β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用的制作方法

专利名称：：β-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新颖的p-榄香烯单取代胺衍生物及其合成方法和应用。癌症是目前严重危害人们生命健康的常见病，p-榄香(P-Elemene)是近年来我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的抗癌有效成分，其分子式为<:151124，结构式如式in所示。P-榄香烯作为中药已经应用于临床，但由于水溶性极差，限制了它的临床应用，因此，如何提高其水溶性一直倍受关注。贾卫民等对P-榄香烯的构效关系进行过系统研究，结果表明，p-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。贾卫民在其论文中通过氯代p-榄香烯合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物(贾卫民，抗癌新药e-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)。董金华等报道了一系列卩-榄香烯抗癌化合物(董金华，P-榄香烯系列抗癌化合物的研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1995;胡皆汉，程宝国，董金华，等。e-榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物，CN:背晕技术专利文献CN1462745公开了卩-榄香烯嘧啶类衍生物；专利文献CN1462746公开了卩-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法；专利文献CN1153168公开了榄香烯羟基类衍生物及其用于制备抗癌药物的应用。宫国梁合成了哌啶基和吗啉基e—榄香烯衍生物，进行了系列衍生物的合成探索(宫国梁，榄香烯类化合物的化学和新药学研究，中国科学院大连化学物理研究所硕士研究生毕业论文，1998年)。褚长虎对芳杂环取代3—榄香烯单一异构体的合成做了有益的探索，得到了单一异构体化合物，产率较高，纯度亦很好(褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，e-榄香烯咪啶类衍生物的合成方法，CN:1462745A;褚长虎，梁鑫淼，肖红斌等，e-榄香烯五元氮杂环衍生物及其合成方法，CN:1181063C)。万伯顺，肖远胜等利用组合化学的方法合成了一系列衍生物，其中的一个重要的中间体是0—榄香烯哌嗪衍生物(肖远胜，拟除虫菊酯及e-榄香烯衍生物的平行合成及活性评价，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，2004;万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种用于合成含氮杂环p-榄香烯衍生物的中间体化合物及其制备方法，中国专利2006，CN1936993;万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环p-榄香烯哌嗪烷基类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736991;万伯顺，肖远胜，吴凡，梁鑫淼，一种含氮杂环P-榄香烯哌嗪酰胺类衍生物制备及其应用，中国专利2006，CN1736994)。
发明内容本发明的目的是提供一类新颖的如式I所示的卩-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐，R，NR2R，NR2式I其中，R,为H，R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基；或R,和R2都为乙基或-CH2COOH;或I^NR2为咪唑基。本发明中，所述药学上可接受的盐可为各种盐，如有机酸或无棍酸与卩-榄香烯单取代胺衍生物上的N形成的各种盐。本发明的另一目的是提供所述的P-榄香烯单取代胺衍生物的合成方法，其步骤为将如式n所示的卩-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可；其中，^为H，X2为C1;或Xi为Cl，X2为H。本发明中，所述的p-榄香烯氯代物可根据文献(贾卫民，抗癌新药e-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成。本发明中，所述的胺选自正丁胺、叔丁胺、环己胺、环戊胺、环辛胺、异丙胺、对羧基苯胺、对羧基苯甲胺、苯甲胺、二乙酸胺、二乙胺或咪唑。所述的溶剂较佳的为乙腈。本发明中，所述的p-榄香烯氯代物与胺的摩尔比无特殊要求，较佳的为h11:10。本发明中，所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。其中，所述的无机碱性催化剂较佳的为K2C03、Na2C03、KOH和/或NaOH;所述的有机碱性催化剂较佳的为1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯(DBN)。所述的p-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比较佳的为l:11:15。本发明中，所述的反应较佳的在10100'C下进行；反应的时间较佳的为125小时。本发明中，在反应开始之前还可加入KI，以进一步促进反应的进行。