专利名称：：用于制备孟鲁司特的新中间体及相关的化合物的制作方法
技术领域：
：整个方法在提供适合的中间体方面具有优势，所述中间体可以以固态分离并纯化，并且对于由化合物(20)制备化合物(4)的生产方法来说不需要应用毒性肼。有利地，化合物(ll)具有至少卯％的化学和/或光学-纯度且甚至可表现出98%的纯度或更高。曱酯[(5b)，R=甲基l具有与相应溴-化合物(5a)相似的化学稳定性，但它比例如类似的甲磺酰氧基-、对甲苯磺酰氧基-或苯磺酰氧基化合物(它们是如此不稳定以至于只有在很费力的情况下才能分离它们)更稳定。这种化合物具有更低的发生以上溴-化合物所示的重排和开环反应趋向。而且它在常规波长254nm的紫外光线下，非常好检测，这可用于通过用UV检测的HPLC监测反应过程。因此，化合物(5b)且尤其甲酯构成本发明的特定方面。它可用于制备孟鲁司特的任何方法，即不仅可用于与本发明优选的式(4)化合物的反应，而且例如也可用于应用式(2)或(3)作为反应配4禹体的方法。[0053当与化合物(5)反应的产物为式(la)酯化合物时，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中，R为C1-C4烷基，且典型为甲基，通常通过水解转化以提供期望的孟鲁司特化合物(l)。优选的水解条件包括碱水解。有利地，化合物(4)与化合物(5)偶联后，在反应混合物中直接发生水解。为了实现它，反应混合物包括至少等摩尔量的水(水可以是加入的或可以是本身就存在的)。[0054该方法的最终产物为孟鲁司特酸。它本身可用于药物应用中，例如以固体形式应用，这已经公开在2004年10月8日提交的美国专利申请US-2005-0107426-Al中。可替代地，孟鲁司特酸可以通过已知的方法转化为多种盐，其中钠盐是优选的。0055应包括以下几种重要的观察结果a)铈(III)化合物的作用在制备孟鲁司特的其它方法中也是实质性的，其中卤化曱基镁用于酯基的还原性甲基化作用。例如，化合物(2)向式(1)孟鲁司特的转化公开在早期公开的专利申请US-2005-0245568-A1中，且以上概迷可遭变形成稳定的酮-中间体的同样问题，其分别具有式(13)和(14)，以及在期望的产物中可形成杂质。向卣化甲基镁中加入三氯化铈，优选活化的三氯化铈是使孟鲁司特中这种杂质的量基本上降到最低的一b)据发现式(12)副产物经历与主要试剂基本上相同的反应途径，因而在根据本发明制备孟鲁司特的反应方法中使副产物且尤其为化合物(12)降到最少的重要性是明显的。因此，每当化合物(4)中存在杂质时，它也与化合物(5)反应，形成式(13)的杂质，通常为式(13a)的甲酯。在常规条件下皂化反应，得到孟鲁司特酸后，其也可以皂化形成式(14)的杂质，将该杂质从最终孟鲁司特中除去是非常困难的。[00561总之，也应当指出制备孟鲁司特的任何生产方法(该方法应用卤化曱基镁作为与酯基的反应试剂)，基本上会面临形成类似于上式(12)相应的酮-杂质的问题，尤其为形成化合物(13)和(14)的问题。因此，必须监测该反应过程的化合物(12)、(13)和/或(14)的存在，且必须采取适当的措施抑制它们的生成。这样的措施之一为如上例示向卣化甲基镁中加入铈(HI)盐，但是这不排除也可以找到其它方法包括纯化方法。由此，化合物(12)、(13)和(14)本身为有用的化学产品，因为它们可在监测制备孟鲁司特方法的步骤中充当参考标准品，尤其是从化合物(20)开始反应时。因此，以这种方式由化合物(20)制备孟鲁司特的方法可有利地得到改良，该方式是监测有关生产步骤(例如应用化合物(20)、(11)、(2)或(2a)作为与卣化甲基镁反应的底物的步骤)中化合物(12)、(13)和(14)组中适当成员的存在，并且不开始进行以后的反应步骤，除非此相关化合物的含量低于规定的限度，所述限度可小于5%且优选小于1%。因此，有或没有监测的上述方法能够提供且优选确实提供孟鲁司特，其含有的任何杂质(12)、(13)和/或(14)的含量低于1%，和/或具有高于99%的色谱纯度。如此高的纯度在药物生产中是有利的。