、嗯二唑、二嚼烷、四氩呋喃等。"取代的"烷基、芳基、杂芳基和杂环基分别指其中一个或多个(最多约5个，优选最多约3个)氬原子由独立选自下述组的取代基替代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选取代的烷基(例如，氟代烷基)、任选取代的烷氧基、亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基)、任选取代的氨基(例如，烷基氨基和二烷基氨基)、任选取代的脒基、任选取代的芳基(例如，苯基)、任选取代的芳烷基(例如，苄基)、任选取代的芳氧基(例如，苯氧基)、任选取代的芳基烷氧基(例如，千氧基)、羧基(-COOH)、烷氧羰基(即，酰氧基或-OOCR)、羧基烷基(即，酯或-COOR)、酰氨基、氨基羰基、千氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、羰基、卣素、羟基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳烷氧基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基和硫基。术语"任选的，，或"任选，，表示随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且所述描述包括其中所述事件或情况发生的情况和所述事件不发生的情况。例如，如下所述，"任选取代的烷基，，表示"烷基"或"取代的烷基"。对于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将理解，这样的基团将不引入立体上不实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代或取代模式。"异构体"是具有相同分子式的不同化合物。"立体异构体"是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。"对映异构体"是彼此为非可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋"混合物。术语"(土)"用以表示适合的外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是其彼此非镜像。根据Cahn-Ingold-PrelogR-S体系规定绝对立体化学。如果一种化合物是纯的对映异构体，则每个手性碳的立体化学可以规定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可根据旋转钠D线波长平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式，其可根据绝对立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明将包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、任选纯的形式和中间混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有规定，预期所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，还预期包括所有的互变异构形式。术语"药学可接受的载体"或"药学可接受的赋形剂"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这类介质和物质的使用是本领域公知的。除了与活性成分不相容之外，考虑到了任何常规介质或物质在治疗组合物中的使用。所述组合物中还可加入附加的活性成分。如下所定义的，术语"治疗有效量，，或"有效量"指当施用至需要治疗的哺乳动物(包括人)时足以实现治疗的化合物的量。治疗有效量将根据以下因素而变化主体和受治疗疾病、主体的体重和年龄、疾病的严重度、选择的具体化合物、采用的给药方案、给药时间、给药方式等，所有因素都可由本领域普通技术人员轻易确定。术语"治疗"表示哺乳动物中疾病的任何治疗，包括a)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；b)抑制疾病，即，延緩或阻止临床症状的发展；和/或c)緩解疾病，即，<吏临床症状退4亍。术语"类似物"指仅通过使用不同杂原子替代一个或多个杂原子(如O、S或N)而彼此不同的一组化合物。术语"互变异构体形式"指快速平衡的结构异构体，如乙酰丙酮的酮式和烯醇式。互变异构体形式能够根据任一形式反应。术语"多晶型物，，指多晶型的化合物形式。多晶型化合物是可以两种或多种形式如两种或多种晶形存在的化合物。术语"衍生物"指通过简单的化学过程从另一化合物获得的化合物；例如，乙酸是乙醇通过氧化的衍生物；N-乙酰乙胺是乙胺通过乙酰4匕的4汙生物。在式(I)中，由A表示的适当基团包括取代或未取代的苯基、吡啶基、吲哚基、二。秦基和咪唑基。由B表示的适当基团包括芳基，如苯基、萘基等，其可以进一步由取代或未取代的5至6元饱和或不饱和的杂环所取代，所述杂环选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、异B恶唑基、P恶二唑基、三唑基、p塞二唑基、四唑基、嘧啶基、吡。秦基、哒嗪基等。一类有用的化合物包括其中B为苯基、噻唑基或吡啶基的那些化合物。一类适合的化合物包括其中Ri为二烷基氨基、氨基、异丙氧基、羟基、千氧基、N-乙酰基-全氢-l，4-二硫杂吲啶基(dithiamdinyl)或全氬-1,4-氧氮杂吲啶基(oxazamdinyl)。由R2和R3表示的适当基团包括H、COR13、取代或未取代的直链或支链d-C20烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的直链或支链C2-C2o烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等；取代或未取代的芳基磺酰基，如苯基磺酰基、甲苯基磺酰基或萘基磺酰基；取代或未取代的烷基亚硫酰基，如曱基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫醜基等；取代或未取代的芳基亚硫酰基，如苯基亚硫酰基或萘基亚硫酰基；取代或未取代的烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等；取代或未取代的芳基硫基，如苯基硫基或萘基硫基；取代或未取代的杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、异n恶唑基、嗯二唑基、三唑基、p塞二唑基、四唑基、嘧p定基、p比。秦基、峻。秦基、p奎淋基、二氪会啉基、四氩喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氬异喹啉基等；取代或未取代的杂环基，如吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌噪基等，其可被取代；杂环基，如吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌。秦基等。一类适合的化合物包括其中R3是氢或对甲苯磺酰基的化合物。由R4表示的适当基团包括H;取代或未取代的直链或支链CVC20烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的杂芳基，如吡咬基、p塞吩基、吹喃基、吡咯基、l鄉唑基、噻唑基、咪唑基、异嗯唑基、嗯二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、二氢会啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基等；取代或未取代的杂环基，如吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌。秦基等；和取代或未取代的芳烷基，如千基、苯乙基、苯丙基等。由R5表示的适当基团包括H、卣素原子如氟、氯、溴或碘；羟基、硝基、氰基、曱酰基、氨基、未取代的直链或支链d-C加烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的直链或支链C2-C2C)烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；取代或未取代的卣代烷基，如氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氯甲基、二氯乙基、三氯甲基、二氟甲基等；取代或未取代的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；取代或未取代的单烷基氨基，如-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHC6H13等；取代或未取代的二烷基氨基，如-N(CHs)2、-NCH3(C2H5)、-N(C2H5)2等；取代或未取代的烷酰基，V-C(=0)CH3、-C(=0)C2H5、-C(=0)C3H7、-C(=0)C6H13、苯甲酰基、-C(=S)CH3、-C(=S)C2H5、-C(=S)C3H7、-C(=S)C6H13等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的杂芳基，如吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，嗯唑基，噻唑基，咪唑基，异嚼唑基，嚼二唑基，三唑基，噻二唑基，四唑基，嘧啶基，p比。秦基，哒。秦基，喹啉基，二氢喹啉基，四氲喹啉基，异喹啉基，二氬异喹啉基，四氲异喹啉基等；取代或未取代的杂环基，如吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌。秦基等；羧酸或其衍生物，如酯或酰胺。一类适合的化合物包括其中R2、R4和Rs为氢的那些化合物。由R6表示的适当基团包括H;羟基；受保护的羟基，其可以为醚、酯取代的千基乙基醚等；氨基；取代或未取代的直链或支链d-C2Q烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的直链或支链C2-C2()烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；取代或未取代的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；取代或未取代的芳氧基，如苯氧基、萘氧基等；取代或未取代的卣代烷基，如氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氯甲基、二氯乙基、三氯甲基、二氟曱基等；取代或未取代的单烷基氨基，如陽NHCH3、-NHC2H5、陽NHC3H7、-NHC6H13等；取代或未取代的二烷基氨基，如-N(CH3)2、-NCH3(C2H5)、-忖(02!15)2等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的芳烷基，如,基、苯乙基、苯丙基等；取代或未取代的环(QrC6)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；取代或未取代的杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、异嗯唑基、嗯二唑基、三唑基、參二唑基、四唑基、嘧咬基、p比漆基、喊噢基、p奎啉基、二氲喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氲异喹啉基、四氢异喹啉基等；取代或未取代的杂环基，如吡咯烷基、吗啉基、硫代吗淋基、哌啶基、哌。秦基等；杂芳烷基，其中杂芳基部分定义如上。一类适当化合物包括其中R6为羟基、烷基、氬或二烷基曱基的那些化合物。由R7、Rs和R9表示的适当基团包括H;硝基；腈；羟基；甲酰基；叠氮基；卤素原子，如氟、氯、溴或碘；取代或未取代的直链或支链d-C2Q烷基，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；取代或未取代的酰基，如-C(=0)CH3、画CC=0)C2H5、-C(=0)C3H7)、-C(=0)C6H13、苯甲酰基、-C(=S)CH3、-C(=S)C2H5、-C(=S)C3H7、-C(=S)C6H13等；取代或未取代的环(C3-Q0烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；取代或未取代的卣代烷基，如氯曱基、氯乙基、三氟曱基、三氟乙基、二氯甲基、二氯乙基、三氯甲基、二氟曱基等；取代或未取代的氨基，其可以是被取代的；肼；单烷基氨基，如-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHC6H13;取代或未取4戈的二烷基氨基，如-N(CH3)2、-NCH3(C2H5)、-N(C2H5)2等；取代或未取代的酰基氨基，如-NH(00)CH3、-NHC(0)C2H5、-NHC(=0)C3H7、-NHC(0)C6H13等；取代或未取代的烷基磺酰基，如曱基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等；取代或未取代的芳基磺酰基，如苯基磺酰基或萘基磺酰基；取代或未取代的烷基亚硫酰基，如曱基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基等；芳基亚硫酰基，如苯基亚硫酰基或萘基亚硫酰基，芳基亚石克酰基可以是被取代的；取代或未取代的烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等；取代或未取代的芳基硫基，如苯基硫基或萘基硫基；取代或未取代的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等；取代或未取代的芳氧基羰基，如苯氧基羰基、萘氧基羰基；取代或未取代的烷氧基烷基，如甲氧基曱基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；氨磺酰基；羧酸或其衍生物。一类适当化合物包括其中R7、R8和R9为氢的那些化合物。由R^表示的适当基团包括H;取代或未取代的直链或支链d-C^o烷基，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的直链或支链C2-C2Q烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的芳烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基等；取代或未取代的杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、异H恶唑基、嚼二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、苯并嚼二唑基、苯并噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、二氢喹啉基、四氩喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基等；抗衡离子，选自碱金属，如Li、Na和K;碱土金属，如Ca和Mg;碱、铝、氨丁三醇等的盐，所述碱如铵盐或取代的铵盐、二乙醇胺、a-苯乙胺、卡胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟基乙基吡咯烷、羟基乙基哌啶、胆碱等。由R"和R"表示的适当基团包括H;取代或未取代的直链或支链d-C20烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的直链或支链(:2-(320烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；C!-C20烷酰基，如-C^0)CH3、-C(=〇)C2H5、-C(=0)C3H7、-C(=0)C6H13、苯甲酰基、-C(=S)CH3、-C(=S)C2H5、-C(=S)C3H7,-C(-S)C6Hn等；d-C2。烷基酰氨基；或者R11和R12与氮一起代表取代或未取代的单环或双环的饱和或不饱和的环系统，所述环系统选自取代或未取代的吡啶基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、异嚼唑基、嗯二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、苯并嗯二唑基、苯并嗥二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、会啉基、二氬喹啉基、四氬喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、败咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌。