专利名称：膦烯配体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型的具有π-酸性的膦烯配体及其合成方法和其钯配合物在催化有机金属试剂和芳基卤代物的交叉偶联反应中的应用。
背景技术：
过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳-碳键的重要方法之一，在近三十年里，此类反应得到了广泛的研究并取得了巨大的进展，在有机合成中也得到了大量的应用。一般来说，该反应完成一次催化循环包括三个关键步骤氧化加成，转金属化和还原消除。过去的研究大部分集中在氧化加成这一阶段，研究表明利用富电子的磷配体(如三叔丁基膦，三环己基膦)可以促进氧化加成，对于一些不易于氧化加成的底物(如R-Br，R-Cl)也有比较好的效果。还原消除是三个步骤中最终导致碳-碳成键，得到交叉偶联产物的一步，交叉偶联反应所面临的许多难题(如sp3碳-sp3碳成键)均源于还原消除太慢。然而，迄今为止对如何促进还原消除的研究报道还很少。因此，如何控制或加速还原消除以实现整个催化循环具有重要的理论和实际意义。
虽然过渡金属如钯催化的交叉偶联反应已取得了巨大的成就，但是这一领域仍有许多的问题没有得到很好地解决。例如sp3碳-sp3碳的成键，含有β-氢的sp3碳的成键，近年来FuGregory C.，Knochel P.等人对此做了大量的研究，他们用Ni或Pd催化的Negishi，Suzuki，Stille和Hiyama反应实现了sp3碳的交叉偶联反应，此外，Kambe N.Oshima K.和NakamuraE.分别用Pd，Co或Fe催化的Kumada反应实现了上述目的，但反应的选择性普遍不高，反应条件不够温和，耗时较长。主要有以下二个方面的原因一是sp3碳的还原消除速度太慢。二是易于发生副反应β-氢消除。
很早以前就有文献报道，利用缺电子的配体，或具有强π-酸性的配体可以促进还原消除，然而，迄今为止将其应用于催化偶联的实例很少，可能是由于此类配体在促进还原消除的同时却抑制了氧化加成。从而难已改善催化效果。我们在研究Pd催化的氧化偶联反应中发现在不另加配体的情况下，Pd(dba)2在催化sp3-Zn和sp3-Zn的氧化偶联中可取得很好的结果。这意味着dba可能是一种能促进还原消除的π-酸配体。在此基础上，为了能进一步的改善氧化加成和提高配位能力我们设想在dba上引入磷原子，设计了一类π-酸膦烯配体。并将其钯配合物应用在催化交叉偶联反应中。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有π-酸性质的膦烯配体及其合成方法和应用，同时也为有机金属试剂和芳基卤代物的交叉偶联反应开发一类高效，高选择性的钯/膦烯配体催化体系。
为了达到以上目的，本发明以邻溴苯甲醛、苯乙酮、4-三氟甲基苯甲醛、邻溴苄溴、二苯基氯化膦、二烷基氯化膦等为基本原料合成了一系列新型的具有π-酸性质的膦烯配体。
其结构通式如下
式中R1为苯基或环己基；R2为苯甲酰基、4-三氟甲基苯基或烯丙基胺-N-甲酰基。
优选的本发明化合物是其中R1为苯基；R2为苯甲酰基、4-三氟甲基苯基、烯丙基胺-N-甲酰基的化合物1。
优选的本发明化合物也是其中R1为环己基；R2为苯甲酰基。
本发明还提供了此类膦烯配体的合成方法 当R1为苯基；R2为苯甲酰基、烯丙基胺-N-甲酰基时，在氮气保护下，往2-二苯膦基苯甲醛的甲苯溶液中加入1-1.2倍当量的α-氯代苯乙酮的维蒂希试剂或者是N-烯丙基-α-溴代乙酰胺的维蒂希试剂，加热回流至原料消失后浓缩，然后甲醇重结晶得膦烯配体。
当R1为环己基；R2为苯甲酰基时，先用3.0-5.0倍当量的原甲酸三乙酯保护2-溴查耳酮的羰基，此后用1.2-2.0倍当量的丁基锂进行溴锂交换，然后再加入1.2-2.0倍当量的二环己基氯化膦室温下反应10小时，最后加入稀盐酸脱保护得到膦烯配体。
当R1为苯基；R2为4-三氟甲基苯基时，在溶有4-三氟甲基苯甲醛和1-1.2倍4-三氟甲基苯甲醛当量的邻溴苄溴的维蒂希试剂的氯仿溶液中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌至原料消失；经分液，水洗后再浓缩有机相得4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯；然后将4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯溶在四氢呋喃中，在氮气保护下加入1.2-2.0倍4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯当量的丁基锂在-78℃下反应2小时，锂化完成后再加入1.2-2.0倍4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯当量的二苯基氯化膦，室温下反应10小时；完毕后加稀盐酸停止反应；经分液，水洗后再浓缩有机相得膦烯配体。