[00571因为本发明的多个方面均可用于孟鲁司特的其它相关合成(其不涉及式(ll)硫代内酯化合物)，下列流程图说明例如铈盐的应用、化合物(5b)的应用、化合物(20)的纯化、某些种类杂质的监测等，可广泛适用于多种合成方案，所有这些均被认为是本发明的一部分。0058应当了解所示的试剂不是强制性的，也没有说明所有的步骤或条件。此外，虽然方案中所有化合物来自化合物(20)，实际上，许多中间体化合物例如化合物(4)和(2)可由其它原料制得，例如通过Belky等所一般性教导的方法制得。[0059一旦形成孟鲁司特，常常期望将其纯化为例如药学上可接受的质量。通常，在将其转化为钠盐之前纯化孟鲁司特酸。在此阶段纯化比如果对最终孟鲁司特钠进行的纯化更容易且更有效。已知用二环己胺可以将孟鲁司特酸转化成盐，该转化因而显示出纯化效果。然<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>而，本发明人发现在不将其转化为盐的情况下有效纯化粗制孟鲁司特酸是可能的。改良的方法包括下列步骤中的至少一个i)通过极性吸附剂例如硅胶将孟鲁司特酸的甲苯溶液过滤，任选地随后沉淀；以及ii)在避光下，从质子溶剂例如乙醇中结晶。00601甲苯是用于结晶的有利溶剂，因为它不同于许多其它溶剂，在双键上基本上不发生反式-顺式异构化作用。极性吸附剂可有效除去氧化产物，该氧化产物尤其在合成方法中应用不稳定的中间体(4)时生成。醇溶剂可有效除去化合物(4)和(5)缩合中产生的副产物，尤其为环丙烷环重排形成的产物。避光使反式-顺式异构化作用降到最低。[0061有利地，在纯化方法中进行所述两种步骤。这些步骤，当应用多于一个时，可以以任何次序应用，且任「何步骤可以重复一次或多次。这样，可以获得的孟鲁司特的纯度大于99%,甚至大于99.5%。[00621孟鲁司特通过已知技术可转化成孟鲁司特盐，例如钠盐。孟鲁司特钠盐的有用固态形式为无定形形式。它可以通过用脂肪族C5-C1()直链或支链的烃溶剂例如石油醚、己烷、庚烷及其混合物接触孟鲁司特钠，沉淀析出无定形孟鲁司特钠而制得。正庚烷通常是优选的溶剂。通常在此，(至少)，接触孟鲁司特钠期间搅拌溶剂。在有利的方式中，如下将孟鲁司特酸转化成孟鲁司特钠通过在可与水混溶的有机溶剂中与氢氧化钠或醇钠接触，随后除去溶剂，并将浓缩物(其通常为液体或油)慢慢地加到搅拌的碳氢化合物液体中，从而沉淀出无定形孟鲁司特钠。该沉淀温度有利地为环境温度。具体实施方式[0063j用以下非限制性实施例进一步描述本发明。[00641遍及整个说明书中，除非有相反的陈述，在所有式中，连接至7-氯-2-会啉环的双键所具有的两个非氢取代基具有与孟鲁司特中相同的构型。实施例l-化合物(ll)步骤1-化合物(20)[0065将500克2-((3S)-3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基I-3-羟基丙基)-苯甲酸甲酯一水合物[化合物(18)置于反应器中，加入3000毫升甲苯。将曱苯/水的混合物共沸馏出(800亳升)。然后将甲苯溶液冷却至室温。该溶液含有480.11克的无水物(18)。[0066向此溶液中，室温加入227.0毫升三乙胺，然后滴加110.2毫升甲磺酰氯以使反应温度不超过4(TC。随后将反应混合物在25-30。C搅拌1小时。然后向反应混合物中加入605毫升三乙胺，随后5分钟内室温加入156毫升>5克代乙酸。随后将反应混合物在40-45。C加热3.5小时。向反应混合物中加入1000毫升水，搅拌15分钟。分离各层，接着将有机层用2x1000毫升盐水洗涤，真空蒸馏将大多数甲苯馏出。将得到的溶液过滤，旋转蒸发器中蒸发剩余的甲苯至干，得到橙-棕色油状剩余物粗制化合物(20)。收率:588克(104.3%)步骤2-化合物(11)在氩气下操作。[0067将24.40克化合物(20)(实施例1粗制品)溶于260毫升无水甲苯(由二苯酮/Na蒸馏得到)。将溶液冷却至0-5。C(冰/水浴)。向该溶液中滴加41毫升MeMgI乙醚溶液以使温度不超过5。C(20分钟内)。将反应混合物搅拌，冷却至0-5。C。通过HPLC监测反应。