秦基等。所述取代基选自硝基、羟基、卣素、曱酰基、叠氮基、烷基、烷氧基、酰基、环烷基、卣代烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰基、羧酸或其衍生物，其中RU代表H、取代或未取代的基团，所述基团选自H、取代或未取代的直链或支链烷基、芳基、烯氧基、芳氧基、烷氧基或芳烷氧基。由R"表示的适当基团包括d-C2o烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的直链或支链(:2七20烯氧基，如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基等；取代或未取代的芳氧基，如苯氧基、萘氧基等；取代或未取代的烷氧基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；取代或未取代的芳烷氧基，如苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基等。由R"表示的适当基团包括H;未取代的直链或支链d-C2o烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等；取代或未取代的芳基，如苯基、萘基等；取代或未取代的直链或支链C2-C2Q烯氧基，如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基等；取代或未取代的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；取代或未取代的芳氧基，如苯氧基、萘氧基等；或取代或未取代的芳烷氧基，如苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基等。由R"表示的适当基团包括H和取代或未取代的直链或支链C广C20烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等。由X表示的适当基团包括键、O、S、SO和S02。适合的化合物包括其中X是键或O的那些化合物。由Y表示的适当基团包括O、S和NR14。适合的化合物包括其中Y是O的那些化合物。适合的m是0至8的整数。其中m是0或1的化合物是特别适合的。适合的n是0至4的整数。其中n是0、1或2的化合物是特别适合的。由Z表示的适当基团包括O、S和NH。其中Z是NH或O的化合物是特别适合的。本发明的药学可接受的盐包括具有碱金属(如Li、Na和K)、碱土金属(如Ca和Mg)的抗衡离子的盐；有机碱的盐，所述有机碱如二乙醇胺、a-苯乙胺、千胺、咪啶、吗啉、吡咬、羟基乙基吡咯烷、羟基乙基哌啶、胆碱等；铵盐或取代的铵盐；和铝盐。盐还包括具有抗衡离子氨基酸盐的那些，如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等。盐可以包括酸加成盐，其中适当的如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卣化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐(palmoates)、甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学可接受的溶剂合物可以是水合物，或者包含其他结晶溶剂如醇。下述化合物是根据式(I)的代表性的优选化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>钠、氬氧化钾、碳酸钾等。优选地，该反应在室温至回流温度o。c至100。c下进行。步骤-(II):当m=l时，在氢化钠、氬化锂等存在下，在溶剂如甲苯、DMF、四氢呋喃、二氯曱烷、邻二氯苯或其混合物存在下，将式(2)化合物与膦酰乙酸三乙酯、膦酰乙酸三曱酯等反应，生成式(3)的酯。步骤-(III):在溶剂如曱醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或其混合物存在下，使用催化剂如阮内镍、Pd/C，对式(3)化合物进行氢化。反应可在0。C至100。C下进行。反应持续时间可以为2至24小时，以生成式(4)的化合物。步骤-(IV):在溶剂如THF、水、甲醇或其混合物存在下，使用碱氢氧化物对式(4)的酯进行去酯化，生成式(5)的化合物。步骤-(V):在试剂、碱和溶剂存在下将式(5)化合物与H2N-R6(其中R6如上所述)反应，生成式(6)化合物，所述试剂选自二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)铸六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC)、l-羟基苯并三唑水合物(HOBt),所述碱如三乙胺、吡啶、DMAP等，所述溶剂如曱苯、曱醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、邻二氯苯或其混合物。为制备酯(z-o)或硫酯(z-S),使用式(5)化合物的适当的活化酸形式(如活化的酯或酸卣化物)与Z-R6反应。步骤-(VIa):可在溶剂存在下使用Pd/C或HC1进行式(6)化合物的脱保护。或者，可使HC1气体穿过选自下述的溶剂来进行脱保护乙腈、二氯甲烷、曱醇、二曱亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、三氟乙酸、l-甲基-2-p比咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺等或其混合物。步骤-(VIb):通过常规方法使用R2和/或R3衍生脱保护的酰胺氮。应理解，在上述任何反应中，可以依照常规化学实践保护底物分子中的任何活性基团。上述任何反应中的适合的保护基是本领域已知的。形成和除去这种保护基的方法是适合受保护分子的那些方法。本发明中使用的保护基P是常规的保护基，如叔丁氧基羰基(t-Boc)、三苯曱基、三氟乙酰基、节氧基、节氧基羰基(Cbz)等。通过将式(I)化合物与1至4当量的碱在溶剂中反应来制备药学可接受的盐，所述碱如氢氧化钠、曱醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，所述溶剂如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二鹏烷、异丙醇、乙醇等。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其衍生物等。或者，通过在溶剂中使用酸处理来制备酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘曱酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯曱酸、苯磺酸、酒石酸等，所述溶剂如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二H恶烷等。还可以4吏用溶剂的混合物。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物含有一种或多种上述通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其立体异构体、其药学可接受的盐以及药学可接受的稀释剂等。药物组合物可以是通常采用的形式，如片剂、胶嚢、粉剂、糖浆剂、溶液、悬浮液等。其可以在适合的固体或液体载体或稀释剂中或适合的无菌介质中含有调味剂、甜味剂等，以形成可注射的溶液或悬浮液。这种组合物通常含有1%重量至25%重量、优选1%重量至15%重量的活性化合物，该组合物的其余部分为药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂。适合的药学可接受的载体包括固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。活性化合物以足以提供上述范围内的所需剂量的量存在于所述药物组合物中。因此，对于口服给药，所述化合物可与适合的固体或液体载体或稀释剂结合，以形成胶嚢、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液、悬浮液等。如果需要，所述药物组合物可含有其他组分，如调味剂、甜味剂、赋形剂等。对于肠胃外给药，所述化合物可与无菌水介质或有机介质结合，以形成可注射的溶液或悬浮液。例如，可以使用芝麻或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及所述化合物的水溶性药学可4妻受酸加成盐或》咸或^咸土金属盐的水溶液。以该方式制备的可注射溶液则可经静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内给药，且月几肉内给药在人类中是优选的。本发明的药物组合物在肥胖症、炎症和自身免疫疾病的治疗中是有效的。而且，本发明的药物组合物用于治疗胰岛素抗性相关病症，如多嚢性卵巢综合征以及高脂血症、冠心病和外周血管疾病，并用于治疗炎症和免疫性疾病，特別是那些由细月包因子如TNF-a、IL-1和IL-6介导的疾病。这些化合物还有效治疗一氧化氮介导的病症，如胰岛素抗性、肥胖症、脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症和相关疾病。本发明化合物还用于降^氐高血糖病症如糖尿病中的iM唐水平，并用于治疗相关病症，例如体重增加；异常血清胰岛素水平；提高的游离脂肪酸、胆固醇或甘油三酯水平；和由肥胖症加剧的病症，如偏头痛和呼吸问题，如'艮性阻塞性肺疾病和哮喘。本发明提供了治疗代i射疾病的方法，通过为需要该治疗的主体施用有效量的式I化合物。还提供了用于本文所涵盖的治疗的药物组合物，该药物组合物含有有效量的一种或多种式I化合物以及药学或生理学可接受的载体。通过下述实施例提供了本发明，所述实施例4又以示例方式提出，并不应认为限制本发明范围。L-2-氨基-3-(4-[4-(2-羟基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐(9)的合成2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-丙酸(2)的制备实施例1步骤-I向氨基酸(l)(10.0g,36mmol)的无水DMF(35mL)溶液添加碳酸钾(14.74g，107mmol)和4-氟苯甲醛(18.6mL,180mmol)。得到的悬浮液在氩气下于75土5。C回流。48小时后，反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。收集水层，用5.0MHC1酸化至pH~2.0,并用EtOAc(2x150mL)萃取。得到的EtOAc层用水(1x150mL)和盐水(lx150mL)萃取，无水石危酸4美干燥，过滤并减压浓缩，以生成期望的为低熔点固体的醛(13.7g,~99%)。^NMR(300MHz,DMSO-d6):9.89(s，1H)，7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz，2H),7.00(重叠的d,J=9.0Hz，4H),4.63(m,1H),3.2(m,1H),3.06(m,1H)，1.40(s,9H)。3-{4-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲基酯(3)的制备氲化钠(60%于矿物油中，3.06g,76.0mmol)在氩气下用无水己烷(3x30mL)洗涤。添加干THF(140mL)并冷却至0-5。C。膦酰乙酸三甲酯(6.2mL,38.0mmol)的干THF(30mL)溶液在搅拌下滴加至上述混合物中。约5分钟后，添加醛2(13.4g,35.0mmol)的干THF(30mL)溶液，然后使反应混合物升至室温并搅拌。30分钟后，澄清的反应混合物用100/()柠檬酸(50mL)淬灭，并进一步用2.0MHCl酸化至pH2.0。减压蒸发THF,然后用EtOAc(2x200mL)萃取得到的含油物质。用水(3x200mL)和盐水(1x200mL)萃取有机层，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以生成为粗品的不々包和酯(14.0g,91.0%),其无需进一步纯化而用于下一步骤。^NMR(400MHz，DMSO-d6):12.6(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=16.0Hz，1H),7.30(d，J=8.4Hz,步骤II2H)，7.13(d,J=8.8Hz,1H)，7.00(d,J=8.4Hz,2H)，6.96(d,J=8.8Hz，2H)，6.55(d,J=16.0Hz，IH)，4.11(m,1H),3.03(dd,J=14.0牙口4.4Hz,1H),2.81(dd,J=14.0禾口10.4Hz,1H),1.33(s,9H)。2-叔-丁氧基羰基氨基-3-{4-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-苯基卜丙酸(4)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>阮内镍2800(15.4g)添加至不饱和酯3(14.7g)在MeOH(100mL)中的脱气溶液中，得到的悬浮液在大气压下用氬处理18小时。所述悬浮液经0吐&@床过滤并浓缩。得到的残留物进行快速色语(30-50%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)，生成需要的饱和酯4(8.1g,55%)。JHNMR(400MHz，DMSO-d6》12.7(br,IH)，7.22(重叠的d,J=8.4Hz,4H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.88(重叠的d，J=8.0Hz,4H),4.07(br,1H),3.00(m,1H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.79(m,1H),2.62(t,J=8.0Hz,2H),1.33(s,9H)。3-{4-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲基酯(5)的制备步骤III步骤IV氢化的化合物4(8.0g,18.0mmol)溶解于CH2C12,并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(3.02mL,21.6mmol)和苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸铸(BOP试剂，8.78g,20.0mmol),反应混合物搅拌15分钟。添加二曱胺(于THF中的2.0M溶液，45.2mL,卯.Ommol)，得到的溶液在室温下搅拌约2至3小时。减压除去溶剂，得到的油被吸收于EtOAc(200mL)中。用0.5NNaOH(1x30mL)、水(2x100mL)和盐水(lx100mL)萃取有才几层。干燥并浓缩有才几层，生成需要的酰胺5(8.4g,~98%)。iHNMR(400MHz,DMSO-d6):7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d，J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz，2H),6.86(d，J=8.8Hz,2H)，4.23(m,1H),3.58(s,3H)，2.91(s,3H),2.70-2.86(m,7H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.31(s,9H)。步骤V3-{4-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-二曱基氨基曱酰基-乙基)-苯氧基]—苯基}-丙酸(6)的制备酰胺5(8.4g,17.0mmol)溶解于THF(60mL)，并用水(60mL)稀释。添加氬氧化锂(1.66g,69.0mmo1),反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF，得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x100mL)。