本发明所提供的膦烯配体是一种π-酸性配体，其与过渡金属配位时可以接受中心金属d电子，从而可促进中心金属由高价态还原成低价态。此类膦烯配体及其催化体系稳定性好，特别是配体合成简便，总收率高，且可大量合成，结构和电荷性质也易于调整和修饰。本发明所提供的膦烯配体作为π-酸性配体可以应用于钯催化的各种有机金属试剂和芳基卤代物交叉偶联反应中，反应只需在室温(20℃到30℃)，以四氢呋喃或甲苯为溶剂，对于各类具有β-H的烷基锌试剂，也可高选择性的获得交叉偶联产物。分离收率高达99％。底物和催化剂的比例可以上到100000/1，底物投料可达50克的规模。
本发明具有以下优点 1.配体具有π-酸性(接受中心金属d电子的能力)，能促进还原消除。
2.配体的结构和电荷性质易于调整和修饰。
3.膦烯配体及其催化催化体系稳定性好，特别是配体合成简便，总收率高，且可大量合成。
4.催化体系的适用范围广，催化反应时催化活性高，选择性好，反应条件温和，且可放大反应。在合成上有实用价值。
具体实施例方式 下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例一、以邻溴苯甲醛为原料合成配体1a。
化合物6的合成 将75.3g邻溴苯甲醛5，50.7g乙二醇和1.1g p-TsOH和依次加入盛有400mL甲苯的单口瓶中，加热回流，TLC监测反应，原料全部转化后将反应体系冷至室温，然后加入饱和NaHCO3水溶液，分液，水相用乙醚萃取，有机相水洗后无水Na2SO4干燥。浓缩后减压蒸馏得化合物6，收率大于95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.22(m，1H)，7.12(m，1H)，5.99(s，1H)，3.90-4.15(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ140.7，136.8，129.2，128.7，127.2，103.5，65.7。
化合物7的合成 在N2保护下，往装有滴液漏斗和回流装置的三口瓶中加入9.6g镁屑，5mLTHF和1.0g化合物6，待反应引发后，再向其中加入化合物6的THF的溶液200mL(2.0M)，加完后加热回流至镁消失，冷却至0℃后再向其中加入Ph2PCl的THF溶液100mL(4.0M)，加完后将反应体系升温至50℃反应12小时。TLC监测反应，待原料消失后，向其中加入饱和氯化铵水溶液终止反应。分液，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相并水洗，无水Na2SO4干燥后浓缩，甲醇重结晶得白色固体化合物7，收率51％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94-7.75(m，14H)，6.13(s，1H)，4.07(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ142.4，137.1，135.1，133.7，133.3，128.8，128.7，127.4，100.5，64.7；31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-16.1。
化合物4的合成 在N2保护下，将53.0g原料化合物7和1.2gp-TsOH加入到盛有600mL丙酮和水(经脱气)的2L Schlenk瓶中。加热回流9小时后浓缩反应体系，然后加入乙醚，分液，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得产物4。收率大于95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.36-7.25(m，10H)，6.99-6.95(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ192.1，191.8，141.5，141.2，138.7，138.5，136.4，136.2，134.4，134.3，133.9，131.0，129.3，129.1，129.0，128.9；31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-4.09。
膦烯配体1a的合成 在N2保护下，将化合物4和1.2倍当量的α-氯代苯乙酮的维蒂希试剂依次加入到盛有甲苯的Schlenk瓶中。加热回流至化合物4消失后，冷却至室温，浓缩，甲醇重结晶得淡黄色固体1a。收率82％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(dd，JPH＝16.2Hz，JHH＝4.5Hz 1H)，7.76-7.71(m，3H)，7.53-7.50(m，1H)，7.42-7.25(m，14H)，7.17(d，JPH＝15.9Hz，1H)，6.95-6.91(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ192.2，143.9，143.6，140.1，139.8，138.8，138.5，138.2，136.1，136.0，134.5，134.2，133.9，132.7，130.2，129.4，129.2，128.9，128.7，127.2，125.8；31P NMR(300MHz，CDCl3)δ-12.87.HRMS(APCI)calcd for C27H21OP(M+)393.1408；found393.1329。