在4.S小时后停止反应，在外部冷却下慢慢加入200毫升水。随后用12毫升冰醋酸酸化反应混合物。分离各层，将水层用IOO毫升甲苯萃取。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥。将混合物过滤，并将溶剂蒸发至干(WC热浴)，得到25.52克粗制化合物(ll)。iHNMR(溶剂CDC13，磁场MHz400)质子位移(pmn)多重性_J-偶合旧zl_质子数2.28-2.41m12.45-2.57m12.91-3.01m13.27-3.39m14,08dd8.0;12.017.17-7.73m138.00-8.10m2实施例2-化合物(11)在氩气下操作。[0068将24.50克化合物(20)溶于1S0毫升无水甲苯(由二苯酮/Na蒸馏得到)。将溶液冷却至0-5。C(干冰/水浴)。向该溶液中滴加3MMeMgCl的THF溶液41毫升以使温度不超过5。C(30分钟内)。将反应混合物搅拌，冷却至0-5。C。没有观察到沉淀。通过HPLC监测反应。反应混合物变得混浊-轻度沉淀。在3小时后停止反应，在外部冷却下慢慢加入100毫升水。随后用3毫升水醋酸酸化反应混合物至pH=4-5。分离各层，有机萃取物经无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，并将溶剂蒸发至千(45。C热浴)，得到20.05克粗制硫代内酯(ll)碱。HPLC-在蒸发后-80.69%实施例^化合物(lla)[0069在40。C将2.586克硫代内酯(ll)溶于18毫升甲苯中。将溶液冷却至室温，搅拌中加入7.1毫升1MHC1水溶液。将混合物室温搅拌2小时。通过抽吸分离沉淀析出的固体物质，用5毫升甲苯洗涤，在室温千燥。HPLC:95.43%收率1.43克(63%)实施例參化合物(lla)[0070在40。C将2.182克硫代内酯(ll)溶于15毫升甲苯中。将溶液冷却至室温，搅拌中加入IO毫升1MHC1水溶液。出现厚沉淀，因此将混合物用5毫升曱苯稀释。将混合物室温搅拌2小时。通过抽吸分离沉淀析出的固体物质，用5毫升甲苯洗涤，在室温干燥。HPLC:87.56%收率1.48克(77.26%)实施例5-化合物(ll)[0071将9.6毫升5%NaHC03水溶液置于25毫升烧瓶中，加入10毫升甲苯。搅拌混合物，分次加入1.43克化合物(lla)。将混悬液加热至40。C(加热至42。C的油浴)1.5小时(所有固体物质完全溶解)。分离各层，水层用5毫升甲苯萃取。合并甲苯萃取物，经无水硫酸钠千燥。将混合物过滤，并将溶剂蒸发至千(45'C热浴)，得到泡沫状褐色固体物质。收率0.132克(89.卯％)HPLC:91.93%实施例6-化合物(4)在氩气气氛下操作[0072将0.450克无水粉状氯化铈(III)与1.44毫升无水THF混合，在室温将混合物搅拌16小时。随后将混合物冷却至0。C，滴加(5分钟内)0.96毫升MeMgCl(3MTHF溶液)。在0。C将混合物搅拌2.5小时。同时，将0.234克硫代内酯(11)与7毫升无水甲苯混合，将混合物加热至60。C直至所有固体物质溶解。将溶液冷却至室温，随后在0°C向有机金属试剂混合物中滴加(5分钟内)该溶液。搅拌反应混合物，冷却至0'C。反应进程经HPLC监测50分钟后RT=13.12分钟-94.54%[00731小时后停止反应，在外部冷却下用2.5毫升1MHC1水溶液至pH-4-5将反应淬灭。颜色由橙色变成浅黄色。将混合物在室温搅拌15分钟，让各层分离。水层用2x10毫升乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用10亳升盐水和10毫升饱和碳酸氩钠溶液洗涤。随后将有机层经硫酸钠干燥。将混合物过滤，旋转蒸发器中蒸发溶剂(45'C热浴)，得到部分结晶的黄色剩余物。收率粗制物质0.23克(93%)实施例7-化合物(lla)步骤1[00741将化合物(20)(254.3克)溶于无水甲苯(1870毫升)中。将溶液冷却至0-5。C。