所述的KI的加入量较佳的为P-榄香烯氯代物摩尔量的5~30%，更佳的为15%。本发明的!3-榄香烯单取代胺衍生物可按下述方法纯化将制得的反应产物混合物冷却至室温后，加入饱和食盐水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色产品，经硅胶柱层析后，用石油醚和二氯甲垸梯度洗脱后即可得到纯化了的卩-榄香烯单取代胺衍生物。本发明的又一目的是提供本发明的p-榄香烯单取代胺衍生物作为反应中间体在合成其它P-榄香烯衍生物中的应用。本发明的进一步目的是提供本发明的P-榄香烯单取代胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。本发明的p-榄香烯单取代胺衍生物与P-榄香烯相比，具有更好的抗癌活性。本发明的积极进步效果在于本发明通过将P-榄香烯分子中引入单取代胺基团，制备出了一系列P-榄香烯单取代胺衍生物，并可根据需要对P-榄香烯的水溶性有不同程度的改善，从而提高P-榄香烯的生物利用度。本发明的P-榄香烯单取代胺衍生物具有良好的水溶性、无毒，较p-榄香烯的抗癌活性和生物利用度更高。本发明为目前首次分离得到P-榄香烯单取代胺衍生物。雄錢诚下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例i24e-榄香烯单取代胺衍生物表1和表2给出了具体结构为式I中A或B的P-榄香烯单取代胺衍生物实施例124。AFl|NR2RiNR2式I表10-榄香烯单取代胺衍生物实施例1~18<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表20-榄香烯单取代胺衍生物实施例1924<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>参考实施例p-榄香烯氯代物的合成根据文献(贾卫民，抗癌新药e-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究，中国科学院大连化学物理研究所博士论文，1991)的方法合成^榄香烯氯代物，具体步骤如下将O.Olmoip-榄香烯溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL甲酸，温度控制在05-C，于2小时内缓慢滴加15mL次氯酸钠溶液，继续反应35小时。反应完毕，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至78，将反应混合液静止分层，分出有机相，水相用3X10mL的二氯甲垸萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂二氯甲垸，得淡黄色油状物，经硅胶柱层析后可得到无色油状物，经气相色谱分析为P-榄香烯氯代物与P-榄香烯的混合物(以下实施例中简称p-榄香烯氯代混合物)，P-榄香烯氯代物的含量约为4050%。该反应混合物中的P-榄香烯氯代物主要有下列三种化合物由于p-榄香烯在这一步不易从p-榄香烯氯代混合物中分离，而其极性与最终产物|3-榄香烯衍生物的极性相差很大，极易分离，故可将P-榄香烯氯代混合物直接用于反应。其中的P-榄香烯氯代物主要是单取代的，即上述式l和式2化合物的混合物(Cl-3-E)，其中主要的为式l化合物，而式2化合物的含量较少。下列方法实施例中的反应式以式l化合物为例。方法实施例10-榄香烯单取代环己基胺的合成将4.5mmo1环己胺、9mmolP-榄香烯氯代混合物(含P-榄香烯氯代物4.5mmo1)、9mmolNaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下90。C反应2小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲垸和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。^一NMR鉴定结果如下'H-NMR(CDC13，TMS，500MHz),S0.99(s,3H),1.17-1.30(m,4H)，1.35-1.59(m，10H),1.71(s，3H),1.78-1.90(m，2H)，2.05-2.26(m,2H)，2.91-3.02(m，1H)，3.50-3.66(m,2H)，4.57(s，1H)，4.82(s，1H),4.88(s，1H)，4.90-4.92(m，1H)，5.23(s，1H)，5.35(s，1H)，5.82(dd,J=17.76,11.1，1H)。方法实施例2P-槐香烯单取代叔丁基胺的合成将45mmol叔丁胺、9mmoip-榄香烯氯代混合物(含p-榄香烯氯代物4.5mmol)、1.35mmolKI、50mmolNa2C03和5mL乙腈拌匀，搅拌下10C反应25小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲垸分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲垸，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20-1)梯度洗脱得，即可。NMR鉴定结果如下-!H-NMR(CDC13,TMS，500MHz)，50.99(s，3H)，1.41-1.64(m,6H),1.49(s,9H)，1.71(s,3H)，2.12(dd，J=12.76，3.08，1H)，2.28-2.40(m,1H)，3.52(q,J-13.67，2H)，4.57(s，1H)，4.82(s，1H),4.89(s，1H),4.92(d，J=7.05，1H)，5.83(dd，J-17.23，11.17)。