有机层用水(lx100mL)和盐水(1x100mL)洗涤，干燥并浓缩,生成需要的酸化合物6(8.0g,97%)。丄HNMR(400MHz，DMSO-d6》12.15(br,1H),7.22(重叠的d,J=8.4Hz，4H),7.06(d，J=8.4Hz，1H)，6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),4.53(m,1H),2.91(s,3H)，2.73-2.83(m,9H)，1.31(s，9H)。步骤VI(2-{4-[4-(2-千氧基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-l-二曱基氨基曱酰基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(7)的制备酸化合物6(4.8g，10.5mmol)溶解于干DMF，并冷却至0-5。C。l-羟基苯并三唑(1.56g,11.5mmol)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，2.0g,10.5mmol)和三乙胺(4.4mL,31.6mmo1)添加至上述混合物，随后撹拌15分钟。添加0-千基羟胺盐酸盐(1.85g，11.5mmol),使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油4皮吸收入EtOAc(100mL)中。有机层用2.0MHC1(1x20mL)、饱和的NaHC03(1x20mL)和盐水(lx50mL)萃取。得到的EtOAc层被干燥并浓缩以生成粗品。快速色谱(30-70%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)生成需要的氧肟酸千酯7(4.7g,78%)。]HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.96(s,IH)，7.32-7.38(m,5H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d，J=8.4Hz,7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.86(重叠的d,J=8.4Hz，4H),4.72(s,2H),4.53(m,1H),2.90(s,3H),2.69-2.86(m，7H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),1.30(s,9H)。(l-二甲基氨基甲酰基-2-{4-[4-(2-羟基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(8)的制备向氧月亏酸千酯7(4.6g)在MeOH(200mL)中的脱气溶液添加BaS04上的4巴(5%,4.0g),悬浮液在大气压下用氲处理6小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧肝酸盐8(3.5g,93%)。&NMR(DMSO-d6):10.37(s,1H)，8.71(s，1H),7.24(d,J-8.4Hz，2H)，7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz，1H),6.89(d,J-8,4Hz，2H)，6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.54(ddd,J=14.8,8.8,详口6.0Hz，1H),2.91(s，3H),2.70-2.87(m,7H),2.24(t,J=7.2Hz，2H),1.32(s,9H)。步骤VIII2-氨基-3-{4-[4-(2-羟基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐(9)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>步骤VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>氧肟酸盐8(3.4g)溶解于CH2C12并冷却至0-5°C。将氯化氢气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物9(2.9g,98%)。iH丽R(DMS0陽d6):10.39(s，1H)，7.21(d，J=8.4Hz,4H),6.95(d，J=8.4Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),4.55(m,1H),2.95-2.99(m,2H),2.82(s,3H),2.80(t,J=8.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.25(t,J=8.0Hz,2H);LCMS(m/e):实测值372.0,计算值371.43。实施例23-{4-[4-(2-氨基-2-二甲基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基卜丙酸(IO)盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>酸化合物6(0.8g)溶解于CH2C12(20mL)并冷却至0-5°C。将氯化氬气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CKbCl2。残留固体用EtOAc(2x25mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物10(0.6g,87%)。'H画R(DMSOd6):12.20(br，1H),7.24(d,J=8.4Hz，2H)，7.21(d，J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz，2H),4,53(m,1H),3.04(dd,J=13.2禾口6.0Hz,1H),2.95(dd,J=14.0和8.0Hz,1H),2.81(m,5H),2.71(s,3H),2.53(t,J=7.6Hz,2H).LCMS(m/e):实测值357.0,计算值356.42。2-氨基-3-{4-[4-(2-氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-N,N-二曱基-丙酰胺盐酸盐C12)的合成(2_{4_[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-1-二甲基氨基甲酰基乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(ll)的制备酸化合物6(1.5g,3.3mmol)溶解于DCM(25mL)。添加三乙胺(0.55mL,3.94mmol)和BOP试剂(1.6g,3.61mmol),反应混合物在氩气下室温搅拌15分钟。然后将氨气轻轻鼓泡通过溶液15-20分钟，以完成反应。除去过量氨气，减压除去溶剂，残留物悬浮于EtOAc(75实施例3步骤ImL)。有机层用0.5NNaOH(2x10mL)、水(2x25mL)和盐水(lx30mL)洗涤，干燥并减压浓缩，生成酰胺化合物11(1.5g,99%)。iHNMR(DMSO-d6):7.27(br，1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H)，7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d，J=8.4Hz，2H),6.75(br,1H),4.53(m,1H)，2.91(s,3H),2.75-2.83(m,7H),2.33(t,J=7.6Hz,2H)，1.32(s，9H)。2-氨基-3-{4-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基》-N,N-二曱基-丙酰胺盐酸盐(12)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>酰胺化合物11(1.5g)溶解于CH2C12(30mL)并冷却至0-5°C。氯化氳气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体(其极易吸湿)的需要化合物12(1.0g,77%)。力NMR(DMSOd6):7.29(br,1H),7.20(重叠的d,J=8.8Hz,2H),7.19(重叠的d,J=8.8Hz,2H),6.88(重叠的d，J=8.4Hz,2H)，6.87(重叠的d,J=8.4Hz，2H),6.87(重叠的d,J=8.8Hz，2H),6.76(br,1H),4.63(m,1H),2.83(s,3H),2.54-2.78(m,7H)，2.34(t，J=8.4Hz,2H)。3-{4-[4-(2-氨基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-N-羟基丙酰胺盐酸盐(17)的合成步骤II实施例4步骤I3-{4-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基卜丙酸曱基酯(13)的制备化合物4(2.0g,4.6mmol)溶解于CH2C12(25mL),并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(0.94mL,6.76mmol)和BOP试剂(2.19g,4.96mmol),反应混合物搅拌15分钟。添加吗啉(0.79mL,9.02mmo1)，得到的溶液在室温下搅拌约1小时。减压除去溶剂，得到的油被吸收于EtOAc(60mL)。有机层用1.0NNaOH(1x10mL)、水(2x20mL)和盐水(lx20mL)萃取。干燥并浓缩有机层，生成需要的酰胺13(1.7g，~74%)。力画R(400MHz,DMSO-d6):7.24(d,J=8.8Hz，2H),7.20(d,J=8.4Hz，2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H)，6.卯(d，J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),4.56(m,1H),3.58(s,3H),3.24-3.54(m,8H),2.74-2.87(m,4H),2.62(t,J=6.0Hz，2H),1.32(s,9H)。3-{4-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(14)的制备步骤II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>酰胺13(2.2g,4.3mmol)溶解于THF(25mL),并用水(25mL)稀释。添加氢氧化锂(0.41g,17.0mmo1),反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF,得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x50mL)。有机层用水(lx50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，干燥并浓缩，生成需要的酸化合物14(2.0g，93.5%)。HNMR(400MHz,DMSOd6):12.1(br,m),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d，J=8.8Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H)，6.82(d,J=8.8Hz，2H),4.52(m,1H),3.22-3.47(m,8H),2.72-2.80(m，4H)，1.28(s,9H)。(1_{4-[4-(2-苄氧基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苄基}-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯(15)的制备酸14(2.0g,4.0mmol)溶解于干DMF(35mL)并冷却至0-5°C。1-羟基苯并三唑(0.6g,4.4mmol)、EDCI(0.77g,4.0mmol)和三乙胺(1.68mL,12.0mmol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添加O千基羟胺盐酸盐(0.7g，4.4mmol)，使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸步骤III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>发溶剂，残留的油被吸收入EtOAc(100mL)中。有机层用2.0MHC1(1x20mL)、饱和的NaHCO3(lx20mL)和盐水(lx50mL)萃取。得到的EtOAc层被干燥并浓缩以生成粗品。快速硅胶色谱(己烷乙酸乙酯-l:1,含有1%乙酸)生成需要的氧肘酸千酯15(1.6g,66%)。^NMR(400MHz,DMSO-d6):10.93(s,1H)，7.28-7.35(m,5H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),4.68(s，2H),4.52(m,1H)，3.21-3.49(m,8H),2.72-2.80(m,4H),2.21(t,J=7.6Hz,2H),1.290,9H)。(1_{4_[4-(2-羟基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苄基}-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(16)的制备向氧將酸千酯15(1.6g)在MeOH(50mL)中的脱气溶液添加BaS04上的钯(5%，0.5g)，悬浮液在大气压下用氢处理6小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧肟酸盐16(1.1g，81%)。^NMR(400MHz,DMSO-d6):10.35(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H)，7.13-7.17(m，3H),6.85(d,J=8.4Hz,2H)，6.81(d,J-8.8Hz,2H),4.52(m,1H)，3.21-3.49(m,8H)，2.69-2.83(m,4H),2.20(t,J=8.0Hz,2H),1.28(s,9H)。3-(4-[4-(2-氨基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(17)的制备步骤IV步骤V化合物16(1.1g)溶解于CH2Cl2(30mL)并冷却至0-5。C。氯化氪气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留固体用EtOAc(2x25mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物17(0.82g,85%)。iHNMR(400MHz,DMSO-d6):10.40(s，1H),7.23(重叠的d,J=8.8Hz,2H),7.20(重叠的d，J=8.8Hz,2H)，6.96(d,J=8.4Hz,2H)，6.89(d,J=8.4Hz，2H),4.62(m,1H),3.35-3.54(m,8H),2.91-3.07(m，2H),2.80(t,J二8.0Hz,2H),2.25(t,J=8.0Hz，2H);LCMS:实测值414,计算值413.47。3-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氨基-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(22)的合成3-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌。秦-1-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯基)-丙酸甲基酯(18)的制备实施例5步骤I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>氳化的化合物4(2.0g,4.6mmol)溶解于CH2Cl2(20mL),并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(0.75mL,5.4mmol)和BOP试剂(2.19g,4.96mmo1),反应混合物搅拌15分钟。