吡啶酮基pdk1抑制剂的制作方法

专利名称：：吡啶酮基pdk1抑制剂的制作方法吡啶酮基PDK1抑制剂相关申请的交叉参考不适用。
背景技术：
：。在几种起因于不同遗传事件诸如PTEN突变或一些关键调节蛋白过度表达的癌症中已经检测到升高的PDK1信号转导[(Graff，J.R.,ExpertOpin.Ther.Targets,6,pp.103-113，2002),(Brognard,J"等，CancerRes.,61，pp.3986-3997,2001)]。0004肿瘤抑制物磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)引发的细胞存活信号转导途径的重要的负调节物。在很多癌症中，PDK1/Akt途径通过受体酪氨酸激酶(RTKs)、Ras、PI-3激酶或PTEN中的突变被激活(Cully等,Atowe7ev/ev^Omcer6:184-192(2006))。PDKl抑制剂作为抗癌化合物的潜力通过用针对PDKl的反义寡核苷酸转染PTEN阴性人癌细胞系(U87MG)得以证实。所引起的PDKl蛋白水平下降导致细胞增殖和存活降低(Flynn,P.,等，C^r.10:1439-1442(2000》。此外，目前已知的PDK1抑制剂通常影响PDK1介导的Akt磷酸化和PDKl介导的PKC磷酸化二者，从而引起对临床副作用的关注。Feldman等，J.伤o/.Cte肌280:19867—19874(2005)。在另一方面，本发明提供减小PDKl催化活性的方法。该方法包括使PDKl与有效量的吡啶酮基PDKl抑制剂接触。在另一方面，本发明提供相对于PKC的磷酸化选择性降低PDKl介导的Akt磷酸化的方法。该方法包括在Akt和PKC存在下使PDKl与本发明的化合物接触。术语"烷基"本身或者作为另一取代基的一部分，除非另外说明，意指直链(即，未支化的)或支链或其组合，其可以是全部饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括二价或多价基团，具有指定的碳原子数目(即d-do指l至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和垸基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及较高的同系物和异构体。烷氧基是通过氧连基体(-0-)附着至分子剩余部分的烷基。0016术语"亚垸基"本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自垸基的二价基，如通过-CH2CH2CH2CH2-示例，但不限于此，并且进一步包括下面以"杂亚烷基"描述的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，其中具有0个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。"低碳烷基"或"低碳亚烷基"是较短链的烷基或亚烷基基团，其通常具有8个或更少碳原子。(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、卣素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和"大小受限的取代基"或"大小受限的取代基基团"如本文所用是指选自上面针对"取代基基团"所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C,-C2o烷基，每个取代或未取代的杂垸基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C4-Q环烷基，以及每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的4至8元杂环烷基。在一些实施方式中，本发明的吡啶酮基PDK1抑制剂具有下式99R7R8(I).在一些实施方式中，X不存在。在其他实施方式中，X是取代或未取代的亚芳基。X也可以是任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-N02、卤素或C广C3烷基取代的亚苯基。在另一实施方式中，X是任选用Cl、F、OH、-NH2、-CN、-CF3或CH3取代的亚苯基。在一些实施方式中，X是取代或未取代的亚苯基以及L不存在。X也可以是取代或未取代的四氢亚萘基(tetrahydronaphthalenylene)、取代或未取代的亚金刚烷基(adamantanylene)或取代或未取代的亚萘基(n叩hthylenylene)。在一些实施方式中，X是取代或未取代的环亚戊基(cyclopentylene)或取代或未取代的环亚己基。在其他实施方式中，X是未取代的环亚戊基或环亚己基。X也可以是任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-N02、卤素或C"烷基取代的环亚戊基或环亚己基。在另一实施方式中，X是任选用-C1、-F、-OH、-NH2、-CN、-CF3或-CH3取代的环亚戊基或环亚己基。0063在其他实施方式中，X是取代或未取代的亚吡咯垸基(pyiTolidinylene)、取代或未取代的亚咪唑垸基或取代或未取代的亚哌啶基。X也可以是未取代的亚吡咯垸基、亚咪唑烷基或亚哌啶基。在一些实施方式中，X是任选用一个或多个氧代、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-N02、卣素或Cw烷基取代的亚吡咯烷基、亚咪唑垸基或亚哌啶基。在另一实施方式中，X是任选用C1、F、OH、-NH2、-CN、-CF3或CH3取代的亚吡咯垸基、亚咪唑垸基或亚哌啶基。0064]在其他实施方式中，X是取代或未取代的杂亚芳基。在另一实施方式中，X是取代或未取代的亚三嗪基、取代或未取代的亚吡啶基l-氧化物、取代或未取代的亚呋喃基、取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚^恶唑基、取代或未取代的亚咪唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚异P恶唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基、或取代或未取代的亚哒嗪基。X也可以是取代或未取代的吡咯并亚吡啶基、取代或未取代的吡咯并亚嘧啶基、取代或未取代的吡咯并亚吡嗪基、取代或未取代的吡唑并亚吡啶基、取代或未取代的吡唑并亚嘧啶基、取代或未取代的吡唑并亚吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并亚咪唑基、取代或未取代的2-亚吲哚满酮基、取代或未取代的2-苯并亚咪唑啉酮基、取代或未取代的2-亚吡咯烷酮基(pyrrolidinonylene)、取代或未取代的苯并亚咪唑基、取代或未取代的亚吲唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚吡啶酮基(例如吡啶-2-酮-亚基)、取代或未取代的5,8-二氢-6H-吡啶并-嘧啶-7-酮-亚基、取代或未取代的咪唑并吡啶酮-2-亚基(例如1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮亚基)、取代或未取代的亚吲哚基、取代或未取代的苯并亚噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代亚二唑基(oxodiazolylene)、取代或未取代的咪唑并亚吡啶基、取代或未取代的三唑并亚吡啶酮基、取代或未取代的二氢-亚吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并亚吡啶基(例如[l,2，4]三唑并[l,5-a]亚吡啶基)。在一些实施方式中，取代或未取代的吡咯并亚吡啶基是取代或未取代的7-氮杂亚吲哚基(azaindolylene)(g卩1H-吡咯并[2,3-b]亚吡啶基)。7-氮杂亚卩引哚基可以在4、5或6位上被取代。7-氮杂亚吲哚基可以在2位附着至分子的剩余部分。在一些实施方式中，X是亚吲唑基。吡啶-2-酮基)、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代二唑基(oxodiazolyl)、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶酮基、取代或未取代的二氢-批唑啉酮基、取代或未取代的三唑并吡啶基(例如[1,2，4]三唑并[l，5-a]吡啶基)、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的金刚烷基、或取代或未取代的亚萘基、或取代或未取代的嘧啶基。在一些实施方式中，取代或未取代的吡咯并吡啶基是取代或未取代的7-氮杂吲哚基(即1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)。7-氮杂吲哚可以在4、5或6位上进行取代。7-氮杂吲哚可以在2位被附着至分子的剩余部分。R1也可以是取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的^恶唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异P恶唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的哒嗪基。在一些实施方式中，W不是取代或未取代的芳基或取代或未取代的环垸基。在其他实施方式中，R1不是苯基或取代或未取代的环己基。吡啶-2-酮基)、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代二唑基、取代或未取代的咪啤并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶酮基、取代或未取代的二氢-吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并吡啶基(例如[!,2,4;i三唑[l,5-a]吡啶基)、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的金刚烷基或取代或未取代的亚萘基或取代或未取代的嘧啶基。在一些实施方式中，取代或未取代的吡咯并吡啶基是取代或未取代的7-氮杂吲哚基(即lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的^恶唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异^恶唑基、取代或未取代的异噻唑基或取代或未取代的哒嗪基。在其他实施方式中，如果X是取代或未取代的亚苯基，则R'不是环己基。0071]在一些实施方式中，当R'是取代或未取代的苯基以及X不存在时，则L1不存在。例如，L1可以-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(0)2-、取代或未取代的亚烷基或取代或未取代的杂亚烷基。在一些实施方式中，当W是取代或未取代的苯基时，则X不是取代或未取代的吡啶酮基或取代或未取代的亚咪唑基。例如，当R'是取代或未取代的苯基时，则X是取代或未取代的亚三嗪基、取代或未取代的亚呋喃基取代或未取代的亚吡咯基、取代或未取代的亚"恶唑基、取代或未取代的亚吡唑基、取代或未取代的亚异P恶唑基、取代或未取代的亚异噻唑基、取代或未取代的亚噻唑基、取代或未取代的亚吡啶基、取代或未取代的亚嘧啶基或取代或未取代的亚哒嗪基、取代或未取代的吡咯并亚吡啶基、取代或未取代的吡咯并亚嘧啶基、取代或未取代的吡咯并亚吡嗪基、取代或未取代的吡唑并亚吡啶基、取代或未取代的吡唑并亚嘧啶基、取代或未取代的吡唑并亚吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并亚咪唑基、取代或未取代的2-亚吲哚满酮基、取代或未取代的2-苯并亚咪挫啉酮基、取代或未取代的苯并亚咪唑基、取代或未取代的亚吲唑基、取代或未取代的亚四唑基、取代或未取代的亚吡啶酮基(例如吡啶-2-酮-亚基)、取代或未取代的5,8-二氢-6H-吡啶并-啼啶-7-酮-亚基、取代或未取代的咪唑并吡啶酮-2-亚基(例如1，3-二氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮亚基)、取代或未取代的亚吲哚基、取代或未取代的苯并亚噻二唑基、取代或未取代的苯并-氧代亚二唑基、取代或未取代的咪唑并亚吡啶基、取代或未取代的三唑并亚吡啶酮基、取代或未取代的二氢-亚吡唑啉酮基、取代或未取代的三唑并亚吡啶基(例如[l,2,4]三唑并[l,5-a]亚吡啶基)。00721当L'是-NH-L"-时R1也可以是取代或未取代的嘧啶基，从而形成具有式R'-NH-I;a的取代基，其中L"为不存在、取代或未取代的亚垸基或取代或未取代的杂亚垸基。在一些实施方式中，取代或未取代的嘧啶基是取代或未取代的嘧啶-2-基。0073r2、r4、r5、r6、r7和r8独立为氢、卣素、-oh、-cf3、-no2、-ORIQ、-S(0)nRn、-C(O)R12、^11131114、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。0074R2、R4、R5、R6、R7禾卩118可独立为氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-OR'°、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的C,-d。烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的CrC6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。rs可以是氢、-oh,-CF3，-ORIQ，-S(0)Rn，-C(O)R12，取代或未取代的C,-Cm烷基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。