方法实施例3e-榄香烯单取代对羧基苯甲基胺的合成将9mmo1对羧基苯甲基胺、9mmolp-榄香烯氯代混合物(含|3-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.675mmolKI和18mmolKOH溶入5mL乙腈拌匀，搅拌下80'C反应7小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥,过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲垸和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。^-NMR鉴定结果如下'H-NMR(CDC13,TMS,500MHz),80.94(s,3H)，1.32-1.38(m，2H),1.43-1.52(m,3H),1.55-1.62(m,1H),1.65(s,3H),1,97-2.09(m，2H)，3.59(s，2H)，4.19(s,2H)，4.57(s，1H),4.78(s，1H)，4.85(d，J=6.03，1H)，4.88(s，1H)，5.17(s，1H),5.19(s，1H),5.79(dd,J=17.01，10.62,1H)。方法实施例40-榄香烯单取代咪唑的合成将13.5mmo1咪唑、9mmolP-榄香烯氯代混合物(含卩-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.675mmolKI和27mmo11，8-二氮二环[5.4.0]-7-H"^—烯溶入5mL乙腈，搅拌下7(TC反应6小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。iH—NMR鉴定结果如下^誦NMR(CDC13，TMS，500MHz),S0.99(s,3H),1.41-1.48(m，3H)，1.53-1.64(m,3H)，1.70(s，3H)，1.82-1.88(m，1H)，1.93-1.98(m，1H),4.53(s,2H)，4.57(s,1H)，4.59(s，1H)，4.83(s,1H)，4.88(d,J=2.42，1H)，4.91(d，J=2.63，1H),5.04(s，1H)，5.77(dd，J=17.71，10.52,1H)。方法实施例5榄香烯二乙酸胺的合成、9mmolP-榄香烯氯代混合物(含p-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.225mmolKI和18mmolKOH溶入5mL乙腈拌匀，搅拌下3(TC反应15小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04千燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲垸和甲醇(体积比10:1)梯度洗脱得，即可。'H—NMR鉴定结果如下IRV鹏3083(C-C邻，1639(CO);，H-NMR(CD3OD,TMS，500MHz),S1.02(s，1H)，1.42-1.49(m,2H)，1.56-1.62(m，2H),1.66-1.70(m，1H)，1.71(s，1H)，2.09(dd，J=9.25,6.77,1H)，2.09-2.25(m,1H)，3.73(s,2H)，3.80(s，4H),4.60(s，1H)，4.81(t，J=1.57，1H)，4.87-4.93(m，2H),5.22(s，1H),.5.27(s，1H)，5.84(dd，J=17.54，10.82，1H);^-NMR(CDC13,TMS，500MHz)，S0.92(s，1H)，1.35-1.65(m，6H)，1.90-2.02(m,1H)，2.23-2.30(m，1H)，3.86(s，1H),3.99(s，1H)，4.50(s,1H)，4.74(s,1H)，4.81-4.85(m，2H)，5.27(s,1H)，5.37(dd，J=17.71，10.76,1H)。方法实施例6P-榄香烯单取代丁基胺的合成将18mmol丁胺、9mmol卩-榄香烯氯代混合物(含卩-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.5mmolKI、4.5mmolNaOH和9mmolNa2C03溶入5mL乙腈，搅拌下4(TC反应20小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲垸分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲垸和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。"H—NMR鉴定结果如下'H画NMR(CDC13，TMS,500MHz),S:0.92(t，J=7.32，3H)，1.01(s，3H),1.36-1.74(m，10H),1.71(s,3H),2.00-2.10(m，2H),2.68(t，J=7.49,2H)，3.33(s，2H)，4.06(s，1H，NH)，4.59(s，1H)，4.82(s，1H)，4.89(s，1H)，4.91(d,J=7.78,1H),4.99(s，1H)，5.04(s，1H)，5.82(dd，J=17.37，10.94，1H).方法实施例70-榄香烯单取代苄基胺的合成将10mmol苄胺、9rrnnol卩-榄香烯氯代混合物(含卩-榄香烯氯代物4.5mmol)、0.3mmolKI、60mmo11，8誦二氮二环[5.4.0]-7-H^—烯和7.5mmol1，5画二氮二环[4.3.0]-5-辛烯溶入5mL乙腈，搅拌下50。