添加1-乙酰基哌。泰(1.16g,9.02mmol)，得到的溶液在室温下搅拌约2小时。减压除去溶剂，得到的油被吸收于EtOAc(75mL)。有机层用1.0NNaOH(1x10mL)、水(2x30mL)和盐水(lx30mL)萃取。干燥并浓缩有才几层，生成需要的酰胺18(2.4g,~96%)。^画R(400MHz,DMSO-d6):7.24(d,J=8.8Hz，2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H)，6.87(d,J=7.6Hz，2H),6.83(d,J=8.4Hz，2H)，4.58(m，1H)，3.50(s，3H),3.27-3.46(m,8H),3.08-3.13(m,1H)，2.77-2.83(m,3H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),1.99(s，3H)，1.32(s,9H)。步骤II3-(4-{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯基)-丙酸(19)的制备酰胺4b合物18(2.3g,4.15mmol)溶解于THF(20mL)，并用水(20mL)稀考奪。添加氲氧化锂(0.4g,17.0mmo1)，反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF,得到的水层用2.0MHC1酸化，并,皮萃取入EtOAc(2x30mL)。有机层用水(lx40mL)和盐水(1x40mL)洗涤，干燥并浓缩，生成需要的酸化合物19(2.0g,89%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6):7.16(重叠的d,J=8.4Hz,2H)，7.15(重叠的d,J=8.8Hz，2H)，6.91(d,J=8.0Hz,2H)，6.86(d,J=8.0Hz，2H),5.47(dd,J=12.8和8.4Hz,1H),4.81(m,1H),4.81(m,IH)，3.32-3.57(m,6H),2.92-3.00(m,6H)，2.66(t,J=6.8Hz,2H)，2.08(d,J=7.6Hz,3H),1.43(s,9H)。(2_(4_乙酰基-哌嗪_1_基)小{4_[4-(2-节氧基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苄基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(20)的制备化合物19(1.95g，3.61mmol)溶解于干DMF(30mL)并冷却至0-5°C。1-羟基苯并三唑(0.54g，4.0mmol)、EDCI(0.7g，3.61mmol)和三乙胺(1.5mL,ll.Ommol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添加0-千基羟胺盐酸盐(0.64g,4.0mmol),使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油一皮吸收入EtOAc(60mL)中。有机层用2.0MHC1(1x20mL)、饱和的NaHC03(1x20mL)和盐水(lx40mL)萃取。得到的EtOAc层一皮干燥并浓缩以生成4且品。硅胶快速色谱(CHCl3:MeOH-49:l)生成需要的氧坊酸千酯15(1.0g,44%)。&NMR(400MHz，DMSO-d6):10.93(s,1H),8.23(s,1H),7.28-7.33(m,5H),7.20(d，J=8.4Hz，2H)，7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J-7.2Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.69(s,2H),4.02(m,1H),3.07-3.42(m,8H),2.60-2.85(m,4H),2.21(t,J=7.6Hz,2H),1.97(s,3H),1.28(s,9H)。步骤III步骤IV(2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-{4-[4-(2-羟基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苄基}-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔-丁基酯(21)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>向氧將酸千酯20(0.9g)在MeOH(75mL)中的脱气溶液添加BaS04上的钯(5%,0.4g),悬浮液在大气压下用氬处理6小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧肟酸盐21(0.8g,定量产量)。丄H固R(400MHz,DMSO-d6):10.38(s,1H),8.72(s,1H)，7.24(d,J=8.0Hz,2H)，7.16(d,J=8.8Hz，2H),6.88(d,J=7.6Hz,2H),6.83(d,J-8.4Hz,2H),4.58(m,1H)，3.10-3.45(m,8H),2.76-2.85(m,4H)，2.24(t,J=7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.32(s，9H)。3_(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氨基-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(22)的制备步骤V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>酸化合物21(0.8g)溶解于CH2C12(30mL)并冷却至0-5。C。氯化氢气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cl2。残留固体用EtOAc(2x25mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物22(0.82g,85%)。！HNMR(CD30D):7.26(重叠的d,J=8.8Hz,1H),7.25(重叠的d,J=8.8Hz，1H)，7.20(d,J=8.8Hz,2H),6.97(重叠的d,J=8.4Hz,1H),6.95(重叠的d,J=8.4Hz,1H),6.89(重叠的d,J=8.4Hz,IH),6.88(重叠的d,J=8.4Hz,1H),4.65(m,1H),3.3-3.6(m，6H),3.0-2.8(m，4H)，2.91(t,J=7.6Hz，2H),2.39(t，J=7.6Hz,2H),2.10(d,J=11.2Hz，3H).LCMS:实测值455.0,计算值454.52。实施例63_(4-{4-[2-二曱基氨基曱酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙酸(25)的合成步骤I3-{4-[4-(2-氨基-2-二甲基氨基曱酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲基酯盐酸盐(23)的制备酰胺化合物5(1.8g)溶解于CH2C12P0mL)并冷却至0-5°C。氯化氲气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌2小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cl2。残留的粘性固体在真空下干燥，无需进一步纯化，生成粗盐酸盐23(1.5g，定量产量)。丄H丽R(400MHz,DMSO-d6):7.20(重叠的d,J=8.4Hz,2H),7.18(重叠的d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d，J=8.8Hz,2H)，4.50(m,1H),3.55(s,3H)，2.98-3.04(m,3H)，2.91(dd，J=14.0禾口8.0Hz,1H),2.80(t,J-7.2Hz,2H),2.77(s,3H),2.67(s,3H),2.59(t,J=7.2Hz，2H)。3-(4-{4-[2-二曱基氨基甲酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯氧基卜苯基)-丙酸甲基酯(24)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>盐酸化合物23(1.5g,3.69mmol)溶解于CH2C12(50mL)并冷却至0-5。C。N,N'-二异丙基乙胺(1.28mL,7.74mmol)添加至上述溶液，随后分小量加入对甲苯磺酰氯(0.58g,3.06mmo1)。然后将反应混合物升至室温并^E拌过4艾。减压除去溶剂，残留的油一皮吸收于EtOAc(75mL)。有机层用2.0MHC1(1x10mL)、水(lx50mL)和盐水(2x50mL)洗涤。得到的EtOAc层被干燥并减压浓缩以生成油。快速色谱(己烷乙酸乙酯-3:2，含有1%乙酸)生成需要的石黄酰胺24(0.9g,47%)。HNMR(400MHz，DMSO-d6):7.54(d,J=8.4Hz,2H)，7.29(d,J=8.0Hz，2H)，7.22(d,J=8.8Hz,2H)，7.10(d,J=8.4Hz,2H)，6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),4.39(m，1H),3.58(s，3H),2.72-2.92(m,4H),2.69(s,3H),2.57-2.64(m，4H),2.47(s,3H),2.35(s,3H)。步骤II步骤in3-(4-{4-[2-二甲基氨基甲酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙酸(25)的制备Me^^C。OH卿石黄酰胺化合物24(0.9g,1.72mmol)溶解于THF(10mL),并用水(10mL)稀释。添加氳氧化锂(0.16,6.86mmol),反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF,得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x25mL)。有机层用水(lx25mL)和盐水(lx25mL)洗涤，干燥并浓缩生成需要的酸化合物25(0.9g,定量)。^NMR(400MHz,DMSO-d6):12.2(br,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H)，7.29(d,J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H)，6.82(d，J=8.8Hz,2H),4.28(m,IH),2.75-2.81(m,3H)，2.69(s,3H)，2.60(dd,J=13.2和7.6Hz,1H),2.52(t，J=8.0Hz,2H)，2.35(s，3H).LCMS(m/e):实测值526,计算值525.62。实施例73_{4_[4_(2_羟基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基卜N,N-二曱基-2-(曱笨_4_磺酰基氨基)_丙酰胺(27)的合成步骤I3-{4-[4-(2-苄氧基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-N，N-二甲基_2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺(26)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>酸化合物25(0.85g,1.66mmol)溶解于干DMF(20mL)并冷却至0-5。C。1-羟基苯并三唑(0.25g,1.82mmol)、EDCI(0.32g，1.66mmo1)和三乙胺(0.7mL，5.0mmol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添力口0-卡基羟胺盐酸盐(0.3g,1.83mmol),使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油被吸收入EtOAc(50mL)中。有机层用2.0MHC1(1x10mL)、饱和的NaHC03(1x10mL)和盐水(lx25mL)萃取。得到的EtOAc层被干燥并浓缩以生成粗品。快速硅胶色镨(己烷乙酸乙酯-l:1，含有P/。乙酸)生成需要的氧肟酸千酯26(0.8g,78%)。iHNMR(400MHz,DMSO-d6):8.06(d,J=9.6Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz，2H),7.30-7.36(m,5H),7.29(d,J=8.0Hz，2H),7.19(d，J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz，2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.72(s,2H),4.26-4.32(m,1H),2.75-2.82(m,3H),2.68(s,3H),2.57-2.63(dd,J=13.6牙口7.6Hz,1H),2.35(s，3H),2.25(t,J=7.2Hz,2H)。步骤II3-{4-[4-(2-羟基氨基曱酰基-乙基)-苯氧基]-苯基卜N,N-二曱基_2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺(27)的制备向氧肟酸节酯26(0.8g)在MeOH(50mL)中的脱气溶液添加BaS04上的钯(5%,0.5g)，悬浮液在大气压下用氲处理4小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧肝酸盐27(0.4g，59%)。}HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.36(s,1H),8.70(br,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz，2H),7.29(d,J=7.6Hz,2H)，7.19(d，J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H)，6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H)，4.29(m,1H),2.73-2.80(m,3H)，2.67(s,3H),2.59(dd,J=13.2禾口7.6Hz,1H),2.99(s,3H),2.24(t，J=8.0Hz,2H).LCMS(m/e):实测值511,计算值510.6。实施例8D-2-氨基-3-(4-[4-(2-羟基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-N,N-二甲基-丙酰胺盐酸盐(28)的合成通过按照类似于化合物9的方法从Boc-D-酪氨酸开始制备标题化合物28，为白色无定形固体。力NMR(DMSO-d6):10.43(s,1H)，7.21(d,J=84Hz,4H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz，2H)，4.53(dd,J=12.4禾口6.8Hz,1H)，3.03(dd,J=13.6和6.4Hz,1H),2.94(dd,J=13.6和7.6Hz，1H),2.81(s，3H),2.79(重叠的t,J=8.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.25(t，J=8.0Hz,2H)。实施例93-{4-[4-(氨基二曱基氨基曱酰基曱基)-苯氧基]-苯基)-N-羟基-丙酰胺盐酸盐(36)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>)步骤I叔-丁氧基羰基氨基-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-乙酸(29)的制备(29)碳酸钾(23.11g,140mmol)和4-氟苯甲醛(25.0mL,233mmol)添加至叔-丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(12.5g,46.7mmol)的无水DMF(40mL)溶液。