W可以是氢、卤素、-CF3、-N02、-OR，-S(O)JR11、-C(O)R12、-NR13RI4、取代或未取代的C,-do垸基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的CrC6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R"可以独立为-C(O)R15、取代或未取代的d-Cu)垸基、取代或未取代的2至IO元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环垸基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R"可以独立为氢、取代或未取代的C广do烷基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的C3-C6环垸基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R"和R"可以独立为氢、-NR19R2Q、-OR21、取代或未取代的C,-do垸基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R。可以独立为氢、-C(O)R15、-S(0)2R16、取代或未取代的d-Cu)垸基、取代或未取代的2至IO元杂垸基、取代或未取代的CrC6环垸基、取代或未取代的3至6元杂环垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R14、R17、R18、R19、112()和112'可以独立为氢、取代或未取代的C,-do烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环垸基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，R4、115和116是氢。在一些实施方式中，R7和118是氢。00781W是氢、-OH、-CF3、-0R1G、-S(0)nRn、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基.在一些实施方式中，其中W是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基分别是稠环芳基或杂芳基，诸如四氢萘基(tetrahydronapththalenyl)、卩引唑基或萘基。在一些实施方式中，W是选自吡唑基、嚅二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,1环丙烯基和吡唑基的杂芳基。在一些实施方式中，W是氢。0079jR"壬选附着至X，从而形成取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。因此，当W附着至X时，R3、酰胺氮、L'和X结合而形成取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方式中，芳基或杂芳基分别是稠环芳基或杂芳基。其中RS附着至X而形成取代的四氢喹啉基和哌嗪基的一些化合物示于下面<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>二氯钯(II),与二氯甲垸络合(l:l);Na2C03;和二"恶烷/水可以用来代替Pd(PPh3)4;K2C03;和DME/水。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>10116可选地，R'取代基可以根据上面的方案2来连接。此处，9s是利用标准酰胺键形成化学制备的，然后其利用标准Suzuki条件与活化的R'取代基反应，以提供期望的7s。方案01171在其他实施方式中，7s是根据方案3合成的。在碳酸钾存在下利用R'-OH进行溴化3s的取代，产生期望的7s。III.方法在另一方面，有用的是疾病和病症的治疗，所述疾病和病症通过抑制(即降低)PDKl催化活性可以被缓解(例如癌症)。"疾病"是指疾病或疾病症状。因此，本发明提供治疗需要的对象中的癌症的方法。该方法包括向对象施用治疗有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂。术语"癌症"包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，诸如神经胶质瘤、甲状腺癌、乳癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病(例如急性髓细胞样白血病、T-细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮细胞瘤、恶性黑色素瘤、结肠癌(例如高度微卫星不稳定性结肠直肠癌(microsatelliteinstability-highcolorectalcancer))。为开发有用的PDKl抑制剂，能够减小PDKl催化活性的候选抑制剂可以被体外鉴定。抑制剂化合物的活性可以利用本领域已知的方法和/或本文呈现的那些方法來测定。0124!减小PDKl催化活性的化合物可以利用重组的或天然存在的生物活性PDKl来鉴定和测试。PDKl可以发现于天然细胞中、体外分离、或者在细胞中共表达或表达。测量相对于不存在抑制剂时的活性、抑制剂存在下PDKl催化活性的降低可以利用多种本领域已知的方法进行，如在实施例44中所述的试验。用于测定PDKl活性的其他方法是本领域己知的。对适当测定方法的选择正好在本领域技术人员的能力内。10125J在鉴定出能够降低PDKl催化活性的化合物之后，可以进一步测试化合物相对于其他酶选择性抑制PDKl的能力。通过本发明化合物的抑制利用标准体外或体内试验进行测量，诸如本领域熟知的那些试验或如本文另外描述的那些试验。0126]可以进一歩在细胞模型或动物模型中测试化合物引起与PDKl活性有关的表型的可检测变化的能力。除细胞培养物之外，动物模型也可以用于测试PDKl抑制剂在动物模型中治疗癌症的能力。V.药物组合物对于制备栓剂，低熔融蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物首先被融化，以及活性成分例如通过搅拌被均匀分散在其中。熔融的均匀混合物然后被倾倒入方便成形的铸模中，使其冷却，并从而凝固。01361液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中以溶液配制。当需要或期望肠胃外应用时，本发明化合物特别合适的混合物是可注射的灭菌溶液，优选油或水溶液以及悬浮液、乳剂或埋植剂，包括栓剂。具体而言，肠胃外施用的载体包括葡萄糖、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等的水溶液。安瓿是便利的单位剂量。本发明的化合物也可以被掺入脂质体中或者通过经皮泵或经皮贴剂施用。适合用于本发明的药物混合物包括例如在PharmaceuticalSciences(17thEd.,MackPub.Co.,Easton,PA)和WO96/05309中描述的那些，该两篇文献因此通过参考并入。适于经口应用的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。适于经口应用的水悬浮液可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备。药物制剂优选为单位剂型。以此类形式，所述制剂被细分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分离数量的制剂，诸如在小瓶或安瓿中的小包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数目的包装形式的任意这些。大于单纯水溶液粘度的粘度可以是期望的，以减少分配制剂时的差异性，减少制剂的悬浮液或乳剂成分的物理分离，和/或另外改进制剂。此类粘度增效剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、上述物质的组合。此类物质通常以按重量计大约0.01%与大约2%之间的水平来使用。剂量可以取决于患者的需要以及所使用的化合物而改变。在本发明的情况下，给予患者的剂量应当足以随时间在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不利副作用的存在、性质和程度来决定。一般而言，利用较小的剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。之后，通过小的增量来增加剂量，直到达到情况下的最佳效果。在本发明的一个实施方式中，剂量范围是0.001%至10%w/v。在另一实施方式中，剂量范围是0.1%至5%w/v。0150剂量数量和间隔可以单独调整，以便提供对被治疗的特定临床适应症有效的施用化合物水平。这将提供与个体疾病状态的严重度相称的治疗方案。丙二酸二乙酯(1.0g,4.4mmol)——化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向该混合物中加入1-(4-氯-苯基)-乙胺(0.71g,4.6mmo1)。反应混合物被加热至ll(TC维持16小时。当反应完全时，利用GeneVacHT-12去除溶剂，产生化合物7.2。ES(+)MSm/e=306(M+l)。01727.3向2-打兰管形瓶加入在2mls-BuOH和0.2ml二-异丙基乙胺中的(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.04g,0.2mmol)和2-氯-4-甲氧基-嘧啶(0.029g,0.2mmol)。管形瓶被盖上盖并在140。C下摇动16小时。利用GeneVacHT-12过滤并去除溶剂，产生化合物7.3。ES(+)MSm/e=111(M+l)。8.3化合物8.2(1.24克，5mmol)被溶解于DMF(17ml)中，在冰浴上冷却，加入l-(4-氯-苯基)-乙胺(0.778ml,5mmo1)，并使反应在搅拌下被加热至85°C，维持24小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1MHC1、水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(30。/。EtOAc/己烷)，产生化合物8.3(0.642克，1.97mmol,39%)。-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(0.065g，0.2mmoI)和2ml干THF。剧烈摇动混合物，以提供均匀溶液。向该混合物中加入AlMe3(0.3ml，2.0M，在甲苯中)。管形瓶被封口并在65。C摇动16小时。反应混合物用1mlHCl(4.0M，在水中)猝灭。利用GeneVacHT-12浓縮溶剂。将粗产物溶解在DMSO(3ml)中并通过应用HPLC(反相)纯化，产生化合物8.5。ES(+)MSm/e=514.1(M+l)。1HNMR(400MHz,CD3OD)TMppm1.75(d，■/=7Hz，3H)，2.4-2.6(m,4H)，3.5-3.7(m，4H),4.15(m，4H),6.50(s，1H),7.2-7.5(m,6H)，8.00(s,2H)，8.40(s,1H)。实施例9化合物9.017919.12-氯-4-甲氧基嘧啶(Aldrich,0.144g,1mmol)和N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(TCI,0.202g，1mmol)在2-丁醇中混合'并加入N,N-二异丙基乙胺(0.7ml,4mmd)。反应在135。C被加热16小时，真空去除溶剂，产生清澈凝胶。将该凝胶溶解在2ml二氯乙烷和1ml甲醇中，向其中加入1m在对二"恶烷中的4.0MHC1。反应在室温下被搅拌2小时，蒸发溶剂至干燥。ES(+)MSm/e=211(M+l)。11.4化合物11.3(1.179g,8.73mmol)被悬浮于10ml干乙腈中，然后加入三乙胺(2.5ml,17.9mmol)、二碳酸二叔丁酯1.925g、8.82mmol)以及另外10ml乙腈。30分钟后，添加10ml干THF。4天后，反应中加入50milM硫酸氢钠水溶液，并用3x30ml乙酸乙酯萃取。合并的有机物用50ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发成黑色油，其通过柱色谱法在16x4.25cm柱上纯化，用95:5DCM:甲醇洗脱。回收为黄色油的化合物11.4(1.057g,5.31mmol,6P/。)。ES(+)MSm/e=222(M+23)。0190111.5如化合物4.1制备化合物11.5，开始于化合物11.4，代替3-己炔-1,6-二醇。ES(+)MSm/e=247(M+23)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)TMppm1.45(s，9H)2.47(m，2H)3.37(m,2H)3.91(m,2H)4.66(m,1H)。11.7如实施例3.x制备化合物11.7，但开始于化合物11.6。0193111.8类似于实施例21.4制备化合物11.8，但是开始于化合物11.7，代替化合物21.3。ES(+)MSm/e=453.9(M+l)。实施例12吡啶与3-溴-丙酰氯反应。(60%)ES(+)MSm/e=255(M+2)。019512.2如实施例10.2制备该化合物，只是开始于化合物12.1。(72%)ES(+)MSm/e=241(M+2)。12.3化合物12.2(0.635克，2.66mmol)与氰化钾(0.264克，3.98mmol)混合。加入DMS0(9ml)，并将反应在50。C加热16小时，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOH(7.5ml)中，并加入2.5NNaOH(7.5ml),在冰浴上使混合物冷却至0°C。通过粉末添加漏斗在30分钟内加入镍-铝合金(FlukaNo.72240，3.70克)，移走冰浴，并搅拌反应另外2小时。反应混合物经过C盐过滤，加入水(20ml)，混合物用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓縮，产生化合物12.3(0.305克，1.91mmol，1.61mmol,84%)。ES(+)MSm/e=190(M+l)。13.1Boc-Mamb-OH(Chem-Impex，1.765，7.02mmol)被溶解于20ml干THF中，在冰水浴中冷却，并加入N-甲基-吗啉(0.77ml,7.0mmo1)，之后加入氯甲酸异丁酯(0.9ml,7.0mmo1)。