经由滴液漏斗向化合物(20)的溶液中滴加3MMeMgCl的四氢呋喃溶液(420毫升)，以使温度不超过5。C(40分钟内)。将反应混合物搅拌，冷却至0-5。C。通过HPLC监测反应。[0075在3小时后停止反应，在外部冷却下慢慢将水醋酸(72毫升)加入反应混合物中(发泡)。中止冷却，将反应混合物搅拌IO分钟。随后用水(500毫升)稀释，将所得混合物室温搅拌15分钟。分离各层，将有机萃取物贮存在黑色烧瓶中。有机萃取物用于下面的步骤中而没有进一步纯化或分离。步骤0076向步骤l中制备的硫代内酯碱溶液中，慢慢加入浓HC1(54毫升)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后在0-5'C再搅拌1小时。通过抽吸分离沉淀析出的固体物质，滤饼用甲苯(2xl50毫升)洗涤。在室温将固体硫代内酯盐酸盐干燥。实施例8-化合物(4)在氩气下和干燥玻璃仪器中操作。[0077将2.15克三氯化铈无水粉末悬浮于6.90毫升的无水四氢呋喃中，在实验室温度下将混合物搅拌19小时。将白色混悬液冷却至0°C,滴加2.91亳升3M氯化曱基镁(4.5当量)的四氢呋喃溶液。在0。C将混合物搅拌1.5小时，在20分钟过程中滴加于14.60毫升无水甲苯中的1.00克化合物(20)(纯度87%，1.938毫摩尔)。在0。C将混合物搅拌265分钟，然后放在水箱(8。C)中过夜(19小时)。当经HPLC发现反应未完全时，滴加1.94mg3M氯化甲基镁(3当量)的四氩吹喃溶液。将混合物在8。C再搅拌2.5小时。0078在8。C向反应混合物中，加入15毫升水，将混合物搅拌15分钟。将pH值用冰醋酸调节至4-5(大约4毫升)，将混合物过滤，分离滤液各层，水层用IO毫升甲苯萃取。将合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，并过滤。最后将甲苯溶液浓缩。产量1.10克实施例9-化合物(4b)00791根据实施例8，用8.5毫摩尔化合物(20)开始制备化合物(4)的甲苯溶液。0080在室温和搅拌下，向该溶液(大约100毫升)中分次加入对曱苯磺酸一水合物(1.5克)。将混合物在室温搅拌1小时。加入25毫升乙酸乙酯，将混合物室温再搅拌20分钟。〖0081通过过滤收集固体，用10毫升乙酸乙酯洗涤。产量2.75克，96%纯度。实施例IO-孟鲁司特(化合物(l))0082将1.00克甲苯磺酸盐(4b)混悬于5.00毫升无水四氢呋喃和13.00毫升甲醇的混合物中。然后，加入0.42克化合物(5a)。在20。C40分钟过程内，向搅拌的混合物中滴加0.251克曱醇钠于3.0毫升曱醇中的溶液。在实验室温度将混合物搅拌21.5小时。然后，立即加入于1.5毫升水中的0.31克氢氧化钠，将混合物在55。C加热105分钟。然后加入10毫升甲苯，在旋转真空蒸发器(50。C)中除去挥发性溶剂(甲醇，四氢呋喃)。加入6亳升水，将pH值用0.5毫升冰醋酸调节至5。将混合物搅拌15分钟，然后让其静置分离各层。水层在氩气下用2xl0毫升甲苯萃取。[00831将合并后的有机层浓缩，加入5毫升二氯甲烷，再浓缩。将剩余物与10毫升曱苯混合，加热至35。C，用孟鲁司特晶体播晶种，保持该温度20小时。冷却至20。C后将混合物过滤，用2x2毫升甲苯洗涤固体。固体结晶产物在2(TC避光下干燥。产量0.47克。纯度(HPLC)96.93%。酮化合物(14)的含量为0.03%。实施例11-化合物(4)00841将98克无水氯化铈(III)与370毫升无水四氢呋喃混合，将混合物在20-25。C搅拌13小时。然后将混合物冷却至0-5。C，在5分钟内滴加132毫升3M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液。在0-5。C将混合物搅拌2.5小时。0085单独地，将50.5克化合物(ll)置于2升烧瓶，并在20-25°C搅拌下将其溶于550毫升无水四氢呋喃中。然后将该溶液冷却至-10~-15。C，在-10-15。C3分钟内，向化合物(4)的溶液中加入已制备如的预冷的氯化铈/氯化甲基镁混合物。