实施例二。合成配体1b
化合物9的合成 向充分干燥的三口瓶中加入240mL新蒸的二氯甲烷和26mL溴乙酰溴，将体系用冰水浴冷却后和向其中慢慢滴加(10分钟内加完)28mL丙烯胺的二氯甲烷溶液。滴完后再反应5小时，然后加入100mL水，用二氯甲烷萃取，分液，有机层用5％(重量比)稀盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得淡黄色液体。用正己烷和乙醚在0℃下进行重结晶，得白色的固体化合物9。收率为80％。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H)，5.85(m，1H)，5.23(m，1H)，5.19(m，1H)，3.96-3.90(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，133.3，116.8，42.5，29.1。
化合物10的合成 将14.4g化合物9，22.3g三苯基膦和100mL甲苯加入到250mL单口瓶中，室温下搅拌反应，TLC监测至原料化合物9反应完毕后停止反应，抽滤得到粗产品。将所得粗产品溶解在甲醇/水(体积比为1/1)混合溶液中，用氢氧化钠水溶液(0.1M)将此溶液的pH值调至7-8，析出大量固体，抽滤得14.0g白色固体化合物10。收率为47％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.45(m，15H)，5.87(m，1H)，5.70(br，1H)，5.22-5.19(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)，2.2(d，JPH＝15.0Hz，2H)。
膦烯配体1b的合成 在N2保护下，向干燥的100mL三口瓶中加入4.3g 4，7.2g 10，20mL甲苯和4.0g碳酸钾。加热回流36小时后停止反应。加入10mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩后硅胶柱层析法分离得1b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(dd，JPH＝15.3Hz，JHH＝3.9Hz 1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.34-7.25(m，12H)，6.95-6.91(m，1H)，6.24(d，JPH＝15.3Hz，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.52(br，1H)，5.19-5.12(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)。
实施例三。合成配体1c
化合物11的合成 向250mL单口瓶中加入10.0g NaOH，100mL水和60mL乙醇，降温至0℃后向其中加入24.0g苯乙酮，然后再向其中加入39.0g邻溴苯甲醛5。将该体系在室温下搅拌反应直到原料消失，然后将反应体系倒入100mL冰水中稀释，析出固体，抽滤，乙醇重结晶得黄色固体(化合物11)48.0g，收率84％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝16.2Hz，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.75-7.72(m，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ186.1，140.9，135.5，132.7，131.2，130.7，129.0，126.3，125.6，123.6，122.7。
化合物12的合成 向溶解有28.8g化合物11和1.0gp-TsOH的200mL乙醇溶液中加入50mL原甲酸三乙酯，然后加热回流(80℃)，TLC监测反应，待原料消失后降温至室温，再向其中加入300mL(2.0M)碳酸钾水溶液，无水乙醚萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物12，收率大于95％。1H NMR(300MHz，C6C6)δ7.86-7.84(m，2H)，7.71(d，J＝15.3Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.34-7.29，(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.73-6.78(m，1H)，6.13(d，J＝15.9Hz，1H)，3.62-3.46(m，4H)，1.24(t，J＝7.2Hz，6H)；13CNMR(75MHz，C6C6)δ142.0，136.9，135.1，133.0，129.7，128.9，124.3，101.1，57.4，15.3。