反应在冰上搅拌10分钟，此刻使其经过中级玻璃粉过滤，沉淀物用2xl0ml干THF漂洗，并将滤液在冰水浴中再次冷却。加入硼氢化钠(0.815g,21.5mmo1)，之后加入10ml甲醇，并使反应进行30分钟，此时使其蒸发至干燥，再悬浮于80ml乙酸乙酯中，用2x40ml1M硫酸氢钠水溶液、2x40ml饱和碳酸氢钠水溶液、40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，产生化合物13.1(1.542g，6.51mmol，93%)。ES(+)MSm/e=260(M+23)。-i^—-7」j#(DBU，0.45ml，3.01mmol)。使反应进行80分钟，此刻其被填充以80ml乙酸乙酯，用2x40ml1M硫酸氢钠水溶液、2x40ml7j^、40ml盐水漂洗，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生为黄色油的化合物13.3(1.082g,2.95mmol，94%),其无需进一步纯化而被使用。ES(+)MSm/e=389(M+23)。0201113.4利用0.7ml在水中的50。/。阮内镍浆，10ml乙醇中的化合物13.3(0.5g,1.36mmol)在Pair摇动器上于22psi下氢化1小时。使反应经过C盐过滤并蒸发至干燥。残余物被再溶解于干甲苯中并在氮下加热至115°C，维持5天。然后使反应蒸发至干燥，并通过95:5DCM:甲醇的急骤层析纯化，产生化合物13.3(0.205g,0.707mmol,52%)。ES(+)MSm/e=313(M+23)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)TMppm1.47(s,9H)2.49(m，1H)2.73(m,1H)3.42(m,1H)3.73(m,2H)4.31(m，2H)4.87(m,1H)5.74(m,1H)7.18(m,3H)7.32(m，1H)。14.2氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.88克，62.46mmol)和Lawesson's试剂(15.66克，38.72mmol)被溶解于THF(200ml)中并在氮气氛于室温下搅拌24小时。去除溶剂，并通过柱色谱法在二氧化硅上纯化残余物(20%EtOAc/己烷)，产生化合物14.2(9.21克，48.41mmol,78%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.36(s,9H)3.80(m,2H)7.03(m,1H)8.99(m，1H)9.66(m,1H)。吡啶(7.54克，64mmol)溶解于二硫化碳(200ml)中。在剧烈搅拌下，在环境温度下，分批加入三氯化铝(30克，225mmol),然后将混合物加热至50'C。通过添加漏斗在5(TC滴加在二硫化碳(50ml)中的2-溴-丙酰溴(6.77ml，64mmol)。然后在该温度下搅拌该反应另外40分钟，使其冷却至环境温度，并缓慢加入水(250ml)进行猝灭。分离层，浓缩有机物，并从MeOH重结晶，产生化合物17.1(8.74克，34.53mmol,54%)。ES(+)MSm/e=255(M+2)。18.2化合物14.1(1.49克，6.22mmol)和碳酸氢钾(1.04克，10.37mmol)被溶解于EtOH(35ml)中并在室温下搅拌2小时。加入化合物18.1(1.45克，6.91mmol)，并将反应加热至50'C，保持16小时，然后加热至6(TC，保持4小时。将混合物冷却至室温并经过中级玻璃粉玻璃漏斗(mediumfritglassfunnel)过滤，滤饼用热乙醇洗涤，浓缩滤液，残余物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(1-10%MeOH/DCM)，产生化合物18.2(0.272克，0.868mmol，16%)。ES(+)MSm/e=314(M+l)。0219118.3如实施例6.2制备该化合物，只是利用化合物18.2和1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)5ppm3.23(m，1H)4.59(m,2H)5.09(m,2H)6.43(m，1H)7.12(m,4H)7.57(m，1H)7.90(m,1H)8.12(m,2H)8.34(m,1H)。实施例19HSK2C03THF02N、02N,CDI,60。CN-化合物19.3R、—02N02N'v、S化合物19.11.4.0MHC1,在—p悉院中I.HoBt，EDC，DIPEA，在DMA中Hz,Pd/CEtOHH2N、H2N化合物19.2化合物19.419.3通过制备型薄层色谱法纯化粗混合物，其中二氯甲垸中的7%甲醇作为洗脱剂，产生褐色固体(41%收率)。ES(+)MSm/e=210(M-Boc)。丙二酸二乙酯(0.288g，1mmol，化合物7.I)被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入3，4-二氟苄胺(0.143g，lmmol)。反应混合物被加热至IO(TC，保持3小时。去除溶剂，产生化合物20.1。ES(+)MSm/e=294(M+l)。吡啶(7.54克，64mmol)在氮气氛下伴随机械搅拌被溶解于二硫化碳(200ml)中。分批加入三氯化铝(30克，225mmol)。混合物被加热至50°C，并通过添加漏斗滴加二硫化碳(50ml)中的溴乙酰溴(5.59ml,64mmol)。将反应在5CTC搅拌2小时，然后冷却至室温，然后在冰浴上冷却至0。C并小心地用水(500ml)猝灭。经过中级玻璃粉漏斗过滤混合物，并将滤饼从MeOH重结晶，产生化合物22.1(6.95克，28.86mmol，45%)。ES(+)MSm/e=241(M+2)。22.2化合物22.1(2.0克，8.37mmol)和叠氮化钠(1.63克，25.10mmol)被溶解于DMF(40ml)中并在50'C加热2小时。蒸发DMF，将残余物悬浮在水中，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物22.2(1.55克，7.70mmol,92%)ES(+)MSm/e=202(M+l)。23.4将Boc-保护的甘氨酸(2.92g，16.67mmol)在85ml干THF的溶液在氮下冷却至-20。C。加入氯甲酸异丁酯(2.16ml,16.67mmol)，之后滴加iV-甲基吗啉(1.83ml,16.67mmol)。20分钟后，迅速过滤反应混合物，并将其加至预冷的((TC重氮甲烷醚溶液(50mmol)中。使反应升至室温过夜。然后反应被充入醚和水。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水漂洗，蒸发以得到褐色油。将该油溶解于20mlTHF中，在冰水浴中冷却，并加入33%的HBr乙酸溶液(3.02ml,16.67mmol)。将混合物搅拌20分钟，蒸发，然后与甲苯共蒸发两次，得到黄色油。其通过色谱法纯化，产生为浅黄色油的化合物23.4(2.12g,46%)。ES(+)MSm/e=274(M+Na)。吡啶(5.0克，42.29mmol)被溶解于氯仿(67ml)中并被冷却至0°C。通过添加漏斗滴加在四氯化碳(85ml)中稀释的溴(2.17ml，42.29mmol)。在(TC搅拌反应另外30分钟，并加入水(100ml),分离水层，过滤，用5NNaOH碱化至pH11，并通过过滤收集沉淀，产生化合物25.1(6.02克，35.12mmol)。ES(+)MSm/e=199(M+2)。25.2化合物25.1(5.4克，27.11mmol)在氮气氛下被溶解于干THF(87ml)中并被冷却至-78。C。缓慢加入正丁基锂(l就在己垸中'18.9ml,30.15mmol)，在-78。C搅拌另外30分钟后，通过添加漏斗加入在THF(30ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(4.55克，30.15mmol)。移走冷却浴并搅拌反应3小时，充入醚(200ml)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(5-50。/。DCM/己垸)，产生化合物25.2(4.79克'15.39mmol,56%)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.63(m,6H)0.94(m,9H)7.10(m,1H)7.24(m，1H)7.81(m，1H)8.30(m,1H)。25.6化合物25.5(0.168克，0.749)、l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羧酸(0.200克，0.749mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.172克，0.899mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.138克，0.899mmol)以及二异丙基乙胺(0.652ml,3.75mmol)被溶解于二甲基乙酰胺(4ml)中并在环境温度下搅拌17小时。反应用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓縮。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上进行纯化(3。/。MeOH/DCM)，产生化合物25.6(0.066克，0,140mmol,19%)。ES(+)MSm/e=472(M+1)。1H雨R(400MHz，DMSO-d6)Sppm4.59(m,2H)5.20(m,2H)6.58(m,1H)7.14(m,2H)7.40(m，2H)8.00(m,1H)8.08(m,1H)8.22(m,1H)8.29(m,2H)8.39(m,2H)8.84(m,1H)10.11(m，1H)12.06(m,1H)。实施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>化合物26.4化合物26.025326.1在搅拌的同时化合物23.1(2.5g，9.51mmol)被溶解于25ml20%KOH水溶液中。2小时后，用浓HC1将溶液调整至pH2。在该阶段形成白色沉淀。通过离心分离固体，用大量水洗涤并干燥，产生为白色固体的化合物26.1(1.63g)。ES(+)MSm/e=163(M+l)。28.3化合物28.2(0.386克，1.04mmol)被溶解在THF(10ml)中，并加入2NLiOH(6ml)。反应在室温下搅拌1小时，然后在7(TC搅拌16小时。反应用EtOAc稀释，用1M碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓縮。ES(+)MSm/e^220(M+l)。通过实施例25.5中的歩骤，该腈被转化为苄胺，产生化合物28.3(0.141克，0.632mmol,81%)。ES(+)MSm/e=224(M+1)。29.2化合物29.1(500mg,1.87mmol)被悬浮于20mlMeOH中，并加入200mglO%Pd/C。其被氢化(H2气球)过夜。经过C盐过滤混合物，蒸发滤液，产生为浅黄色固体的化合物29.2(520mg,定量的)。ES(十)MSm/e=238(M+l)。026729.3如实施例15.4制备该化合物。ES(+)MSm/e=485(M+l)。'HNMR(400MHz,DMSO-必)ppm5.29(m,2H)6.69(dd,J=7.34,6.36Hz,1H)7.22(m,1H)7.30(dd,J=7.83,4.89Hz，1H)7.48(m,4H)7.82(d,J=7.34Hz,1H)8.15(d,J=2.93Hz,1H)8.22(m,1H)8.32(dd，7=6.85,1.96Hz,1H)8.38(d，J=4.40Hz，1H)8.49(dd,^6.85,2.45Hz,1H)8.54(d,J=7.83Hz,1H)12.14(m，1H)12.66(m,1H)。实施例30化合物29.2化合物30.1化合物30.230.11.0M氢化铝锂(1.74ml,1.74mmol)在8ml无水二甲氧基乙烷中的悬浮液在氮下在冰水浴中冷却，缓慢加入氯化铝(0.45g，3.38mmol)。然后'缓慢加入化合物29.2(200mg,0.84mmol)在30ml无水二甲氧基乙烷中的溶液。约10分钟后，从冰水浴移走反应，使其升至室温，并搅拌2小时。反应用lOml水猝灭并用DCM萃取两次。合并的DCM层经硫酸钠干燥，浓缩，产生为褐色油的化合物30.1(162mg，86%)。ES(+)MSm/e=224(M+l)。026930.2如实施例15.4制备该化合物。ES(+)MSm/e=471(M+l)。&NMR(400MHz,DMSO-t/6)TMppm4.05(m,2H)5.26(m,2H)7.04(d,".83Hz,1H)7.09(m，1H)7.10(m,1H)7.18(m，1H)7.24(t,>7.34Hz，]H)7.48(m，5H)7.98(d,J=7.83Hz,1H)8.23(d，7=4.89Hz,1H)8.28(dd,J=6.85，1.47Hz,1H)8.45(dd,>6.85，1.96Hz，1H)11.70(m，1H)11.92(m,1H)。实施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>化合物31.2〖0270131.1N-(皮厂賓蔬萄-2-氨基乙腈(4g，25.6mmol)被溶解于10ml乙醇中，并加入50%羟胺水溶液(2.36ml,38.4mmo!)。反应在80'C加热过夜。真空去除溶剂，并将残余物用DCM萃取。合并的DCM层经硫酸钠干燥并蒸发，产生为灰白色固体的化合物31.1(4.62g,95%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^6)TMppm1.37(m,9H)3.48(d,声6.36Hz,2H)5.22(m,2H)6.94(t,7=5.87Hz,1H)8.97(m，1H)。027131.2化合物26.1(0.81g,5mmol)被悬浮于MeOH和甲苯(IOml，l:3)的混合物中并在冰水浴中冷却。滴加2M(三甲基甲硅垸基)重氮甲烷的己垸溶液(3ml,6mmol)。然后从冰水浴移走反应，使其升至室温，并搅拌1小时。蒸发反应，并与DCM共蒸发两次，产生化合物31.2(785mg)。