得到的悬浮液在氩气下于75±5°C回流。72小时后，反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(2x150mL)萃取。收集水层，用5.0MHC1酸化至pH2.0,并用EtOAc(3x150mL)萃取。得到的EtOAc层用水(2x300mL)和盐水(lx300mL)萃取，经无水硫酸镁千燥，过滤并减压浓缩，生成为低熔点固体的需要的醛29(12.0g,69%)。iHNMR(400MHz,DMSO-d6):12.9(br,1H)，9.93(s,1H)，7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,IH)，7.49(d，J=8.8Hz,2H)，7.13(重叠的d,J=8.8Hz,2H),7.13(重叠的d,J=8.8Hz,2H),5.16(d,J=8.0Hz,IH)，1.40(s,9H)。步骤II3_{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基羧基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲基酯(30)的制备(30)氢化钠(60%于矿物油中，4.03g,100.0mmol)在氩气下用无水己烷(3x50mL)洗涤。添加干THF(200mL)并冷却至0-5°C。膦酰乙酸三曱酯(8.2mL,50.0mmol)的干THF(35mL)溶液在搅拌下滴加至上述混合物中。约5分钟后，添加醛29(17.0g,46.0mmol)的干THF(35mL)溶液，然后使反应混合物升至室温并搅拌。30分钟后，澄清的反应混合物用10。/。柠檬酸(50mL)淬灭，并进一步用2.0MHC1酸化至pH~2.0。减压蒸发THF，然后用EtOAc(2x400mL)萃取得到的含油物质。用水(3x500mL)和盐水(lx500mL)萃取有机层，经无水石危酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以生成为粗品的不饱和酯30(20.0g,定量产量)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。〗HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.9(br,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=12.0Hz,1H)，7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H)，7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.56(d,J=12.0Hz，1H),5.12(d，J=8.0Hz,1H),3.72(s,3H),1.40(s,9H)。步骤III3-{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基羧基曱基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲基酯(31)的制备阮内镍2800(21.9g)添加至不饱和酯30(20.0g)在MeOH(100mL)中的脱气溶液，得到的悬浮液在大气压下用氲处理18小时。所述悬浮液经。61&@床过滤并浓缩。通过NMR确定氢化的结束。得到的残留物进行快速色语(20-50%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)，生成需要的饱和酯31(15.1g,75%)。&NMR(400MHz，DMSO-d6):12.8(br,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H)，6.93(d,J=8.4Hz,4H),3.59(s,3H),2.84(t，J=7.6Hz,2H),2.63(t，J=7.6Hz,2H)，1.39(s,9H)。步骤IV3_{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基二曱基氨基甲酰基曱基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲基酯(32)的制备氬化的化合物31(4.0g,9.3mmol)溶解于CH2C12(60mL),并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(1.56mL,11.0mmol)和BOP试剂(4.53g，lO.Ommol),反应混合物搅拌15分钟。添加二甲胺(于THF中的2.0M溶液，23.3mL,47.0mmol),得到的溶液在室温下搅拌约2至3小时。减压除去溶剂，得到的油被吸收于EtOAc(200mL)中。用0.5NNaOH(lx30mL)、水(2x100mL)和盐水(1x100mL)萃取有机层。干燥并浓缩有机层，生成需要的酰胺32(3.7g,87%)。NMR(400MHz,DMSO隱d6):7.34(d，J=8.4Hz,2H)，7.24(d，J=8.4Hz,2H)，7.11(d，J=8.0Hz，2H),6.93(重叠的d,J=8.8Hz,2H),6.92(重叠的d,J=8.0Hz，2H),5.50(d,J=8.0Hz,1H)，3.59(s,3H)，2.90(s,3H),2.80-2.84(m.5H),2.63(t,J=7.6Hz,2H),1.37(s,9H)。步骤V3-{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基二甲基氨基甲酰基甲基)-苯氧基]-苯基卜丙酸(33)的制备(33)酰胺32(3.6g,7.9mmol)溶解于THF(40mL),并用水(40mL)稀释。添加氢氧化锂(0.76g,31.0mmo1)，反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF,得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x100mL)。有机层用水(lx150mL)和盐水(lx200mL)洗涤，干燥并浓缩，生成需要的酸化合物33(3.4g,97%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6):12.2(br,1H)，7.34(d,J=8.4Hz，2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz，2H)，6.93(d,J=8.8Hz,2H),5.50(d,J=8.0Hz,IH)，2.90(s,3H),2.84(s，3H),2.81(t,J=7.6Hz，2H),2.53(t，J=7.6Hz，2H)，1.37(s，9H)。步骤VI({4-[4-(2-苯甲酰基氧基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基卜二曱基氨基曱酰基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(34)的制备(34)酸化合物33(1.5g,3.4mmol)溶解于干DMF(20mL)并冷却至0-5。C。1-羟基苯并三唑(0.5g,3.73mmo1)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.65g，3.4mmol)和三乙胺(1.42mL,10.0mmol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添加(9-千基羟胺盐酸盐(0.6g，3.73mmol),使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油被吸收入EtOAc(100mL)中。有机层用2.0MHC1(1x10mL)、饱和的NaHC03(1x10mL)和盐水(lx50mL)萃取。得到的EtOAc层被干燥并浓缩以生成粗品。快速色谱(30-70%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)生成需要的氧月亏酸卡酯34(1.6g,84%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6):10.97(s,1H),7.32-7.36(m,7H),7.21(d,J=8.4Hz，2H),7.11(d,J=8.0Hz，1H)，6.93(重叠的d,J=8.4Hz,2H)，6.91(重叠的d，J=8.4Hz，2H),5.50(d,J=8.0Hz，2H),4.73(s,2H),2.89(s,3H)，2.80-2.83(m,5H),2.26(t,J=7.6Hz,2H)，1.39(s，9H)。步骤VII(二甲基氨基曱酰基-{4-[4-(2-羟基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-甲基)-氨基曱酸叔-丁基酯(35)的制备(35)向氧坊酸千酯34(1.5g)在MeOH(100mL)中的脱气溶液添加4巴(5%,于BaS04上，2.0g)，悬浮液在大气压下用氲处理6小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧肟酸盐35(1.1g,90%)。力NMR(權MHz,DMSO-de):10.42(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J隱8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.93(重叠的d,J=8.8Hz,2H)，6.92(重叠的d,J=8.4Hz，2H),5.50(d,J=8.0Hz，1H),2.90(s,3H)，2.84(s,3H),2.80(t,J=8.0Hz,2H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),1.37(s,9H)。步骤VIII3、4-[4-(氨基二曱基氨基曱酰基甲基)-苯氧基]-苯基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(36)的制备o(36)氧肟酸盐35(1.1g)溶解于CH2Cl2并冷却至0-5°C。将氯化氢气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌l小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cb。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物36(0.87g，92%)。力NMR(DMSO陽d6):10.44(s,1H),7.46(d,J=8-8Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,2H)，7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H)，5.48(d,J=5.2Hz,1H),2.89(s,3H),2.82(s,3H)，2.81(t,J隱8.0Hz，2H),2.26(t,J=8.0Hz,2H).LCMS(m/e):实测值[M+Na;T380,计算值357.4。实施例103-{4-[4-(氨基二曱基氨基甲酰基甲基)-苯氧基]-苯基)-丙酸(37)的合成o(37)酸化合物33(0.3g)溶解于CH2C12(20mL)并冷却至0-5°C。将氯化氢气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物37(0.15g,59%)。iH丽R(400MHz,DMSOd6):12.2(br,1H),7.47(d,J=9.2Hz,2H),7.29(d,J-8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),5.49(s,1H),2.90(s,3H)，2.81-2.84(m,5H),2.54(t,J=8.0Hz，2H)。实施例113-{4-[4-(氨基二甲基氨基甲酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酰胺盐酸盐(39)的合成步骤I({4-[4-(2-氨基曱酰基乙基)苯氧基]-苯基}-二曱基氨基甲酰基曱基)-氨基曱酸叔-丁基酯(38)的制备。Y^(38)酸化合物33(0.7g,1.58mmol)溶解于DCM(25mL)。添加三乙胺(0.26mL,1.89mmol)和BOP试剂(0.77g,1.74mmo1),反应混合物在氩气下室温搅拌15分钟。然后将氨气轻轻鼓泡通过溶液15-20分钟，以完成反应。除去过量氨气，减压除去溶剂，残留物悬浮于EtOAc(75mL)。有机层用0.5NNaOH(2x10mL)、水(2x25mL)和盐水(lx30mL)洗涤，干燥并减压浓缩，生成酰胺化合物38(0.7g,定量产量)。^NMR(400MHz,DMSO-d6):7.33(d,J=8.4Hz,2H)，7.30(br,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H)，6.93(重叠的d,J=8.8Hz，2HO，6.92(重叠的d,J=8.8Hz，2H),6.78(br，1H),5.50(d，J=8.0Hz,1H),2.90(s,3H)，2.84(s，3H),2.79(t,J=8.0Hz,2H)，2.35(t，J=8.0Hz,2H),1.37(s，9H)。步骤II3-{4-[4-(氨基二曱基氨基甲酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酰胺盐酸(39)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(39)酰胺化合物38(0.6g)溶解于CH2C12(30mL)并冷却至0-5°C。将氯化氲气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体(其极易吸湿)的需要化合物39(0.44g,86%)。工H画R(400MHz,DMSO-d6):7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.34(br,1H)，7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H)，6.95(d,J=8.4Hz，2H),6.78(br，1H),5.51(d,J=5.6Hz，1H),2.89(s,3H),2.83(s，3H)，2.80(2.80(t，J=8.0Hz，2H),2.36(t，J=8.0Hz,2H)。实施例123-{4-[4-氨基二曱基氨基曱酰基曱基)-苯氧基]-苯基卜N，N-二曱基丙酰胺盐酸盐(41)的合成(41)步骤I(二甲基氨基甲酰基-{4-[4-(2-二曱基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-曱基)-氨基曱酸叔-丁基酯(40)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(40)酸化合物33(0.7g,1.58mmol)溶解于DCM(20mL),并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(0.26mL,1.9mmol)和BOP试剂(0.77g,1.74mmol),反应混合物搅拌15分钟，加入二甲胺(在THF中的2.0M溶液，7.9mmol)且得到的溶液在室温下搅拌2至3小时。减压除去溶剂，得到的油被吸收入EtOAc(200mL)。有机层用0.5NNaOH(1x30mL)、水(2xl00mL)和盐水(lxl00mL)洗涤。干燥并浓缩有机层，生成需要的酰胺40(0.7g,94.5%)。^NMR(400MHz,DMSO-d6):7.33(d，J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.93(重叠的d，J=8.4Hz,2H),6.92(重叠的d,J=8.4Hz,2H)，5.50(d,J=7.6Hz,2H)，2.93(s,3H)，2.90(s，3H)，2.84(s,3H),2.82(s,3H),2.79(t,J=8.0Hz,2H),2.59(t,J=8.0Hz,2H),1.37(s,9H)。