在相同温度和HPLC控制下搅拌混合物，在50分钟后停止反应。在-50。C2分钟内向反应混合物中，慢慢加入36毫升冰醋酸于250毫升水的溶液，并在室温将混合物搅15分钟。分离各层，水层用IOO毫升四氢呋喃洗涤。将合并后的有机萃取物用3x100毫升饱和NaHC03水溶液和用200毫升盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤得到950毫升化合物(4)的四氢呋喃溶液。纯度96.00%(HPLC，IN)。实施例12-(20)的固态酸加成盐a)化合物(20a)〖00861将152克化合物(20)与457克乙酸乙酯混合，将混合物加热至65-70。C。使HC1气体(至少一个摩尔当量)通过搅拌的溶液起泡(NB.替代选择地，也可应用在乙酸乙酯、乙醇或异丙醇中的HC1饱和溶液)。将所得混悬液冷却至0-5°C，并搅拌2小时。将形成的晶体通过过滤分离，经冷乙酸乙酯洗涤。在60。C减压下将晶体千燥12小时。产量153克黄色晶体，m.p.168°C。b)化合物(20b)[0087搅拌下将15.6克化合物(20)和24克丙酮加热至30-40。C。向该溶液中加入5.3克苯磺酸。大约3分钟后，晶体开始分离。将混悬液冷却至25'C并搅拌30分钟。固体产物通过过滤分离，用冷丙酮洗涤。在60。C减压下将晶体千燥12小时。产量9克黄色晶体，m.p.96-97。C。c)化合物(20c)[0088将17.9克化合物(20)悬浮于16克丙酮和47克异丙醇的混合物中，搅拌下将混合物加热至60。C。加入7.3克对甲苯磺酸一水合物，将所得混合物冷却至25'C并搅拌8小时。将晶体通过过滤分离，用20克冷异丙醇洗涤。在60'C减压下将晶体干燥12小时。产量12.4克黄色晶体，m.p.78.5'C。d)化合物(20d)[00891将17.2克化合物(20)与120克丙酮混合，搅拌下，慢慢加入3.7克98%疏酸。将混合物冷却至25。C。固体产物通过过滤分离，用20克冷丙酮洗涤。在60。C减压下将晶体千燥12小时。产量4.1克黄色晶体，m.p.90。C。实施例13-化合物(5b)[R-甲基l在氩气下操作。00901将14.71克化合物(15)R-甲基溶于41毫升无水吡啶中。将混合物冷却至0。C,7分钟内分次加入25.05克对甲氧基苯磺酰氯，以使温度不超过7。C。在0。C搅拌混合物6小时。通过TLC(硅胶60F254Merck，10%丙酮的甲苯溶液(v/v)，UV254nm)监测转化。在-10'C将混合物用100毫升二氯甲烷稀释，以使温度不超过0。C的方式慢慢加入34.2毫升浓HC1，使形成的两层分离。水层(pH〈l)用50毫升二氯甲烷萃取，将合并后的有机层用50毫升水、50毫升饱和NaHCO3水溶液和50毫升盐水洗涤。有机层经MgS04千燥，在35。C和20托下蒸发挥发物。产量34.12克淡黄色油。实施例I4-孟鲁司特(l)01001将1.89克化合物(5b)溶于15毫升甲苯中，将溶液冷却至5°C。然后，加入3.5毫升24%甲醇钠的曱醇溶液。在相同温度下6分钟期间滴加2.37克化合物(4)于44毫升四氢呋喃中的溶液。在HPLC控制下将混合物在10。C搅拌23小时。[0101将混合物冷却至0°C。然后以^使温度不超过2。C的方式加入于25毫升5%NaCl水溶液中的1.44毫升醋酸溶液。分离澄清的水层，将有机层用4x20毫升含2%NaHC03和5%NaCl的水溶液，然后用20毫升盐水洗涤。然后有才几层经MgS04千燥，过滤，在45。C减压下蒸发挥发物。将得到的黄色油溶于3毫升热的甲苯中，将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体沉淀，干燥得到2.48克淡黄色固体。实施例15-孟鲁司特的纯化0102在96。C将19.7克孟鲁司特(纯度93.2%)溶于180毫升甲苯中，将溶液冷却至65。C。加入2.0克硅胶(Merck，SiO260，40-63微米，230-400目)，将混合物搅拌10分钟。将硅胶滤出，用20毫升热甲苯(65。C)洗涤。