ES(+)MSm/e=177(M+l)。31.4如实施例15.4制备该化合物，但是开始于化合物31.3。ES(+)MSm/e=463(M+l)。'HNMR(400MHz,DMSO-c/6)TMppm4.71(d,7=5.87Hz,2H)5.23(m,2H)6.60(t，J-6.85Hz,1H)7.20(m,1H)7.31(m，1H)7.44(m，2H)8.27(dd,J=6.36，1.96Hz,1H)8.40(m，3H)8.52(d，7=1.96Hz,1H)10.22(t，J=5.87Hz,1H)12.83(m，1H)。实施例32o化合物32.534如化合物27.3制备该化合物，但是开始于N-Cbz-l-氨基-环丙垸羧酸，代替N-Cbz-甘氨酸。028335如化合物27.3制备该化合物，但是开始于N-Cbz-丝氨酸，代替N-Cbz-甘氨酸。39如化合物14.4制备该化合物，但是开始于(2-叔丁氧基羰基氨基-2-氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸苄酯，代替氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯，之后是最终的氢解。实施例40THF,AIMe3,70oC化合物40.1化合物40.240.2向化合物40.1的2-打兰管形瓶中，加入化合物9.1(42mg,0.2mmol)和2ml干THF。剧烈摇动混合物，以提供均匀溶液。向该混合物中加入AlMe3(0.2ml,2.0M，在甲苯中)。将该管形瓶盖帽并在65'C摇动16小时。反应混合物用1mlHC1(4.0M，在水中)猝灭。利用GeneVacHT-12浓縮溶剂。粗产物被溶解于DMS0(3ml)中并通过使用HPLC(反相)纯化，产生化合物40.2。ES(+)MSm/e=456.9(M+l)。1HNMR(400MHz，CD3OD)TMppm1.1-1.5(m,2H)，1.6-18(m,4H),3.40(m,2H)，3.50(m，2H),4.10(s，3H),5.30(s,2H)，6.3-6.4(m,1H),7.3(m,1H),7.4(m,1H),7.8-8.0(m，4H),8.25(s，1H),8.35(s,1H)，8.50(m,1H)。实施例41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)、化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入3-氟-4-三氟甲基苄胺(0.74g，4.6mmo1)。反应混合物被加热至1IO'C,保持16小时。当反应完成时，利用GeneVacHT-12去除溶剂，产生化合物52.1。ES(+)MSm/e=344(M+l)。10332152.2向含有粗化合物52.1的2-打兰管形瓶加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。将管形瓶盖帽并在室温下摇动3h。反应用1.1当量的HC1(3.0M溶液)猝灭。过滤沉淀并用水洗涤三次。ES(+)MSm/e=316(M+l)。0333152.3向含有化合物49.5(0.17mmol)以及2mlCH2CU1mlMeOH的10打兰-管形瓶加入6当量的HC1(4.0M，在二P恶烷中)。反应混合物在室温下摇动3h。真空去除溶剂并将残余物溶解于2mlDMA中。向其中加入化合物52.2(0.1mmol)禾卩DIPEA(6当量)，之后加入HATU(1.1eq.):2-(7-氮杂-114-苯并三唑陽1-基)-l,l-3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。反应在室温下摇动2h。利用GeneVacHT-12浓缩溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物52.3。ES(+)MSm/e=513(M+l)。1HNMR(400MHz,DMSO-d-6)4.64(s，2H),5.30(s，2H),6.58(t,J=8Hz,1H),7.25(t，J=7Hz,2H),7.43(d，J=12Hz，1H),7.72(t,J=7Hz,1H),8.23(d,7Hz，1H),8.3-8.4(m,3H)，8.47(s,1H),10.12(t,/=6Hz,1H)，12.76(s,1H)。实施例5033453.17-氮杂吲哚(U8克，10mmol)在氮气氛下被溶解于二硫化碳(50mL)中，并在室温下分批加入氧化铝(10克，75mmd)。混合物被加热至5CTC并滴加乙酸酐(2.9ml,21.16mmol)。将反应在5(TC搅拌2小时，冷却至室温并用水(50ml)猝灭。分离层，浓缩水层，溶解于1NHCl(25mL)中并用己烷洗涤。溶液用4NNaOH碱化至pH9，然后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓縮，产生化合物53.1(1.06克，6.62mmo1)。ES(+)MSm/e=161(M+H)。丙二酸二乙酯(1.0g，4.4mmol)、化合物7.1被加至2-打兰管形瓶中。向混合物中加入4-三氟甲基苄胺(0.74g,4.6mmole)。反应混合物被加热至1l(TC，保持16小时。当反应完成时，利用GeneVacHT-12去除溶剂，产生化合物54.1。ES(+)MSm/e=326(M+l)。54.2向含有粗化合物54.1的2-打兰管形瓶加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。将管形瓶盖帽并在室温下摇动3h。反应用1.1当量的HC1(3.0M溶液)猝灭。过滤沉淀并用水洗三次。ES(+)MSm/e=298(M+l)。56.17-氮杂B引哚(5.33g，0.045mole)被溶解于30ml乙腈中，加入N-碘琥珀酰亚胺(11.18g,0.050mol)。立刻形成白色沉淀，使它们经过玻璃粉过滤，然后用大量乙腈洗涤，并在真空中干燥过夜。ES(+)MSm/e=246(M+l)。1034656.2碘-氮杂B引哚(11.0g,0.045mole)被溶解于300ml对二哺烷中，并加入10.8g二碳酸二叔丁酯(0.049mol)和0.5g4-二甲氨基吡啶(0.004mol)。将反应在室温下搅拌过夜。当反应完成时，蒸发溶剂至干燥，剩余固体用100ml乙酸乙酯和100ml水萃取两次。合并的有机层用盐水处理，经MgS04干燥，过滤并浓缩，产生15g固体。ES(+)MSm/e=345(M+l)。56.3Boc-碘-氮杂吲哚(化合物56.2,7.5g,0.022mol),双(频哪醇合)二硼(16.6g,0.065mol)、乙酸钾(12.8g，0.13mol)和[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1)(1.78g，0.002mol)被溶解于80mlN,N-二甲基甲酰胺中并在90'C加热3小时。通过旋转蒸发去除溶剂，剩余固体被溶解于二氯甲垸中，并通过ISCO柱利用己烷中的15-25%乙酸乙酯纯化(10%收率)。ES(+)MSm/e=345(M+l)。0348]56.4向10-打兰管形瓶加入在CH3CN(3ml)中的3-溴苄胺(2mmo1)。向其中加入化合物54.2(2mmol)、DIPEA(4eq.)和DMC(1.1eq.,2-氯-l,3-二甲基氯化咪唑啉锡)。反应混合物在室温下被搅拌2h。反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。去除溶剂提供化合物56.4。ES(+)MSm/e=466(M+l)。1034956.5向含有化合物56.4的10-打兰管形瓶加入DMA(2ml)、Na2C03(3eq.，2.0M溶液)、化合物56.3(1mmol)和PdCl2(djDpf)2(3mol%)。反应混合物在130'C被搅拌16h。反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。去除乙酸乙酯后，残余物被溶解于10-打兰管形瓶中的MeOH(3ml)，向其中加入HCl(4.0M，在二"恶垸中，4eq)，并在室温下搅拌3小时。真空去除溶剂。粗产物被溶解于DMSO(3ml)中并利用HPLC(反相)纯化，产生化合物56.5。ES(+)MSm/e=503(M+l)。1HNMR(400MHz,MeOD-d-4)4.60(s，2H),5.14(s,2H)，6.58(t,J=7Hz，1H),7.15(d,J=8Hz,1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3-7.4(m,2H)，7.43(s,1H),7.50(s,1H),7.60(s,1H)，7.72(s，1H),7.95(d,J=6Hz,1H),8.24(d，J=6Hz,1H)，8.40(d》6Hz，1H),8.55(d,J-7Hz,1H)。实施例57吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺0370]3-碘-P比咯并[2，3-b]吡啶-l-羧酸叔丁酯。吡啶(2.00g，0.0169mol;Aldrich)被溶解于吡啶(17mL,0.21mol;Acros)并在冰浴中冷去卩。在5分钟内加入1.00M—氯化碘在二氯甲烷(18.6mL;Aldrich)中的溶液。15分钟后，移走冷却浴，另外30分钟后，用200ml乙酸乙酯稀释溶液。有机溶液用lN盐酸和lN氢氧化钠顺序洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。物质被溶解于1,4-二^恶烷(85mL,1.1mol;Acros)中并二碳酸二叔丁酯(4.07g,0.0186mol;Aldrich)和4-二甲氨基吡啶(0.216g,0.00177mol;Aldrich)处理。将混合物在室温下搅拌3天。通过加入N,N-二甲基-l,2-乙二胺(1.7mL，0.015mol)消除过量二碳酸二叔丁酯。搅拌30分钟后，蒸发溶液至干燥，在乙酸乙酯中溶解，然后用稀HCl再用饱和NaCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓縮。通过硅胶色谱法纯化产生2.03g(35。/。收率)的标题化合物。MSm/z=345.01(M+l)。1HNMR(300MHz,CDC13)ppm8.527(dd,J=4.8,1.5Hz，1H)7.796(s,1H)7.717(dd,J=7.9，1.5Hz,1H)7.276(dd,J=7.9，4.8Hz,1H)1.671(s,9H).TLCRf=0.50，在3:1己烷乙酸乙酯中。吡啶-l-羧酸叔丁酯。0373j3-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-羧酸叔丁酯(490mg,0.00142mol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.11g,0.00436mol;Aldrich)、乙酸钾(0.86g,0.0087mol;Aldrich)和[l，r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)—一与二氯甲烷的络合物(1:1)(0.117g，0.000143mol;Strem)被溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8mL,0.1mol;Aldrich)中。将反应在密封试管中于80。C下加热2.5h。反应被蒸发至干燥并通过硅胶色谱法纯化，产生标题化合物(234mg,48%)。MSm/z=345.24(M+l)。1HNMR(300MHz,CDC13)ppm8.478(dd，J=4.6，1.5Hz，1H)8.234(dd,J=7.7，1.7Hz,IH)8.031(s,IH)7.191(dd,J=7.9,4.8Hz，IH)1.644(s,9H),1.352(s,12H).TLCRf=0.43，在3:1己烷/乙酸乙酯中。03741[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯:氧杂环戊硼烷-2-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(119mg,0.000346mol)和[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(28mg,0.000034mol;Strem)溶解在1,4-二哺垸(6.0mL,0.077mol;Acros)中。向其中加入水(1.5mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。将反应在氩气氛下于11CTC加热2小时。反应用二氯甲垸稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DMSO中并通过制备型HPLC纯化，产生33.4mg产量、为TFA盐的标题化合物(22%)。MSm/z=330.15(M+l)。1HNMR(300MHz,CDC13)ppm13.919(s，1H)8.703(dd，J=7.9，I.IHz,1H)8.246(dd,J=5.7，l.OHz，1H)7.676(d,J=1.7Hz,IH)7.464(dd,J=7.9,5.8Hz，IH)7.111(d,J=3.6Hz，IH)6.985(d,J=3.6Hz,IH)4.981(s(br),IH)4.508(d，J=5.7Hz,2H)1.485(s，9H)。037611-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-P比啶-3-羧酸[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺。03771[5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(33.4mg,0.000101mol)被溶解于二氯甲烷(2.0mL,0.031mol;Aldrich)和三氟乙酸(2.0mL,0.026moI;Acros)中。反应在室温下搅拌30分钟。浓縮反应至干燥。