步骤II3陽(4-[4-(氨基二甲基氨基曱酰基甲基)-苯氧基]-苯基)-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐(41)的制备亇eMe41酰胺化合物40(0.6g)溶解于CH2C12(30mL)并冷却至0-5°C。将氯化氬气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体(其极易吸湿)的需要化合物41(0.43g,83%)。力NMR(400MHz,DMSO-d6):7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz，2H)，6.95(d,J=8.4Hz，2H),5.48(d,J=5.2Hz，1H),2.93(s，3H),2.89(s,3H),2.82(s，3H),2.81(s,3H),2.80(t,J=8.0Hz，2H),2.59(t，J=8.0Hz,2H).LCMS(m/e):实测值469，计算值369.46。实施例132-氨基-3-[4'-(2-鞋基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐(49)的合成步骤I2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4'-甲酰基联苯基-4-基)-丙酸(42)的制备COOHCHO(42)氨基酸(5.0g,15.0mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(2.18g)溶解于曱苯(120mL)。向其添加K2C〇3的水溶液(2.0M,21.8mL)和乙醇(12mL),随后添加钯催化剂，得到的溶液在氩气下于85。C加热18小时。反应混合物用水(50mL)稀释，分离有机层。水层用2.0MHC1酸化，并用EtOAc(2x100mL)萃取。随后EtOAc层用水(2x75mL)和盐水(2x50mL)洗涂，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩生成粗品。快速色谙(20-40%乙酸乙酯于含有1%乙酸的7.98(d,J=8.8Hz，2H)，7.90(d，J=8.0Hz，2H)，7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d，J=8.8Hz,1H),4.14(ddd,J=12.8,10.4,和4.4Hz,1H),3.09(dd,J=13.6和4.4Hz,1H),2.89(dd,J=13.6和10.4Hz,1H),1.32(d,9H)。步骤II3-[4'-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-羧基乙基)-二苯基-4-基]-丙烯酸甲基酯(43)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>氬化钠(60%于矿物油中，1.02g,26.0mmol)在氩气下用无水己烷(3xl5mL)洗涤。添加干THF(20mL)并冷却至0-5°C。膦酰乙酸三甲酯(6.2mL,38.0mmol)的干THF(30mL)溶液在搅拌下滴加至上述混合物中。约5分钟后，添力口醛42(4.3g,10.6mmol)的干THF(20mL)溶液，然后使反应混合物升至室温并搅拌。30分钟后，澄清的反应混合物用10%柠檬酸(25mL)淬灭，并进一步用2.0MHCl酸化至pH-2.0。减压蒸发THF,然后用EtOAc(2x100mL)萃取得到的含油物质。用水(3x75mL)和盐水(lx100mL)萃取有纟几层，经无水^琉酸4美干燥，过滤并真空浓缩，生成为粗品的不々包和酯43(4.6g，93%),其无需进一步纯化而用于下一步骤。丄HNMR(400MHz,DMSOd6):12.66(br,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H)，7.72(重叠的d,J=8.8Hz，2H)，7.70(重叠的d，J=16.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.1S(d,J=8.4Hz,1H)，6.69(d，J=16.0Hz,1H),4.13(ddd,J=12.8,10.4,和4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.07(dd,J=14.0和4.8Hz,1H),2.88(dd，=13.6和10.0Hz，IH)，1.32(s，9H)。步骤III2-叔-丁氧基羰基氨基-3-[4'-(2-曱氧基羰基乙基)-联苯基-4-基]-丙酸(44)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(44)阮内镍2800(4.0g)添加至不饱和酯43(4.1g)在MeOH(150mL)中的脱气溶液，得到的悬浮液在大气压下用氩处理18小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩。得到的残留物进行快速色谱(30-50%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)，生成需要的饱和酯44(3.8g,94.5%)。HNMR(楊MHz,DMSOd6):7.54(d,J=7.6Hz，4H),7.31(重叠的d,J=8.8Hz,2H)，7.29(重叠的d,J=8.4Hz,2H),4.12(m,1H),3.58(s,3H)，2.87(t，J=7.6Hz，2H),2.65(t,J7.6Hz,2H)，1.31(s，9H)。步骤IV3-[4'-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-二曱基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-丙酸曱基酯(45)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(45)氢化的化合物44(4.3g,10.0mmol)溶解于CH2Cl2(50mL),并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(1.68mL，12.0mmol)和BOP试剂(4.9g,11.0mmol),反应混合物搅拌15分钟。添加二甲胺(于THF中的2.0M溶液，25.0mL,50.0mmol),得到的溶液在室温下搅拌约2至3小时。减压除去溶剂，得到的油被吸收于EtOAc(100mL)中。用0.5NNaOH(lxl0mL)、水(2x50mL)和盐水(1x50mL)萃取有机层。干燥并浓缩有机层，生成需要的酰胺45(4.4g,96%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6》7.56(重叠的d，J=8.4Hz,2H),7.55(重叠的d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz，2H),7.30(d,J=8.8Hz，2H)，7.13(d,J=8.4Hz，1H),4.58(m,IH)，3.60(s,3H),2.94(s,3H),2.89(t，J=7.6Hz，2H)，2.79-2.83(m,5H),2.67(t,J=7.6Hz,2H),1.31(s,9H)。步骤V3-[4'-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-二曱基氨基曱酰基乙基)-联苯基-4-基]-丙酸C46)的制备Me(46)酰胺45(4.3g,9.46mmol)溶解于THF(35mL),并用水(35mL)稀释。添加氢氧化锂(0.91g，38.0mmol),反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF，得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x100mL)。有才几层用水(lx100mL)和盐水(lx100mL)洗涤，干燥并浓縮，生成需要的酸化合物46(3.9,93.7%)。^NMR(400MHz,DMSO-d6):12.22(br,1H),7.55(d，J=8.4Hz,4H),7.32(重叠的d,J=8.0Hz，2H)，7.31(重叠的d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),4.56(m,1H)，2.94(s,3H),2.75-2.90(m,7H),2.57(t，J=7.6Hz,2H)，1.31(s，9H)。步骤VI{1-二曱基氨基甲酰基-2-[4'-(2-苯氧基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-乙基}-氨基曱酸叔-丁基酯(47)的制备Me(47)酸化合物46(1.9g，4.3mmol)溶解于干DMF(30mL)并冷却至0-5。C。1-羟基苯并三唑(0.64g,4.74mmol)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-友化二亚胺盐酸盐(0.83g,4.3mmol)和三乙胺(1.8mL，13.0mmol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添加(9-千基羟胺盐酸盐(0.76g,4.74mmol)，使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油被吸收入EtOAc(75mL)中。有机层用2.0MHC1(1x10mL)、饱和的NaHC03(1x10mL)和盐水(lx50mL)萃取。得到的EtOAc层被干燥并浓缩以生成粗品。快速色谱(30-70%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)生成需要的氧肟酸千酯47(1.2g，53%)。步骤VII{1-二甲基氨基甲酰基-2-[4'-(2-羟基氨基甲酰基-乙基)-联苯基-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(48)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>向氧坊酸千酯47(1.2g)在MeOH(60mL)中的脱气溶液添加BaS〇4上的钯(5%，1.0g),悬浮液在大气压下用氢处理4小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓縮，生成需要的氧肝酸盐48(1.0g，97。/o)^HNMR(DMSO-d6》10.42(br,1H),7.55(d,J=7.6Hz,4H),7.32(d,J-8.0Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz，1H)，4.57(m,m),2.94(s,3H),2.73-2.91(m,7H),2.29(t,J=8.0Hz，2H)，1.31(s,9H)。步骤VIII2-氨基-3-[4'-(2-羟基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐C49;)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>氧肟酸盐48(0.9g)溶解于CH2C12(25mL)并冷却至0-5°C。将氯化氢气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cl2。残留固体用EtOAc(2x30mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物49(0.68g,88%)。^NMR(DMSO-d6):10.45(s,1H)，7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz，2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.58(m,1H),3.09(dd,J=14.0禾口8.4Hz,1H),3.01(dd，J=14.0牙口7.2Hz，1H),2.84(t,J=6.8Hz，2H),2.81(s，3H),2.71(s,3H),2.29(t,J=7.2Hz,2H).LCMS(m/e):实测值[MH]+356，计算值355.4。实施例143一[4'-(2-氨基-2-二甲基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-丙酸盐酸盐C50)的合成Me(50)酸化合物46(0.9g)溶解于CH2C12(25mL)并冷却至0-5°C。将氯化氲气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cl2。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物50(0.64g，83%)。^NMR(DMSO-d6):12.2(br，1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz，2H),7.29(d，J=8.0Hz，2H)，4.58(m,1H)，3.02-3.08(m,2H),2.85(t,J=7.6Hz，2H),2.81(s,3H),2.71(s,3H),2.57(t,J=7.6Hz,2H)丄CMS(m/e):实测值[!^印+341，计算值340.4。实施例152-氨基-3-[4'-(2-氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐(52)的合成Me步骤I{2-[4'-(2-氨基曱酰基乙基)-联苯基-4-基]-l-二曱基氨基甲酰基乙基}-氨基曱酸叔-丁基酯(51)的制备Me酸化合物46(1.2g,2.73mmol)溶解于DCM(30mL)。添加三乙胺(0.46mL,3.27mmol)和BOP试剂(1.33g，3.0mmo1),反应混合物在氩气下室温搅拌15分钟。然后将氨气轻轻鼓泡通过溶液15-20分钟，以完成反应。除去过量氨气，减压除去溶剂，残留物悬浮于EtOAc(75mL)。有机层用0.5NNaOH(2x10mL)、水(2x25mL)和盐水(lx30mL)洗涤，干燥并减压浓缩，生成酰胺化合物51(1.1g,92%)。1HNMR(DMSO-d6):7.54(d,J=8.0Hz，4H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.77(br，1H),4.56(m,1H),2.93(s，3H),2.75-2.90(m,7H),2.74(t,J=8.4Hz，2H),1.30(s，9H)。步骤n2-氨基-3-[4'-(2-氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐(52)的制备Me酰胺化合物51(1.0g)溶解于CH2C12(25mL)并冷却至0-5°C。氯化氬气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌1小时。除去过量HC1气体，并除去CH2C12。残留的固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾^斤并干燥，生成为白色无定形固体(其才及易吸湿)的需要的化合物52(0.68g,79.5%)。力NMR(DMSOd6):7.62(d,J=8.4Hz,2H)，7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J-8.4Hz,2H)，6.78(br，IH)，4.58(m,IH)，2.95(m,2H)，2.81-2.85(m,5H)，2.72(s,3H),2.38(t,J=8.0Hz,2H).LCMS(m/e):实测4i[MH]+340,计算值339.4。实施例163-{4'-[2-二曱基氨基曱酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-联苯基-4-基}-丙酸(69)的合成步骤I3-[4'-(2-氨基-2-二曱基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-丙酸曱基酯盐酸盐(53)的制备Me(53)酰胺4匕合物45(2.7g)溶解于CH2C12(50mL)并冷却至0-5°C。氯化氢气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌2小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cl2。