C反应8小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲垸，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲垸和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。一NMR鉴定结果如下'H-NMR(CDC13，TMS，500MHz)，S:1.00(s,3H)，1.40-1.70(m，6H)，1.75(s,3H),1.88-2.17(m,2H)，3.26(s，2H)，3.79(s，2H)，4.88-4.95(m，4H):5.00(s，1H)，5.28(s，1H)，5.70-5.86(m,1H)，7.26-7.36(m，5H).方法实施例8e-榄香烯单取代环戊胺的合成将27mmol环戊胺、9mrnol卩-榄香烯氯代混合物(含p-榄香烯氯代物4.5mmo1)、9mmol1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯和5mL乙腈拌匀，搅拌下IOO'C反应1小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。^一NMR鉴定结果如下^-NMR(CDC13，TMS，500MHz)，5(ppm):1.01(s,3H)，1.42-1.60(m,10H),1.67-1.75(m，4H)，1.71(s，3H),1.83-1.92(m,2H),1.98-2.15(m，2H)，3.15-3.20(m,1H)，3.30(s，2H)，4.59(s，1H)，4.82(s，1H)，4.89(s，1H),4.91(d，J=7.04，1H)，4.95(s，1H)，5.00(s，1H)，5.84(dd,J=17.43，11.05,1H).方法实施例90-榄香烯单取代环辛胺的合成将9mmo1环辛胺、9mmol^榄香烯氯代混合物(含p-榄番烯氯代物4.5mmol)、9mmolNaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下6(TC反应15小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。NMR鉴定结果如下'H-NMR(CDC13，TMS,500MHz)，5(ppm):1.01(s，3H)，1.40-1.65(m，16H)，1.67-1.81(m，4H)，1.71(s，3H)，1.98-2.06(m,2H)，2.69-2.77(m,1H)，3.27(s，2H)，4.59(s，1H),4.82(s，1H),4.88(s，1H)，4.89-4.94(m，2H),4.97(s,1H),5.82(dd，J=17.41，10.95,1H).方法实施例ioe-槐香烯单取代二乙基胺的合成将9mmol二乙基胺、9mmolP-榄香烯氯代混合物(含p-榄香烯氯代物4.5mmo1)、9mmolNaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下6(TC反应18小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。^一NMR鉴定结果如下^-NMR(CDCl3,TMS，500MHz)，S0.99(t,J=7.05,6H)，1.01(s，3H)，1.41-1.65(m，6H)，1.71(s，3H)，2.02-2.10(m，2H)，2.45(t，J=7.05，4H)，2.96(s,2H)，4.59(s,1H)，4.81(s，1H)，4.88(s，2H)，4.91(d，J=8.94，1H)，4.95(s，1H)，5.83(dd，J=17.44，10.86，1H).方法实施例ll0-榄香烯单取代异丙胺的合成将9mmol异丙胺、9mmol卩-榄香烯氯代混合物(含卩-榄香烯氯代物4.5mmol)、45mmolK2C03和5mL乙腈拌匀，搅拌下5(TC反应12小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用10mL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得,即可。"H—NMR鉴定结果如下!H-薩R(CDCb，TMS，500MHz),51.00(s，3H)，1.17(d，J=6.12,6H),1.42-1.76(m，6H),1.71(s，3H),1.99-2.17(m，2H),2.96-3.05(m，1H)，3.36(s，2H),4.36(s,1H，NH)，4.58(s，1H)，4.71(s,1H)，4.88(s，1H)，4.90-4.95(m，1H),4.97(s,1H),5.03(s，1H)，5.83(dd,J=18.67,11.13，1H)。方法实施例120-榄香烯单取代对羧基苯基胺的合成将9mmo1对羧基苯基胺、9mmolP-榄香烯氯代混合物(含卩-榄香烯氯代物4.5mmo1)、30mmolNaOH和5mL乙腈拌匀，搅拌下70。C反应8小时。反应完毕，冷却，加入20mL饱和食盐水，然后用lOmL二氯甲烷分别萃取3次，合并有机相，有机物用无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂二氯甲烷，得粗产品，经硅胶柱层析，用二氯甲烷和甲醇(体积比20:1)梯度洗脱得，即可。NMR鉴定结果如下^-NMR(CDC13，TMS，500MHz),S1.02(s，3H)，1.41-1.77(m，6H),1.72(s,3H)，1.97-2.17(m,2H)，3.82(s，2H),楊(s，1H),4.84(s,1H)，4.90(s,1H)，4.93(d,J=5.78，1H)，4.97(s，1H)，5.00(s，1H)，5.82(dd，J=17.6，10.67,1H)，6.56(d，J=8.54，2H)，7.90(d，J=8.60.2H).