吡啶-3-基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺03801l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸(6-溴-吡啶-2-基甲基)-酰胺0381]C-(6陽溴-卩比啶-2-基)陽甲胺,HCl(8.0E1mg;ChemPacific)、l陽(3，4-二氟-苄基)-2-氧代陽1,2-二氢-吡啶-3-羧酸(101mg，0.000381mol)和HATU(164mg,0.000431mol;AppliedBiosystems)被溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.026mol;Aldrich)中。向其中加入N,N-二异丙基乙胺(280nL，0.00161mol;Aldrich)，并将反应在室温下搅拌过夜。蒸发反应。残余物被溶解在DMF并通过制备型HPLC纯化，产生100mg产量、为TFA盐的标题化合物(51%)。MSm/z=434.07(M+l)。03821l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-B比啶-3-羧酸[6-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-妣啶-2-基甲基]-酰胺在管形瓶中，1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸(6-溴-吡啶-2-基甲基))-酰胺(1.00E2mg,0.000230moI)、3-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡咯并[2,3七]吡啶-1-羧酸叔丁酯(68mg,0.00020mol)和[l，l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(18mg,0.000022mol;Strem)被溶解在1,4-二哺烷(4.0mL,0.051mol;Acros)中。向其中加入水(l.OmL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。将反应在氩气氛下于11(TC加热4小时。反应用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生21.0mg产量、为双TFA盐的标题化合物(15%)。MSm/z=472.40(M+l)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)ppm12.181(s(br)，1H)10.403(t,J=5.6Hz,1H)8.877(d,J=7.5Hz，1H)8.417(dd,J=7.1,1.9Hz,1H)8.360(d,J=2.6Hz，1H)8-290-8.203(m,2H)7.839-7.475(m,2H)7.498-7.308(m,2H)7.228-7.125(m,2H)6.967(dd,J=7.9，4.7Hz,1H)6.607(t,J=6.9Hz，1H)5.258(s,2H)4.718(d，J=5.4Hz,2H)。实施例60384164.13-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-妣啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸-酰胺二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(1.20E2mg,0.000147mol;Strem)被溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL，Acros;)中。反应在密封管中于80'C被加热。60min后，蒸发反应，然后溶解在DCM中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。物质被溶解在二氯甲烷中并通过硅股色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(RfN).67，在乙酸乙酯中)纯化，产生650mg产量的产物。MS487.33M+H。该产物含有一些水解产物(硼酸)。实施例66<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>0390j66.11-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-1，2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺0391j向圆底烧瓶中加入2-氯-口比啶-3-甲醛(5.20g,0.0367mol;Aldrich)和水合肼(1.0E1mL，0.20mol;Aldrich)，并将反应在回流下加热24小时。减压下去除溶剂和过量肼。物质被溶解于热苯中，过滤并使其在室温冷却，然后在冰箱中冷却。30分钟后，过滤该物质。第二次过滤滤液，蒸发滤液，并通过硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，产生225mg产量的标题化合物(5。/。)。MSm/z=120.02(M+l)。1HNMR(300MHz,CDC13)TMppm13.235(s(br),1H)8.665(dd,J=4.6,1.6Hz,1H)8.170(d，J=1.5Hz，1H)8.142(s,1H).7.192(dd,J=8.0,4.4Hz,1H).TLCRf=0.26，在1:1己烷/乙酸乙酯中。lH-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.225g,0.00189mol)被溶解于吡啶(2.0mL,0.025mol;Acros)并在冰浴中冷却。在5分钟内加入1.00M—氯化碘在二氯甲烷(2.1mL;Aldrich)中的溶液。15分钟分钟后，移走冷却浴，在另外30分钟后，用200ml乙酸乙酯稀释溶液。有机溶液用lN氯化氢和lN氢氧化钠顺序洗涤，经硫酸镁干燥，并浓縮。残余物被溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生产量为55.5mg的期望产物，其为TFA盐(8%)。MSm/z=245.87(M+l)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm14.070(s(br)，1H)8.564(dd,J=4.5,1.6Hz,1H)7.917(d，J=8.0Hz,1H)7.253(dd，J=8.1,4.5Hz,1H)。-氨基}-甲基)-苯基硼酸(62mg,0.00016mol)、3-碘-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.0E1mg,0.00012mol)和[l,r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲垸的络合物(1:1)(15mg,0.000018mol;Strem)被溶解于1,4-二哺烷(3.0mL，0.038mol;Acros)中。向其中加入水(0.75mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。反应在氩气氛下于11(TC被加热75分钟。反应用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生产量为25.8mg的标题化合物，其为TFA盐(36%)。MSm/z=472.38(M+l)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)ppm13.801(s(br)，1H)10.109(t，J=5.8Hz,1H)8.573-8.536(m,2H)8.401(dd,J=7.2,2.2Hz,IH)8.230(dd,J=6.7,2.2Hz，IH)7.977(m,IH)7.896(dt，J=7.8,1.4Hz,IH)7.504-7.342(m，4H)7.234(m，IH)7.157(m，IH)6.954(t,J=6.9Hz,IH)5.206(s，2H)4.618(d,J=6.0Hz,2H)。实施例6767.1l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸[5-(lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺吡啶(0.699g,0.00285mol)被溶解于四氢呋喃(7.5mL,0.092mol;Acros)中。反应在O'C冷却，并加入在矿物油中(150mg;Aldrich)的60Q/。氢化钠。出现剧烈鼓泡。将反应在室温下搅拌10分钟，然后在(TC冷却。滴加[(3-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(6.0E2uL,0.0034mol;Aldrich)，并将反应在室温下搅拌1小时。反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并浓縮混合物。残余物被溶解于二氯甲烷中并通过硅胶色谱法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，产生产量0.351g的标题化合物(33%)。MSm/z=376.14(M+l)。1HNMR(400MHz,CDC13)TMppm8.606(d,J=4.5Hz，IH)7.834(d，J=7.9，1H)7.230(dd，J=8.3,4.9Hz，1H)5.859(s，2H)3.665(t，J=8.3Hz,2H)0.932(t,J=8.3Hz,2H)—0.053(s,9H)。吡啶(101mg,0.000269mol)和[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)—一与二氯甲垸的络合物(l:l)(23mg,0.000028mol;Strem)溶解于1,4-二哺烷(6.0mL，0.077mol;Acros)中。向其中加入在水(1.5mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹洗并密封。将反应在氩气氛下于1l(TC加热90分钟。反应用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物被溶解在DCM中并通通过硅胶色谱法纯化，产生32mg产量的标题化合物(33%)。MSm/z=357.17(M+l)。1HNMR(400MHz,CDC13)ppm8.656(d,J=3.8Hz,1H)8.304(d，J=8.0，IH)7.683(d,J=3.8Hz,1H)7.610(d,J=3.8Hz，1H)7.315(dd,J-8.3,4.5Hz)5.917(s,2H)3.714(t,J=8.3Hz,2H)0.959(t,J=8.3Hz,2H)—0.045(s,9H)。Rf二0.30在3:l己烷/乙酸乙酯中。0397在圆底烧瓶中，将5-[l-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-噻吩-2-腈(32mg,0.000090mol)溶解在乙醇(0.50mL，0.0086mol;Fisher)中。向其中加入水(0.50mL)中的2.50M氢氧化钠，并在O'C冷却混合物。加入镍-铝合金(l:l，镍:铝，188mg;Fluka)，并将反应在室温下搅拌30分钟。反应混合物通过C盐过滤。蒸发溶剂，在水、二氯甲烷中分配残余物。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓縮至干燥，产生23mg产量的标题化合物(粗制物)。MSm/z=361.53(M+l)。(3-{5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-111-吡唑并[3,4-1)]吡啶-3-基]-噻吩-2-基卜甲胺(23mg，0.000064mol)、l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸(2.0E1mg,0.000075mol)和HATU(44mg,0.00012mol;AppliedBiosystems)被溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.25mL,0.0161mol;Acros)中。向其中加入N，N-二异丙基乙胺(56^L,0.00032mol;Aldrich)，并将反应在室温下搅拌1小时。反应用水中的5%柠檬酸稀释，然后用乙酸乙酯萃取。加入饱和氯化钠以帮助分离。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发，产生粗制标题化合物。MSm/z=608.34(M+l)。吡啶-3-基]-噻吩-2-基甲基}-酰胺(39mg，0.000064mol)以及在四氢呋喃(1.0mL;Aldrich)中的1.00M氟化四正丁基铵。反应在6(TC被搅拌1小时。加入另外l.OmLTBAF溶液(新批号，Aldrich)，并将反应在70。C加热1小时。在任一添加后LCMS没有显示产物迹象。蒸发反应，然后溶解在乙醇(3.0mL，0.051mol;Fisher)中。向其中加入在水(3.0mL;Fisher)中的12M盐酸，并将反应在90。C加热2.5小时。将反应蒸发至干燥，溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，产生8.4mg(16%,三步)为TFA盐的标题化合物。MSm/z^478.02(M+l).1HNMR(400MHz，DMS0-d6)ppm13.709(s(br),1H)10.096(t,J=5.9Hz,1H)8.552(dd，J=2.9,1.5Hz,1H)8.532(m，1H)8.402(dd,J=7.2，2.2Hz,1H)7.619(d，J=3.6Hz,1H)7.479-7.349(m,2H)7.266(dd,J=8.0,4.6Hz,1H)7.161(m,1H)7.086(d，J=3.6Hz,1H)6.597(t，J=7.0Hz，1H)5.201(s，2H)4.698(d,J=5.8Hz，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>68.1l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺吡啶-5-腈(505mg,0.00353mo；Adesis)被溶解于吡啶(5.00mL,0.0618mol;Acros)并在冰浴中冷却。