残留的粘性固体在真空下干燥，无需进一步纯化，生成粗盐酸盐53(2.2g,94.8%)。]HNMR(DMSO-d6):10.55(b,1H)，7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.31(重叠的d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.57(m,1H)，3.58(s,3H),2.99-3.20(m,2H)，2.88(t,J=7.6Hz,2H)，2.80(s,3H),2.69(s,3H),2.66(t,J=7.6Hz,2H)。步骤II3-{4'-[2-二曱基氨基曱酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-联苯基一4-基}-丙酸曱基酯(54)的制备盐酸化合物53(2.1g,5.37mmol)溶解于CH2C12(35mL)并冷却至0-5。C。N,N-二异丙基乙胺(1.87mL,ll.Ommol)添加至上述溶液，随后分小批添加对甲苯磺酰氯(0.85g,4.46mmol)。然后将反应混合物升至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，残留的油被吸收于EtOAc(50mL)。有机层用2.0MHC1(1x10mL)、饱和的NaHC03(1x10mL)和盐水(2x25mL)洗涤。得到的EtOAc层一皮干燥并減压浓缩以生成油。快速色谙(30-50%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)生成需要的磺酰胺54(1.1g,40%)。^丽R(DMSOd6):8.10(d,J=9.6Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz，2H),4.33(m,IH)，3.59(s,3H),2.81-2.90(m,3H)，2.75(s,3H)，2.62-2.68(m,3H),2.53(s,3H)，2.26(s，3H)。步骤III3-{4'-[2-二甲基氨基曱酰基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-联苯基-4-基}-丙酸(55)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(55)石黄酰胺化合物54(1.1g,2.06mmol)溶解于THF(30mL),并用7JC(30mL)稀释。添加氬氧化锂(0.2g,8.26mmol),反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF,得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x25mL)。有机层用水(lx25mL)和盐水(lx25mL)洗涤，干燥并浓缩生成需要的酸化合物55(1.05g,98%)。力NMR(400MHz,DMSOd6):12.2(br，1H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d，J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H)，7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),4.33(m，1H),2.81-2.87(m,3H),2.75(s,3H),2.61-2.67(m,IH)，2.56(t,J=8.0Hz,2H),2.53(s，3H),2.27(s,3H)。实施例173_[4'_(2_羟基氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二甲基-2_(曱苯_4_磺酰基氨基)_丙酰胺(57)的合成步骤IN,N-二甲基-3-[4'-(2-苯氧基氨基曱酰基乙基)-联苯基-4-基]-2-(甲苯_4-磺酰基氨基)-丙酰胺(56)的制备Me(56)化合物3-{4'-[2-二甲基氨基甲酰基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-联苯基-4-基}-丙酸，55(1.05g,2.1mmol)溶解于干DMF(20mL)并冷却至0-5。C。1-羟基苯并三唑(0.32g,2.34mmol)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.41g,2.13mmol)和三乙胺(0.9mL,6.37mmol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添加(9-千基羟胺盐酸盐(0.37g,2.34mmo1),使混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油一皮吸收入CHC13(50mL)。有机层用2.0MHC1(1x10mL)、饱和的NaHC03(1x10mL)和盐水(lx25mL)萃取。得到的CHC13层被干燥并浓缩以生成粗品。快速色谱(30-70%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)生成需要的氧月亏酸千酯56(0.8g,64.5%)。^NMR(400MHz,DMSOd6):10.97(s，1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H)，7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.35(m，5H)，7.27(d,J=8.4Hz,2H)，7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.1S(d，J=8.4Hz,2H),4.73(s，2H)，4.33(m,1H),2.81-2.89(m,3H)，2.74(s,3H)，2.64(dd,J=14.0禾口8.0Hz,IH)，2.53(s,3H),2.29(t,J=7.6Hz，2H),2.27(s,3H)。步骤II3_[4'_(2_羟基氨基曱酰基-乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基-2-(甲苯_4_磺酰基氨基)_丙酰胺(57)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>向氧标酸千酯56(0.8g)在MeOH(50mL)中的脱气溶液添加4巴(5%于BaS04上)(0.5g),悬浮液在大气压下用氬处理4小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧坊酸盐57(0.2g,29。/。)？HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.39(br,1H)，8.09(d,J=9.6Hz，1H)，7.54(d,J-8.4Hz，2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz，2H)，7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),4.33(m,1H),2.81-2.86(m,3H),2.75(s，3H)，2.61-2.67(m,1H),2.53(s,3H)，2.28(s,3H)。实施例18L-2-氨基-3-(4-[2-(2-羟基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基卜N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐(65)的合成O'(65)步骤I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-叔-丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-甲酰基苯氧基)-苯基]-丙酸(58)的制备COOH(S8)碳酸钾(7.36g,53.31mmol)和-2-氟苯甲醛(9.3mL,88.85mmol)添加至Boc-酪氨酸(5.0g,17.77mmol)的无水DMF(20mL)溶液。得到的悬浮液在氩气下于75士5。C回流。48小时后，反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2x50.0mL)萃取。收集水层，用5.0MHC1酸化至pH~2.0，并用EtOAc(2x100mL)萃取。得到的EtOAc层用水(lx100mL)和盐水(lx100mL)萃取，经无水石克酸镁干燥，过滤并减压浓缩，生成为低熔点固体的需要的醛58(6.4g,~99%)。iHNMR(400MHz,DMSOd6):12.62(s，1H),10.38(s,1H)，7.84(dd,J=8.0禾口2.0Hz，1H),7.64(dt，J=7.2禾口1.6Hz,1H)7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,2Hz),7.13(d,J=8.4Hz，IH)，7.06(d，J=8.4Hz，2H)6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.09(ddd,J=12.8，10.8和4.4Hz,1H),3.02(dd,J=13.6和4.4Hz，1H),2.81(dd,J=13.6和10.4Hz,1H)1.32(s,9H)。步骤II3_{2_[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-羧基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲基酯(59)的制备COOH(59)氪4t钠(60。/。于矿物油中，0.57g,14.278mmol)在氩气下用无水己烷(3x30mL)洗涤。添加干THF(50mL)并冷却至0-5。C。膦酰乙酸三曱酯(1.30mL,7.139mmol)的干THF(8.0mL)溶液在搅拌下滴加至上述混合物。约5分钟后，添加醛58(2.5g,6.486mmol)的干THF(20mL)溶液，然后使反应混合物升至室温并搅拌。30分钟后，澄清的反应混合物用10%柠檬酸(50mL)淬灭，并进一步用2.0MHC1酸化至pH~2.0。减压蒸发THF,然后用EtOAc(2x200mL)萃取得到的含油物质。有机层用水(3x200mL)和盐水(1x200mL)萃取，经无水石克酸《美干燥，过滤并真空浓缩，以生成不饱和酯59(2.7g，98.0%)。iHNMR(400MHz，DMSOd6):12.62(s,1H)，7.91(dd，J=7.6禾口1.6Hz，1H)7.85(d,J=16.4Hz,1H)，7.42(dt,J=8.4和1.2Hz,1H),7.28(d,J=13.6，2H),7.17(t,8.0Hz,IH)，7.11(d,J=8.4Hz,1H)6.93(d,J=2.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=16.4Hz,1H),4.08(m,1H),3.68(s,3H)，3.03(dd,J=13.6和4.4Hz，IH)，2.80(dd,=13.6和10.0Hz,IH)，1.32(s,9H)。步骤III2_叔_丁氧基羰基氨基_3_{4-[2-(2-曱氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(60)的制备阮内镍2800(2.5g)添加至不饱和酯59(2.5g)在MeOH(50.0mL)中的脱气溶液，得到的悬浮液在大气压下用氪处理18小时。所述悬浮液经061^@床过滤并浓缩。得到的残留物进行快速色谱(30-50%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)，生成需要的饱和酯60(2.2g,98%)。力NMR(400MHz,DMSO-d6):12.63(s,1H),7.31(dd,J=7.6和1.6Hz,1H),7.21(m，3H),7.08(m,2H)，6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=7.6Hz,IH)，4.06(m,1H),3.55(s,3H),3.0(m,1H),2.84(t,J=7.2Hz，2H)2.76(m,1H)2.61(t,J=7.2Hz,2H)，1.31(s,9H)。步骤IV3-{2-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-二甲基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸曱基酯(61)的制备氢化的化合物60(2.2g,4.96mmol)溶解于CH2C12，并在氩气下室温搅拌。添加三乙胺(0.829mL,5.95mmol)和苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸铸(BOP试剂，2.413g,5.456mmol),反应混合物搅拌15分钟。添加二曱胺(于THF中的2.0M溶液，12.4mL,24.8mmol),得到的溶液在室温下搅拌约2至3小时。减压除去溶剂，得到的油:故吸收于EtOAc(100mL)中。用0.5NNaOH(1x30mL)、水(2x50.0mL)和盐水(lx50.0mL)萃取有机层。干燥并浓缩有机层，生成需要的酰胺粗品(1.2g,~98%)。快速硅胶色谱(甲醇-氯仿1%-2%)生成需要的酰胺75(0.8g,98%)。^NMR(400MHz，DMSO-d6):7.32(dd,J:7.6禾口2HZ，1H),7.21(m，3H),7.08(dd,J曙14禾口7.2Hz,2H),6.83(d，J=8.8Hz，2H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.53(m,1H)3.55(s,3H),2.89(s,3H),2.85-2.58(m,7H)，2.59(t,J=7.6Hz,2H),1.31(s，9H)。3-{2-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-二甲基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(62)的制备酉旨61(0.8g,1.65mmol)溶解于THF(10mL),并用水(IOmL)稀释。添加氲氧化锂(0.158g,6.6mmol),反应混合物在室温下搅拌约2小时。蒸发THF,得到的水层用2.0MHC1酸化，并被萃取入EtOAc(2x100mL)。有机层用水(lxlOOmL)和盐水(lx100mL)洗涤，干燥并浓缩，生成需要的酸化合物62(0.7g,97%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6)12.1(s，1H)，7.31(dd，J".6和1.6Hz,1H)7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=7.6Hz，1H),7.08(m,2H)，6.82(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.52(m,1H),2.88-2.81(m,10H),1.31(s,9H)。步骤V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>步骤VI(2-{4-[2-(2-千氧基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-1-二曱基氨基甲酰基乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(63)的制备(63)酸化合物62(0.7g，1.533mmol)溶解于干DMF并冷却至0-5。C。l-羟基苯并三唑(0.227g,1.686mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI,0.293g,1.533mmol)和三乙胺(0.641mL，4.59mmol)添加至上述混合物，随后搅拌15分钟。添加(9-千基鞋胺盐酸盐(0.269g，1.686mmol),4吏混合物至室温并搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残留的油被吸收入EtOAc(100mL)中。有机层用2.0MHCl(lx20mL)、饱和的NaHC03(1x20mL)和盐水(lx50mL)萃取。