膦烯配体1c的合成 在N2保护下，向干燥的25mL Schlenk瓶中加入1.7g化合物12，和6mL四氢呋喃，降温至-78℃后再加入6mLt-BuLi(1.3M)。在-78℃下搅拌2小时后加入1.5mL二环己基氯化膦，再搅拌10分钟后将体系升温至室温。反应10小时，加入5mL 5％稀盐酸停止反应，分液，无水乙醚萃取，有机相经浓缩后硅胶柱层析法分离得1c，收率50％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(dd，JPH＝16.2Hz，JHH＝6.0Hz 1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.80-7.76(m，1H)，7.60-7.47(m，4H)，7.41-7.38(m，2H)，7.33(d，JPH＝16.2Hz，1H)，1.99-0.94(m，22H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ186.2，140.7，140.3，137.9，123.8，128.8，128.0，124.5，124.3，124.1，124.0，122.2，119.0，28.9，28.7，25.8，25.6，24.4，24.3，22.7，22.6，22.4，21.8；HRMS(APCI)calcd forC27H33OP(M+)404.2260；found404.2269。
实施例四。合成配体1d
化合物14的合成 向500mL单口瓶中依次加入120mL DMF，57.0g邻溴苄溴13和65.0g三苯基膦，在室温下搅拌反应2小时，然后将反应液倒入300mL乙醚中析出固体，抽滤，乙醚洗涤得化合物14，收率97％。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.99-7.90(m，3H)，7.80-7.54(m，13H)，7.34-7.28(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，5.21(d，JPH＝14.5Hz，2H)。
化合物15的合成 向500mL单口瓶中加入300mL二氯甲烷25.6g化合物14和8.7g对三氟甲基苯甲醛。搅拌溶清后向其中加入25mL(50％)NaOH水溶液。在室温下反应，TLC监测，待原料消失后分液，有机相浓缩后硅胶柱层析的化合物15(Z式和E式的混和体，不必分离，可直接用于下一步合成)，收率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(m，2H)，7.62-7.60(m，3H)，7.41-7.39(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，6.83(m，1H)，6.72(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ140.8，135.8，132.6，130.2，128.9，127.6，127.4，127.0，125.0，124.1，122.4。
膦烯配体1d的合成 在N2保护下，向干燥的50mL Schlenk瓶中加入2.3g化合物15，和10mL四氢呋喃，降温至-78℃后再加入4mL n-BuLi(2.5M)。在-78℃下搅拌2小时后加入2.7mL二苯基氯化膦，再搅拌10分钟后将体系升温至室温。反应10小时，加入5mL 5％稀盐酸停止反应，分液，无水乙醚萃取，有机相经浓缩后硅胶柱层析法分离得1d，(Z式和E式可通过硅胶柱层析的方法分离)收率50％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.70(m，10H)，7.63-7.60(m，3H)，7.38-7.33(m，5H)，7.22(d，JPH＝15.6Hz，1H 1H)，6.78(d，JPH＝15.6Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ140.8，140.1，137.1，133.7，132.5，130.2，128.9，128.8，128.7，128.4，127.4，126.4，125.4，125.0，124.1。
实施例五。在钯催化的有机金属试剂和芳基卤代物的交叉偶联反应中的应用。
1、本发明的催化剂或膦烯配体与其他的催化剂或配体的比较 在氮气氛下，向干燥的10mL Schlenk管中加入PdCl2(MeCN)2(0.05mmol)、膦烯配体1a(0.05mmol)和1.5mLTHF，搅拌10分钟后再向其中加入底物(16)(1.0mmol)，搅拌数分钟后，用注射器加入3.5mL二乙基锌(2.5M的己烷溶液)。室温下搅拌反应2h后加入2mL(3N)稀盐酸终止反应，乙醚萃取，无水硫酸钠进行干燥，浓缩后硅胶柱层析。得交叉偶联产物。
2、烷基锌试剂与芳基卤代物之间的交叉偶联反应 在氮气保护下，向一装有无水ZnCl2(3.0mmol)和1.5mL四氢呋喃的10mL Schlenk管中用注射器加入RMgX(2.5mmol，3mL)，室温下搅拌反应1h制备出有机锌试剂，然后在氮气氛下将底物(1.0mmol)，PdCl2(MeCN)2(0.05mmol)、膦烯配体1a(0.05mmol)加入到锌试剂中。室温下搅拌反应2h后加入2mL(3N)稀盐酸终止反应，乙醚萃取，无水硫酸钠进行干燥，浓缩后硅胶柱层析。得交叉偶联产物。