向反应混合物中缓慢滴加在二氯甲烷(3.88mL，0.00388mol;Aldrich)中的1.00M—氯化碘，并将反应在(TC搅拌15分钟。使混合物升至室温并搅拌30分钟。在结束之前15分钟加入5ml吡啶(5.00mL,0.0618mol;Acros)以有助于搅拌。将反应蒸发至干燥。吡啶-5-腈(0.00353mol)在二氯甲垸(25mL,Acros)成浆。向其中加入苯磺酰氯(4950.00388mol;Aldrich)、4-二甲氨基吡啶(48mg,0.00039moI)禾BN,N-二异丙基乙胺(3.07mL，0.0176mol;Aldrich)，在室温下搅拌反应。60分钟后，反应用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。-氨基}-甲基)-苯基硼酸(205mg,0.515mmol)、l-苯磺酰基-3-碘-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(253mg，0.618mmol)和[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n)——与二氯甲院的络合物(l:1)(47mg，0.058mmol;Strem)溶解在1，4-二^恶烷(6.40mL,Acros)中。向其中加入在水(1.6mL，0.0032mol)中的2.0M碳酸钠。反应用氩吹洗并密封。将反应在氩气氛下于11(TC加热75分钟。冷却后，反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。吡啶-3-基)苯甲酰胺(128mg,0.000201mol)被溶解于甲醇(4.5mL;Fisher)和水(1.5mL,Fisher)中。向其中加入碳酸钾(129mg,0.000933mol;Fisher)，并将反应在回流下加热1小时。蒸发反应，使其溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，用TFA(200uL)中和，并通过制备型HPLC纯化色谱法，产生26.9mg产量的产物(22%)。1H雨R(400MHz,DMSO-d6)dppm12.582(s(br),1H)10.078(t,J=5.7Hz，1H)8.804(s，1H)8.648(s,1H)8.405(d,J=7.2Hz,1H)8.224(d,J=6.4Hz,1H)8.098(d,J=1.8Hz,1H)7.750(s,1H)7,639(d,J=8.0Hz,IH)7.470-7.334(m,3H)7.236(d,J=7.4Hz,IH)7.183-7.128(m,IH)6.589(t,J=7.2Hz,IH)5.212(s,2H)4.596(d，J=6.0Hz,2H);MSm/z=496.02M+H。实施例69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>040"69.1l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-P比啶-3-羧酸3-(5-羟甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺吡啶-3-基沐甲酰胺，合成1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-羟甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm11.935(s，1H)10.072(t,J=5.9Hz,1H)8.402(dd,J=7.4，2.0Hz,1H)8.269-8.228(m,2H)8.221(dd,J=6.7,2.0Hz,1H)7.848(d，J=2.6Hz,IH)7.679(s,IH)7.594(d,J=7.4Hz,IH)7.464-7.332(m，3H)7.193(d,J=7.7Hz,IH)7.175-7.120(m，IH)6.589(t,J=6.9Hz，IH)5.198(s，2H)4.610-4.549(m，4H);MSm/z=501.21M.七H。04091在碘化作用之前，(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为TBS醚被保护。{0410J5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶〖0411j向一颈圆底烧瓶中溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.0E1ir丄，0.25mol;Acrcs)中的(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇(0.506g,0.00342mol;Adesis)和叔丁基二甲基氯硅垸(575mg，0.00381mol;Aldrich)禾B1H-咪唑(355mg，0.00521mol;Fluka)。反应在室温下被搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤。水层然后用二氯甲烷萃取。合并所有有机层并用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物被溶解在二氯甲烷并通过硅胶色谱法纯化，利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(RiK).52，在1:1己烷/乙酸乙酯中)，产生产量478mg的产物(53%)。MSm/z=263.17M+H。吡啶-3-基]苯甲酰胺(78mg,0.00010mol)和在四氢呋喃(1.00mL,0.001mol;Aldrich)中的1.00M氟化四正丁基铵。反应在室温下被搅拌。2h后，反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过来并蒸发，产生86mg粗物质，其含有一些双倍脱保护的产物。吡啶-3-基)苯甲酰胺吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-批啶-3-羧酸3-(5-氟-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5-氟-3-碘-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCB)dppm12.504(s,1H)10.457(m,1H)8.609(dd,J=7.3，2.1Hz，1H)8.541(d,片8，lHz,1H)8.259(m，1H)7.788(s,1H)7.605(s,1H)7.576(dd,J=6.5,2.0Hz，1H)7.522-7.366(m,3H)7.221-7.094(m,2H)7.044-6.993(m,1H)6.517(t,J=6.9Hz,1H)5.178(s,2H)4.739(d，J=5.7Hz,2H);MSm/z=489.33M+H。K2C03,H，O-MeOH实施例71<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-氟-1^吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-..:氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用5-氟-3-碘-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,CDC13陽MeOH-d4)dppm8.570(d,J=7.0Hz,1H)8.500(d,J=7.6Hz,1H)8.287(s,1H)7.744(s,1H)7.555(d,J=6.3Hz,1H)7.186-6.972(m,5H)6.478(t，J=6.7Hz，1H)5.135(s,2H)4.788(s,2H);MSm/z=495.29M+H。实施例72吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3,4-二氟-节萄-2-氧代-l，2-二氢-P比啶-3-羧酸[5-(5-羟甲基-m-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-口比啶-3-羧酸[5-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-:氧杂环戊硼垸-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为取代的双环杂环，产生标题化合物。lHNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm11.888(s,1H)10.052(t,J=6.0Hz,1H)8.401(dd，J=7.3，2.1Hz，1H)8.255-8.211(m,2H)8.171(d,J=1.7Hz,1H)7.782(d，J=2.5Hz,1H)7.472-7.350(m,2H)7.181(d,J=3.5Hz,1H)7.192-7.131(m,1H)7.017(d,J=3.5Hz,1H)6.594(t，J=6.9Hz,1H)5.193(s,2H)4.672(d，J=5,8Hz,2H)4.616(s,2H);MSm/z=507.33M+H。0420在碘化作用之前，(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲醇作为TBS醚被保护[关于条件，参见1137l-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-羟甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺]。0421在碳酸钾水解之前，使钯促进的偶联产物经历HC1水解。72.2l-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(l-苯磺酰基-5-羟甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺10423向一颈圆底烧瓶中溶解在乙醇(3.00mL，Fisher;)中的1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-[l-苯磺酰基-5-(叔丁基-二甲基-硅垸氧基甲基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(0.17mmol，0.00017mol)。向其中加入12M在水中的盐酸(1.00mL,0.012mol;Fisher),并将反应在室温下搅拌lh，然后蒸发，产生粗产物。实施例73吡嗪-7-基)苯甲酰胺吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-妣啶-3-羧酸3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm12.287(s,1H)10.040(t,J=5.7Hz，1H)8.448(d，J=2.4Hz,1H)8.410-8.374(m，1H)8.386(d,J=2.9Hz，1H)8.286(d,J=2.4Hz，1H)8.224(dd，J=7.0，2.3Hz,1H)8.182(s，1H)8.104(d,J=7.9Hz,1H)7.462-7.337(m,3H)7.170(d,J=7.9Hz,1H)7.190-7.125(m,1H)6.592(t，J=7.1Hz,1H)5.192(s,2H)4.556(d,J=5.8Hz,2H);MSm/z=472.29M+H。0426174.1l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5H-吡咯并[2，3-b〗吡嗪-7-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺{0427除所示之处，按照实施例68的1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用卜(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4，4，5,5-四甲基-1，3,2-—一氧杂环戊硼烷-2-萄-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用5H-吡咯并P,:3-b]吡嗪作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm12.269(s,1H)10.059(t，J=5.8Hz,1H)8.472(d，J=2.5Hz,1H)8.404(dd，J=7.2,2.2Hz,1H)8.299(d，J=2.8Hz，H)8.256-8.214(m,2H)7.497(d,J=3,6Hz,1H)7.471-7.347(m,2H)7.182-7.127(m,1H)6.993(d,J=3.6Hz,1H)6.598(t,J=6.7Hz,1H)5.193(s,2H)4.678(d,J=5.8Hz，2H;MSm/z=478.09M+H。实施例75-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成3-[3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸，使用3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm12.312(m,1H)10.078(t,J=6.0Hz，1H)8.829(d，J=1.8Hz，1H)8.709(d,J=1.8Hz，1H)8.400(dd，J=7.4,2.2Hz,1H)8.211(dd，J=6.4,2.0Hz,1H)7.954(d,J=2.4Hz，IH)7.669(s,IH)7.594(d,J=8.0Hz,IH)7.462-7.328(m，3H)7.236(d,J=7.8Hz，IH)7.173-7.U9(m,IH)6.579(t,J=7.0Hz，IH)5.188(s，2H),4.582(d,J=5.8Hz,2H);MSm/z=515.29M+H。