让滤液逐渐冷却至28°C，过滤沉淀析出的固体产物，用2x5毫升冷曱苯洗涤。产量16.39克预纯化的孟鲁司特，纯度(HPLC，IN)97.54%,光学纯度(HPLC，手性柱)99.5%。0103在IOO'C将16.10克预纯化的孟鲁司特溶于160毫升甲苯中，将混合物逐渐冷却至25。C。将固体产物滤出，用2x5毫升冷甲苯洗涤。产量15.43克纯化的孟鲁司特，纯度(HPLC,IN)98,24%。[0104在80。C(浴温度)无光线下将15.20克纯化的孟鲁司特溶于77毫升无水乙醇，将混合物冷却至25°C。将固体产物滤出，用2x5毫升冷乙醇洗涤。产量12.97克纯孟鲁司特，纯度(HPLC，IN)99.0%，光学纯度99.65%。实施例16-无定形孟鲁司特钠01051在50。C将2.0克孟鲁司特溶于5毫升甲苯-甲醇混合物(4:lv/v)。在搅拌下让混浊的溶液冷却至25°C。在此温度20分钟内，滴加0.33毫升NaOH(0.15克，3.75mmol)水溶液。让溶液在此温度维持30分钟，加入0.05克活性炭，通过硅藻土(Celite)过滤器将该混悬液过滤。用2x2毫升甲苯洗涂硅藻土。在浴温38。C减压下将合并后的溶液蒸发几乎至干。得到黄色粘稠油。[01061将该油滴入搅拌的10毫升正庚烷中，在25'C搅拌15分钟。生成白色沉淀。然后在25。C将混合物再搅拌17小时。通过抽吸过滤沉淀，用2x10毫升正庚烷洗涤，室温避光干燥。产量1.85克白色无定形固体。实施例17化合物(ll)的制备和纯化0107将3,10千克化合物(20a)(纯度95%)溶于31升无水甲苯中。将溶液冷却至0。C，在60~75分钟内向该溶液中滴加5.84升于THF中的3MMeMgCl，以使温度不超过5。C。将温度升至15。C，并在15°C将反应混合物搅拌3小时。然后慢慢加入18升水。放出水层，随后将反应混合物用于13.0千克水中的1.50千克水醋酸酸化至pH=4-5，分离各层，将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，然后减压下部分浓缩至大约一半(35。C)。将浓缩液升温至85°C，加入3.0千克乙酸乙酯和2.0千克乙醇，将回流后的混合物冷却至0。C。将固体产物滤出，得到1.6千克粗制硫代内酯(11)碱(HPLC纯度>95%)。在60。C将硫代内酯碱溶于7.5千克四氢呋喃中，在搅拌下30分钟内加入甲醇(7.5千克)，将溶液慢慢冷却至O'C。过滤沉淀析出的固体，用500克甲醇洗涤。产量1.56千克化合物(ll)，其HPLC纯度"90/。。[0108在此引入上述提及的每个专利、专利申请和期刊论文作为参考。根据本发明因此所描述过的内容，对本领域技术人员而言可以以许多方式改变本发明而没有偏离本发明精神是显而易见的，所有这些修改包括在本发明权利要求所提出的范围内。权利要求1.式(5b)的化合物其中，R为直链或支链C1-C4烷基且优选为甲基。2.方法，其包括使式(4)或式(3)的化合物或其酸加成盐与权利要求1的式(5b)化合物反应，形成式(la)或(2a)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R为d-C4垸基。3.根据权利要求2的方法，其中应用选自盐酸、甲苯磺酸和苯磺酸的酸形成所述酸加成盐。4.根据权利要求2或3的方法，其中将所述式(la)或(2a)的化合物皂化以形成式(1)或式(2)的化合物或其盐。5.根据权利要求1的式(5b)化合物在制备式(1)、(la)、(2)或(^)化合物中的用途，<formula>formulaeseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本发明提供了应用式(5b)化合物制备下式的药用化合物孟鲁司特及其盐和衍生物的方法。文档编号C07D215/18GK101356158SQ200680050787公开日2009年1月28日申请日期2006年11月20日优先权日2005年11月18日发明者A·奥弗里姆,J·恰斯图利克,L·蒂杰斯,P·贝尼奥夫斯基,P·鲍尔托什,R·斯考马尔,杰朱申请人:斯索恩有限公司