以1a为配体，以邻碘苯甲酸乙酯为底物时，可适用的部分烷基锌试剂及收率如下nBuZnCl nC8H17ZnCl nC12H25ZnCl
93％ 84％ 86％ 96％ 86％ 76％ 86％ 以1a，1c，1d为配体，以环己基氯化锌为烷基锌试剂，可适用的部分芳基卤代物及收率如下
以1c为配体，可适用的部分烷基锌试剂和芳基卤代物及收率如下
以1a为配体，以邻碘苯甲酸乙酯和环己基氯化锌为底物时，底物(邻碘苯甲酸乙酯)和催化剂的比例可以上到100000/1，底物投料可达50克的规模。
3、烷基铟试剂与芳基碘代物之间的交叉偶联反应 在氮气保护下，向一装有无水InCl3(1.2mmol)的10mL Schlenk管中加入1mL四氢呋喃，加热回流溶清，降温至0℃后用注射器加入RMgX(3.5mmol)，室温下搅拌反应1.5h，制备出有机铟试剂。然后在氮气氛下将芳基卤代物(1.0mmol)，Pd(dba)2(0.05mmol)和配体4(0.05mmol)加入到铟试剂中。室温下搅拌反应12h后加入2mL(3N)稀盐酸终止反应，乙醚萃取，无水硫酸钠进行干燥，浓缩后硅胶柱层析。得交叉偶联产物。
以1a为配体，以邻碘苯甲酸乙酯为底物时，可适用的部分烷基铟试剂及收率如下(nC4H9)3ln (iC8H17)3ln nC12H25ZnCl
72％ 99％ 81％ 89％ 75％ 90％ 以1a为配体，以三环己基铟为烷基铟试剂，可适用的部分芳基碘代物及收率如下
3、有机锡试剂与芳基卤代物之间的交叉偶联反应
在氮气氛下，向干燥的10mL Schlenk管中加入PdCl2(MeCN)2(0.05mmol)、膦烯配体1a(0.05mmol)和1.5mL THF，搅拌10分钟后再向其中加入底物ArI(1.0mmol)和苯乙炔基三丁基锡(1.5mmol)，反应在室温下进行50分钟，加入5mL饱和KF水溶液停止反应，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，浓缩后硅胶柱层析。得交叉偶联产物。
以1a为配体，可适用的部分芳基碘代物及收率如下
权利要求
1.膦烯配体，其结构通式为
式中R1为苯基或环己基；R2为苯甲酰基、4-三氟甲基苯基或烯丙基胺-N-甲酰基。
2.按照权利要求1所述的膦烯配体，其特征是R1为苯基；R2为苯甲酰基或烯丙基胺-N-甲酰基。
3.按照权利要求1所述的膦烯配体，其特征是R1为环己基；R2为苯甲酰基。
4.按照权利要求1所述的膦烯配体，其特征是R1为苯基；R2为4-三氟甲基苯基。
5.权利要求2所述膦烯配体的制备方法，其特征是在氮气保护下，往2-二苯膦基苯甲醛的甲苯溶液中加入1-1.2倍当量的α-氯代苯乙酮的维蒂希试剂或者是N-烯丙基-α-溴代乙酰胺的维蒂希试剂，加热回流至原料消失后浓缩，然后甲醇重结晶得膦烯配体。
6.权利要求3所述膦烯配体的制备方法，其特征是先用3.0-5.0倍当量的原甲酸三乙酯保护2-溴查耳酮的羰基，此后用1.2-2.0倍当量的丁基锂进行溴锂交换，然后再加入1.2-2.0倍当量的二环己基氯化膦室温下反应10小时，最后加入稀盐酸脱保护得到膦烯配体。
7.权利要求4所述膦烯配体的制备方法，其特征是在溶有4-三氟甲基苯甲醛和1-1.2倍4-三氟甲基苯甲醛当量的邻溴苄溴的维蒂希试剂的氯仿溶液中加入50wt％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌至原料消失；经分液，水洗后再浓缩有机相得4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯；然后将4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯溶在四氢呋喃中，在氮气保护下加入1.2-2.0倍4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯当量的丁基锂在-78℃下反应2小时，锂化完成后再加入1.2-2.0倍4’-三氟甲基-2-溴-1.2-二苯乙烯当量的二苯基氯化膦，室温下反应10小时；完毕后加稀盐酸停止反应；经分液，水洗后再浓缩有机相得膦烯配体。
8.权利要求1、2或3所述的膦烯配体在钯催化有机金属试剂和芳基卤代物的交叉偶联反应中的应用。
全文摘要
本发明涉及膦烯配体及其合成方法和应用。膦烯配体的结构式为式中R1为苯基或环己基；R2为苯甲酰基、4-三氟甲基苯基、烯丙基胺-N-甲酰基。本发明所提供的膦烯配体是一种π-酸性配体，其与过渡金属配位时可以接受中心金属d电子，从而可促进中心金属由高价态还原成低价态。此类膦烯配体及其催化体系稳定性好，特别是配体合成简便，总收率高，且可大量合成，结构和电荷性质也易于调整和修饰。本发明所提供的膦烯配体及其催化剂的适用范围广，催化反应时催化活性高，选择性好，反应条件也温和。可广泛应用于钯催化的有机金属试剂和芳基卤代物交叉偶联反应。
文档编号C07B37/00GK101121730SQ20071005336
公开日2008年2月13日 申请日期2007年9月26日 优先权日2007年9月26日
发明者雷爱文, 罗贤才 申请人:武汉大学