04301注意，苯磺酰胺的最终脱保护与所伴随的酯向羧酸的水解一起发生。实施例76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>76.13-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)—噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成3-[5-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-l,2-二氢-妣啶-3-羰基]-氨基)-甲萄-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸，使用1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-一.氧杂环戊硼垸-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm12.338(m,1H)10.072(t,J=5.8Hz，1H)8.829(d,J=].7Hz，1H)8.688(d,J=1.9Hz,1H)8.403(dd,J=7.3，2.2Hz,1H)8.234(dd,J=6.6，2.2Hz，1H)7.944(d,J=2.5Hz,1H)7.480-7.347(m,2H)7.224(d，J=3.6Hz,1H)7.188-7.134(m,1H)7.040(d，J=3.5Hz，1H)6.591(t，J=7.1Hz,1H)5.194(s,2H),4.685(d,J=5.9Hz，2H);MSm/z=521.05M+H。0433注意，苯磺酰胺的最终脱保护与所伴随的酯向羧酸的水解一起发生。吡啶-3-基)苯甲酰胺吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-1，2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-氯-m-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1—(3，4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5-氯-3-碘-lH-吡咯射2,3-b]吡咬作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(300MHz，CDC13-MeOH-d4)dppm8.564(dd,J=7.3,2.2Hz，1H)8.332(d,J=2.0Hz,1H)8.230(d,J=2.1Hz,1H)7.584(s,1H)7.565(s(br),1H)7.538(dd，J=6.8,2.1Hz,1H)7.468-7.370(m,2H)7.303(d,J=6.9Hz,1H)7.168-7.061(m,2H)7.027-6.955(m，1H)6.461(t,J=6.9Hz，1H)5.134(s,2H),4.716-4.659(m,2H);MSm/z=505.05M+H。Na2C03,Cl2Pd(dppf)2.験二》恶烷吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺0437]除所示之处，按照实施例68的1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成l-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，使用1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸[5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺作为活性炭种类，以及使用5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(300MHz,CDC13-MeOH-d4)dppm8.533(dd,J=7.4，2.2Hz，1H)8.413(d，J=1.7Hz,1H)8.262(s,1H)7.594(s,1H)7.550(dd,J=6.7，2.3Hz,1H)7.198-6.950(m,5H)6.458(t,J=6.9Hz，IH)5.114(s，2H),4.758(s，2H);MSm/z=511.13M+H。0438179.11-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氨甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺04391除所示之处，按照实施例68的1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-氰基-lH-吡咯射2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成1-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-氨甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3,4-二氣-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基))-氨基甲酸叔丁酯作为取代的双环杂环，产生产物。1HNMR(400MHz,DMSO陽d6)dppm12.034(s，1H)10.051(t,J=5.9Hz,1H)8.437(s,1H)8.393(d,J=6.8Hz,1H)8.334(s,1H)8.230(d,J=6.5，1H)8.096(s(br)，2H)7.917(m,1H)7.687(s,1H)7.630(d，J=7.8Hz,1H)7.455-7.345(m，3H)7.217(d,J=7.5Hz，1H)7.169-7.119(m,1H)6.596(t，J=6.8Hz,1H)5.194(s,2H)，4.583(d,J=5.5Hz,2H)4.209-4.142(m,2H);MSm/z=500.10M+H。吡啶-3-基)苯甲酰胺向管形瓶中，溶解在二氯甲烷(2.00mL,Acros)和三氟乙酸(2.00mL,0.0260mol;Acros)中的U-苯磺酰基-3-[3-(Ul-(3,4-二氟-节萄-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)卜氨基甲酸叔丁酯(0.259mmol)。反应被搅拌30min，然后该反应被蒸发至干燥，产生粗胺。实施例80(0442180.1l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺0443除所示之处，按照实施例68的1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，合成l-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺，使用3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸作为活性炭种类，以及使用5-溴-3-碘-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶作为取代的双环杂环，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm12.169(s，1H)10.093(t,J=5.8Hz,1H)8.422(d,J=7.1Hz,1H)8.387(s，1H)8.309(s,1H)8.228(d,J=6.5，1H)7.943(s,1H)7.672(s,1H)7.580(d，J=7.9Hz,1H)7.469-7.372(m,3H)7.202(d,J=7.7Hz，1H)7,183-7.130(m,1H)6.602(t,J=6.9Hz,1H)5.210(s,2H)，4.586(d，J=5.6Hz,2H);MSm/z=548.98M+H。10444利用不同的条件进行钯催化的偶联，以便在5-溴化物的存在下选择性地与3-碘化物反应。1044580.2l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(l-苯磺酰基-5-溴-出-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)苯甲酰胺0446)向管形瓶中，溶解在丙酮(5.4mL,Acros;)中的1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-111-吡咯并[2，3-b]吡啶(581mg,0.00125mol)和3-({[l-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-I,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸(453mg，0.00114mol)和乙酸钯(13mg,0.000057mol;Strem)和三苯膦(32mg,0.00012mol;Aldrich)。向其中加入2.0M在水中的碳酸钠(1.8mL)。在氩气氛下冲洗该管形瓶并密封以及在75。C加热1小时。蒸发反应然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓縮。残余物被溶解在二氯甲烷并通过硅胶色层法纯化，利用己垸/乙酸乙酯作为洗脱剂(Rf=0.33，在1:3己烷/乙酸乙酯中)，产生663.8mg(85%)的产物。MSm/z=689.09M+H。实施例81-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺0448按照上述制备3-[3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺。-氨基)-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[W-b]吡啶-5-羧酸(53mg,0.00010mol)和氯化铵(15mg，0.00028mol,Aldrich)和N，N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(58mg，0.00015mol,AppliedBiosystems)。向其中加入N,N-二异丙基乙胺(89^L,0.00051mol,Aldrich)，并将反应在室温下搅拌2小时。反应用三氟乙酸(100^L)中和并通过制备型HPLC直接纯化，产生30.2mg(47%)产量的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDC13-MeOH-d4)dppm9.158(m，1H)8.849(m,1H)8.378(m，1H)7.679(m，1H)7.601-7.477(m,2H)7.435-7.289(m,2H)7.066-6.868(m,4H)6.3%(m,1H)5.035(m,2H)，4.561(m,2H);MSm/z=514.29M+H。实施例82<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺0451j除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-(Ul-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-B比啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺，使用3-[3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基！-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用甲基氯化铵(15mg,0.00022mol;Aldrich)作为胺，产生产物。1HNMR(400MHz,CDC13-MeOH-d4)dppm9.257(m，1H)8.868(m,1H)8.468(d,J=7.2Hz,1H)7.734(m,1H)7.623(s，1H)7.588-7.510(m,2H)7.485-7.393(m,2H)7.356-7.308(m,1H)7.142-7.048(m，2H)7.007-6.946(m，1H),6.447(m,1H)5.102(s,2H)4.644(s，2H)2.985(obs,m，3H);MSm/z=528.32M+H。实施例83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>83.13-[3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基〗-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸二甲基酰胺除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基l甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基)-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸二甲基酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-111-吡咯并[2,3七]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用在四氢呋喃(127nL,0.254mmol;Aldrich)中的2.00M二甲胺作为胺，产生产物。1HNMR(400MHz,CDC13-MeOH-d4)dppm8.751(m，1H)8.481(m，1H)8.424(m,1H)7.755(m，1H)7.562(m,1H)7.525(m，1H)7.454-7.379(m,2H)7.342(m,1H)7.138-7.032(m，2H)7.005-6.936(m，1H)6.450(m，1H)5.096(m，2H)4.640(m，2H)3.082(m，6H);MSm/z=542.33M+H。