得到的EtOAc层#皮干燥并浓缩以生成粗品。快速色谱(30-50%乙酸乙酯于含有1%乙酸的己烷中)生成需要的氧月亏酸千酯63(0.8g，98%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6)10.9(s,1H),7.37-7.2(m，9H),7.07(t,J=7.2Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=7.6Hz，1H)，4.71(s,2H),4.54(m,1H)，2.89(s,3H),2.81-2.72(m,7H),2.49(t,J=1.6Hz,2H),1.30(s,9H)。步骤VII(l-二曱基氨基甲酰基-2-{4-[2_(2-羟基氨基曱酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(64)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>向氧肟酸千酯63(0.7g)在MeOH(20.0mL)中的脱气溶液添加BaS04上的钯(5。/。，0.24g)，悬浮液在大气压下用氢处理6小时。所述悬浮液经Celite⑧床过滤并浓缩，生成需要的氧肟酸盐64(0.7g,97%)。iHNMR(DMSO-d6):10.37(s,1H),7.28(d,J=7.6Hz，1H),7.23-7.16(m，3H),7.06(t，J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H)，6.76(d，J=7.6Hz,1H)，4.53(m，1H),2.80(s,3H),2.79-2.75(m,7H)，2.23(t,J=2.0Hz，2H)，1.30(s,9H)。步骤VIIIL-2-氨基-3-(4-[2-(2-羟基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐(65)的制备「、NH2.HCI一(65)氧肟酸盐64(0.5g)溶解于CH2Cl2并冷却至0-5°C。将氯化氬气体鼓泡通过该溶液20分钟。停止所述鼓泡，反应混合物在室温下搅拌l小时。除去过量HC1气体，并除去CH2Cb。残留固体用EtOAc(2x50mL)研磨，倾析并干燥，生成为白色无定形固体的需要化合物65(0.4g，98%)。iH濯R(DMSO隱d6):10.42(s,1H)，7.31(dd,P7.6和1.6Hz，1H),7.22(m,1H),7.19(d，J-8.4Hz,1H)，7.11(dt,J=7.2和1.2Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),6.82(dd,J二8.0和0.8Hz，1H),4.53(m,IH)，3.0(dd,J二13.2和6Hz,1H)2.93(dd,J=13.2和7.2Hz,1H),2.81(s,3H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.25(t,J=7.6Hz，2H);LCMS(m/e):实测值372.0,计算值371.43。生物实验方案本发明化合物被测试用于降低炎性细胞因子水平、一氧化氮、酶可诱导的一氧化氮(iNOS),并在动物^t型中显示出显著的体重降低。附图l-7显示了代表性化合物的活性特征。图1.人外周血液单核细胞(hPBMC)中的TNF-a抑制本发明化合物显示了对从志愿者分离的人外周血液单核细胞中主要促炎细胞因子TNF-a的抑制。人PBMC细胞用1浓度的化合物和阳性对照地塞米松(IO)iiM)培养和孵育。细胞(lx106/mL)用浓度为(100ng/mL)的脂多糖(LPS)攻击20小时。通过抗体定向的酶联免疫测定(R&DSystems,MN,USA)分析细胞上清液中TNF-a的存在。图2.人外周血液单核细胞(hPBMC)中IL-6和IL-ip的抑制该图显示了化合物9对分离自志愿者的人外周血液单核细胞中主要促炎细胞因子IL-6和IL-1卩的抑制。人PBMC细胞用1浓度的化合物和阳性对照地塞米松(IO^M)培养和孵育。细胞(lx10"mL)用浓度为(IOOng/mL)的脂多糖(LPS)攻击20小时。通过抗体定向的酶联免疫测定(R&DSystems,MN,USA)分析细胞上清液中IL-6和IL-1p的存在。图3.RAW-264.7细胞中iNOS表达的选择性抑制炎性刺激物LPS在该系统中诱导诱生型一氧化氮合酶(iNOS)的酶，结果生成一氧化氮(NO)。小鼠巨噬细胞RAW-264.7用化合物9孵育1小时，接下来用LPS攻击6小时。使用抗iNOS抗体(TmnsductionLaboratories,BDPharmingen)通过蛋白质印迹分析总的细胞溶解产物。图4.小鼠腹膜巨噬细胞中LPS诱导的NO的抑制通过在腹膜中注射温PBS来分离小鼠腹膜巨噬细胞，细胞用注射器抽出并保存于管中。用PBS洗涤两次后，细胞涂布于96孔板并用化合物9孵育1小时，然后用LPS(10叱/mL)攻击48小时。通过ELISA试剂盒(R&DBiosystems)测定上清液中的NO。在该测试中，化合物9剂量依赖性地抑制了在LPS攻击后这些细胞中NO的生成。图5.PPARY激动剂诱导的脂肪细胞分化的抑制脂肪形成被定义为从成纤维细胞生成载满脂肪的脂肪细胞。所有已知的PPARy激动剂在长期治疗后诱导脂肪形成。罗格列酮，一种已知的转录因子PPARy的激动剂，在小鼠成纤维细胞3T3-L1细胞中强烈诱导脂肪细胞分化。在该测试中，细胞用罗格列酮(l^M)或化合物9(10pM)单独处理，或者细胞在同一孔中混合，以观察其组合效果。细胞培养11天，且每48小时在更换培养基时给入新鲜药物。化合物9不导致脂肪形成，而油红O染色后，罗^f各列酮显示出强烈的脂肪细胞分化作用。其阻断了PPARy激动剂诱导的脂肪形成过程，表明其可用于控制力巴胖症。图6.化合物9和西布曲明减少了高脂肪饮食诱导的肥胖症(DIO)^:莫型中的体重增加六周大的C57BL/6J雄性小鼠采用高脂肪(60%)饮食喂养14天。第15天之后，小鼠用剂量为50mg/kg体重的化合物9或西布曲明(5mg/kg体重)治疗60天。所有小鼠每天在早间给药一次，直至第15天。从第16天至研究结束，小鼠在晚间给药。化合物9降低了体重，且在食物和水摄取方面没有显著改变。与对照鼠相比，其显著降低了游离脂肪酸和甘油三酯水平并提高了口服葡萄糖耐量。图7.正常瘦小鼠中的降血糖作用C57BL/6J瘦雄性小鼠使用实验室啮齿动物食物和纯水随意喂养。小鼠用化合物9以50mg/kg体重的剂量治疗60天。每三天在早间^使用ACCUCHECK葡萄糖计测量血糖。观察到血糖水平没有改变。权利要求1.一种下式(I)的化合物其衍生物、立体异构体、药学可接受的盐和药物组合物，其中---代表键或者无键；A选自取代和未取代的5至18-元芳基和杂环基；B代表选自取代和未取代的5至18-元芳基、5至6元饱和和不饱和的杂环基的环系统，所述杂环基具有1至4个选自N、O或S的杂原子；R1代表-OR10或NR11R12；R2和R3可以相同或不同，并独立代表H、COR13、取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基或杂环基的基团；R4代表氢、取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基的基团；R5代表H、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氨基、取代或未取代的选自烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基和羧酸及其衍生物的基团；R7、R8和R9可以相同或不同，并代表氢、硝基、腈、羟基、甲酰基、叠氮基、卤素或取代或未取代的选自烷基、烷氧基、酰基、环烷基、卤代烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰基和羧酸及其衍生物的基团；R10代表氢、取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基和抗衡离子的基团；R11和R12可以相同或不同，并独立代表H、取代或未取代的选自烷基、烯基和芳基的基团，或者R11和R12与氮一起可代表取代或未取代的单环或双环的饱和或不饱和的环系统，所述环系统可含有一个或多个选自O、S或N的杂原子；R13代表H、取代或未取代的选自烷基、芳基、烯氧基、芳氧基、烷氧基和芳基烷氧基的基团；Z代表O、S或NR14，其中R14代表氢或烷基；当Z代表O或S时，R6代表氢或取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基的基团；当Z代表NR14时，R6代表H、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、取代或未取代的选自烷基、卤代烷基、烯基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基的基团；R14代表氢或烷基；Y代表O、S或NR14；m是0至8的整数；n是0至4的整数；X代表键、O、S、SO或SO2。2.权利要求l的化合物，其中由B表示的环系统选自苯基、萘基等，其可以进一步由取代或未取代的5至6元饱和或不饱和的杂环所取代，所述杂环选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嚼唑基、噻唑基、咪唑基、异嚼唑基、嗯二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。3.权利要求l的化合物，其中A选自苯基、吡啶基、吲哚基和二嗪基。4.权利要求2的化合物，其中B选自苯基、噻唑基和吡啶基。5.权利要求l的化合物，其中R!选自二烷基氨基、氨基、异丙氧基、羟基、苄氧基、N-乙酰基-全氢-l,4-二硫杂吲啶基和全氢-l,4-氧氮杂吲啶基。6.权利要求1的化合物，其中R3选自氢和对曱苯磺酰基。7.权利要求1的化合物，其中R2、R4和Rs是氲。8.权利要求1的化合物，其中R6选自鞋基、烷基甲基。9.权利要求1的化合物，其中R7、Rs和R9是氬。10.权利要求1的化合物，其中X是键或O。11.权利要求1的化合物，其中Y是O。12.权利要求1的化合物，其中Z是NH或0。13.权利要求1的化合物，其中m是0或1。14.权利要求1的化合物，其中n是0、1或2。15.权利要求1的化合物，其选自a.L-2-氨基-3-(4-[4-(2-羟基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐；(9)b.3_{4-[4-(2-氨基-2-二甲基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-丙酸盐酸盐；(10)c.2-氨基-3-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}^^-二甲基-丙酰胺盐酸盐；(12)d.3-(4-[4-(2-氨基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基卜N-羟基丙酰胺盐酸盐；(17)e.3-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌。秦-1-基)-2-氨基-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐；(22)f.3-(4-{4-[2-二曱基氨基曱酰基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙酸；(25)g.3_{4-[4-(2-羟基氨基曱酰基乙基)-苯氧基]-苯基)-N,N-二曱基_2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺；(27)h.D-2-氨基-3-(4-[4-(2-羟基氨基曱酰基-乙基)-苯氧基]-苯基卜N,N-二曱基-丙酰胺盐酸盐；(28)i.3-(4-[4-(氨基二甲基氨基甲酰基曱基)-苯氧基]-苯基)-N-羟基-丙酰胺盐酸盐；(36)j.3-{4-[4-(氨基二甲基氨基曱酰基曱基)-苯氧基]-苯基}-丙酸；(37)k.3-{4-[4-(氨基二甲基氨基曱酰基曱基)-苯氧基]-苯基}-丙酰胺盐酸盐；(39)1.3-(4-[4-氨基二曱基氨基甲酰基曱基)-苯氧基]-苯基)-N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐；(41)m.2-氨基-3-[4'-(2-轻基氨基曱酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐；(49)n.3-[4'-(2-氨基-2-二曱基氨基曱酰基乙基)-联苯基-4-基]-丙酸盐酸盐；(50)o.2-氨基-3-[4'-(2-氨基甲酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基丙酰胺盐酸盐；(52)p.3-{4'-[2-二甲基氨基甲酰基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-联苯基_4-基}-丙酸；(69)q.3-[4'-(2-羟基氨基曱酰基乙基)-联苯基-4-基]-N,N-二曱基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺；(57)r.L-2-氨基-3-(4-[2-(2-羟基氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基卜N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐；(65)16.—种药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1所定义的式(I)化合物以及药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂。17.权利要求16的药物组合物，其为片剂、胶嚢、粉剂、糖浆、溶液、气溶胶或悬浮液的形式。18—种降低血浆中血糖、游离脂肪酸、胆固醇、甘油三酯水平或其任何一个的水平的方法，该方法通过为主体施用权利要求1所定义的式(I)化合物而实现。19.一种治疗肥胖症和高脂血症的方法，该方法包括为需要其的患者施用有效量的权利要求1所定义的式(I)化合物。20.—种治疗由肥胖症加剧的病症的方法，该方法包括为需要其的患者施用有效量的权利要求1所定义的式(I)化合物。21.权利要求20的方法，其中所述病症包括偏头痛。22.权利要求20的方法，其中所述病症包括呼吸问题。23.权利要求22的方法，其中所述呼吸问题包括哞喘。24.权利要求22的方法，其中所述呼吸问题包括慢性阻塞性肺部疾病。25.—种治疗免疫性疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1所定义的式(I)化合物。26.权利要求25的方法，其中所述免疫性疾病由细胞因子介导。27.权利要求l的化合物，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、钾盐和镁盐。28.—种制备下式化合物的方法，其中A、B、X、Z、Ri至R9、m和n如权利要求1所定义，且P是保护基，所述方法包括如下步骤(a)将下式化合物与下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中W是面素反应，生成下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(b)使用三烷基膦酰基乙酸酯处理步骤(a)的产物，生成下式化合物(c)氢化步骤(b)的产物。29.权利要求28的方法，该方法进一步包括如下步骤:(d)水解步骤(c)的产物，形成下式化合物A4o,(e)将步骤(d)的产物与Z-R6反应，形成下式化合物30.权利要求28的方法，该方法进一步包括如下步骤(f)通过从步骤(e)的产物除去保护基P而使甲酰胺基团脱保护。31.权利要求28的方法，该方法进一步包括如下步骤(g)将步骤(f)的产物与W，R2和/或W，R3,其中W，是卣素，反应以生成下式的产物全文摘要提供了用于治疗病症(如肥胖症和免疫性疾病)的新的氨基酸衍生物。所述衍生物还用于降低高血糖病症中的血糖水平，并用于治疗相关病症(如体重增加，升高的游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酯水平)以及由肥胖症加剧的其他病症。文档编号C07C229/00GK101253146SQ200680031575公开日2008年8月27日申请日期2006年6月29日优先权日2005年6月30日发明者A·纳格,B·潘迪,B·纳格,D·迪,P·内奥吉,P·巴尔斯申请人:贝克塞尔药品公司