应用实施例1.材料受试药物e—榄香烯的单取代胺衍生物，用培养基配成10mnol/ml的浓度备用(用lwtX的二甲基亚砜助溶)。对照药物榄香烯纯品，46.7umol/mi(10mg/ml，用lwtX的二甲基亚砜助溶)溶液备用。细胞株人白血病细胞株K562和癌细胞HeLa。试剂新生牛血清，RPMI-1640培养基，美国GIBCO公司；WST—1试剂盒，碧云天生物技术研究所。2.方法K562和HeLa细胞复苏后，传代培养，取处于对数生长期的细胞调浓度为2X10S个/ml，加入到96孔培养板，每孔100ul，取用培养基配好的药物原液，用培养基做对倍稀释，加入96孔板中使终浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031画l/ml，在0)2培养箱孵育48h后，用WST—1法(按试剂盒操作说明书操作)，在酶标仪上450nm波长测定吸光度，计算癌细胞增殖抑制率，结果见下表。表20-榄香烯及0-槐香烯单取代胺衍生物的体外抗癌活性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由表2中体外抗癌活性试验数据表明0-榄香烯单取代胺衍生物较榄香烯本身的抗癌活性显著提高。本发明中，所用试剂均市售可得。权利要求1.一类如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐，id="icf0001"file="A2007100371610002C1.gif"wi="92"he="32"top="36"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I其中，R1为H，R2为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基；或R1和R2都为乙基或-CH2COOH；或R1NR2为咪唑基。2.如权利要求1所述的P-榄香烯单取代胺衍生物的合成方法，其特征在于:将如式II所示的(3-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可；其中，X,为H，X2为C1;或X,为C1，X2为H。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的胺为正丁胺、叔丁胺、环己胺、环戊胺、环辛胺、异丙胺、对羧基苯胺、对羧基苯甲胺、苯甲胺、二乙酸胺、二乙胺或咪唑。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的p-榄香烯氯代物与胺的摩尔比为1:11:10。5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的碱性催化剂为无机碱性催化剂和/或有机碱性催化剂。6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱性催化剂为K2C03、Na2C03、KOH和/或NaOH。7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱性催化剂为1，8-二氮二环[5.4.0]-7-i^—烯和/或1，5-二氮二环[4.3.0]-5-辛烯。8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的P-榄香烯氯代物与碱性催化剂的摩尔比为l:11:15。9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的反应在10100。C下进行。10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的反应的时间为125小时。11.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于在反应物中还加入KI。12.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于所述的KI的加入量为p-榄香烯氯代物摩尔量的5-30%。13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于所述的KI的加入量为p-榄香烯氯代物摩尔量的15%。14.如权利要求1所述的P-榄香烯单取代胺衍生物作为反应中间体在合成其它p-榄香烯衍生物中的应用。15.如权利要求1所述的p-榄香烯单取代胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类如式I所示的β-榄香烯单取代胺衍生物及其药学上可接受的盐，其中，R₁为H，R₂为正丁基、叔丁基、环己基、环戊基、环辛基、异丙基、对羧基苯基、对羧基苯甲基或苯甲基；或R₁和R₂都为乙基或-CH₂COOH；或R₁NR₂为咪唑基。本发明还公开了其合成方法将β-榄香烯氯代物和胺溶于溶剂中，加入碱性催化剂，进行反应即可。本发明还进一步公开了其作为反应中间体在合成其它β-榄香烯衍生物中的应用，以及在制备抗癌药物中的应用。本发明的β-榄香烯单取代胺衍生物较β-榄香烯具有良好的水溶性及更高的抗癌活性。文档编号C07C211/27GK101239915SQ20071003716公开日2008年8月13日申请日期2007年2月6日优先权日2007年2月6日发明者任云峰,冯翠兰,刘贵峰,孙艳红,成康民,沈玉梅申请人:中国科学院上海应用物理研究所