实施例84-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺'合成3-[3-({[1—(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺，使用3-[3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用盐酸乙胺(15mg,0.00018mol;Aldrich)作为胺'产生产物。1HNMR(400MHz，CDC13)dppm12.550(s，1H)10.727(s(br),1H)9.373(s，1H)9.026(s,1H)8.682-8.286(m,2H)7.917(s，1H)7.705(s，1H)7.633-7.293(m,4H)7.218-7.091(m，2H)7.030(m,1H)6.511(m，1H)5.163(s,2H)4.756(m,2H)3.603(m,2H)1.339(t,J=7.5Hz,3H);MSm/z=542.38M+H。实施例85-氨基}-甲基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸丙基酰胺-氨基K甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-(([l-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基〉-甲基)-苯基〗-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸丙基酰胺，使用3-[3-({[1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(53mg,0.00010mol)作为羧酸，以及使用使用1-丙胺(20mg，0.00034mol;Aldrich)作为胺'产生产物。1HNMR(400MHz,CDC13)dppm12.514(s,1H)10.791(m,1H)9.331(s,1H)9.039(s,1H)8.617(m，1H)8.274(m，1H)7.881-7.566(m,3H)7.566-7.320(m，3H)7.196-7.088(m，2H)7.055-6.991(m,1H)6.534(t,J=6.5Hz,1H)5.164(s,2H)4.757(d,J=5.3Hz,2H)3.503(m，2H)1.736(m,2H)0.999(t,J=7.4Hz,3H);MSm/z=556.36M+H。0458]86.13-[3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-甲基)—苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[3-(Ul-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-P比啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3七]吡啶-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，使用3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(53mg，0.00010mol)作为羧酸，以及使用2-甲氧基乙胺(22uL,0.00025mol;Aldrich)作为胺，产生产物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm12.168(s,1H)10.063(t，J=5.8Hz,1H)8.794(m,1H)8.686(m，1H)8.403(d，J=7.1Hz,1H)8.236(d,J=6.3Hz，IH)8.141(s(br)，1H)7.855(d，J=2.5Hz,1H)7.475-7.353(m,3H)7.287(d,J=3.4Hz，1H)7.184-7.131(m,1H)7.046(d，J=3.4Hz,1H)6.595(t,J=7.1Hz,1H)5.194(s，2H)4.683(d，J=5.7Hz，2H);MSm/z=572.41M+H。046087.13-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-甲基)—噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺!0461j除所示之处，按照实施例81的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，使用3-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(43mg，0.000083mol)作为羧酸，以及使用氯化铵(14mg,0.00026mol;Aldrich)作为胺，产生产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)dppm12.169(s,1H)10.068(t,J=5.7Hz,1H)8.754(s，1H)8.638(s,1H)8.582(m，1H)8.405(d,J=7.2Hz,1H)8.241(d，J=6.8Hz,1H)7.863(s,1H)7.481-7.339(m,2H)7.233(d，J=3.4Hz,1H)7.191-7.127(m，1H)7.053(d,JK3.4Hz，1H)6.598(t,J=6.8Hz，1H)5.197(s,2H)4.687(d，J=5.3Hz,2H)2.819(d,J=3.8Hz,3H);MSm/z=520.06M+H。实施例87128实施例88-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲基酰胺0463除所示之处，按照1233的3-[3-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-妣啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[5-({[1-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3^吡啶-5-羧酸甲基酰胺，使用3-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基)-甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(43mg,0.000083mol)作为羧酸，以及使用甲基氯化铵(17mg,0.00025mol;Aldrich)作为胺，产生产物。MSm/z=534.61M十H。实施例890464189.13-[5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺-氨基卜甲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酰胺，合成3-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙基酰胺，使用3-[5-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-妣啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-1}^-吡咯并[2,3-，比啶-5-羧酸(43mg,0.000083mol)作为羧酸，以及使用盐酸乙胺(17mg,0.00021mol;Aldrich)作为胺，产生产物。1HNMR(400MHz，DMS0陽d6)dppm12.161(s，1H)10.066(t,J=5.6Hz，1H)8.760(s,1H)8.634(s,1H)8.606(m,1H)8.404(d，J=7.4Hz,1H)8.237(d,J=6.5Hz，1H)7.855(s,1H)7.479-7.347(m,2H)7.272(d，J=3.0Hz，1H)7.187-7.129(m，1H)7.055(d,J=3.0Hz，1H)6.597(t，J=7.1Hz，1H)5.195(s，2H)4.686(d，J=5.9Hz,2H)3.324(qd，J=6.5Hz，6.5Hz,2H)1.147(t,J=6.8Hz,3H);MSm/z=548.19M+H。实施例900466j90.1l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-[5-(H-四唑-5-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺吡啶-3-基)苯甲酰胺(64mg,0.00010mol)被溶解于N,N-二甲基甲酰胺(l.OmL,Acros)和叠氮化钠(llmg,0.00017mol;Aldrich)中，然后加入氯化铵(5mg,0.00009mol;Aldrich)。将混合物在氩气氛下于ll(TC加热1.5小时。加入另外的叠氮化钠(29mg,0.00045mol;Aldrich)和氯化铵(19mg，0.00036mol;Aldrich)'并在氩气氛下于ll(TC加热反应。4h(总计)后，反应用N,N-二甲基甲酰胺稀释'过滤，并通过制备型HPLC纯化，产生2.0mg产量的产物(3。/。)。MSm/z=539.07M+H。实施例91吡啶-3-基)-苯甲酰胺将在丙酮中的(5.4mL，Acros)l-苯磺酰基-5-溴-3-碘-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(581mg,0.00125mol)、3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯基硼酸(453mg，0.00114mol)、乙酸钯(l3mg，0.000057mol;Strem)和三苯膦(32mg,0.00012mol;Aldrich)溶解在管形瓶中。向其中加入水中的2.0M碳酸钠(1.8mL,0.0036mol)。用氩气冲洗该管形瓶并密封且在75。C加热1小时。蒸发反应然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓縮。残余物被溶解在二氯甲烷中并通过硅胶色层法利用己垸/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化(Rf二0.33，在1:3己烷/乙酸乙酯中)，产生663.8mg(85%)的标题化合物。MSm/z=689.09M+H。吡啶-3-基)-苯甲酰胺(45mg，0.065mmol)和[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲垸的络合物(l:l)(6mg,0.007mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入水中的2.0M碳酸钠(0.22mL,0.00044mol)。反应用氩吹扫并密封。将反应在ll(TC在氩气氛下加热75分钟。冷却后，反应用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。131吡啶-3-基)-苯甲酰胺(0.065mmol)溶解在管形瓶中。向其中加入碳酸钾(43mg,0.00031mol;Fisher)，并将反应在回流下加热1小时。蒸发反应，溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，用TFA(100nL)中和并通过制备型HPLC纯化，产生产量为27.6mg的产物(64%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm11.973(s,1H)10.108(t,J=6.2Hz,1H)8.659(s,1H)8.471(s,1H)8.404(d,J=7.3Hz,1H)8.211(d,J=6.5Hz,1H)7.915(m，1H)7.868(s,1H)7.777(s,1H)7.688-7.611(m,3H)7.437-7.294(m,3H)7.205(d,J=7.6Hz,1H)7.152-7.086(m，1H)6.580(t,J=6.7Hz,1H)5.161(s,2H)4.597(d,J=5.6Hz,2H);MSm/z=553.29M+H。实施例92吡啶-3-基)-苯甲酰胺0473除所示之处，按照实施例91的1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-噻吩-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(方案10),合成1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-吡啶-3-基-出-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用3-吡啶基硼酸作为硼酸，生成产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)dppm12.153(s，1H)10.089(t,J=5.8Hz,1H)9.177(s,1H)8.714(d,J=4.9Hz，1H)8.670(s，1H)8.603(s,1H)8.546(d，J=7.3Hz,1H)8.374(d,J=7.3Hz，1H)8.197(d,J=6.8Hz,1H)7.954(s,1H)7.797(s,1H)7.813-7.742(m，1H)7.684(d,J二7.3Hz,1H)7.440-7.307(m,3H)7.220(d,J=7.3Hz,1H)7.142-7.083(m，1H)6.555(t,J=6.8Hz,1H)5.147(s,2H)4.594(d,J=5.8Hz,2H);MSm/z=548.07M+H。实施例93吡啶-3-基)-苯甲酰胺吡啶-3-基)-苯甲酰胺，合成1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-吡啶-4-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用4-吡啶基硼酸作为硼酸，生成产物。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm12.280(s,1H)10.090(t，JN6.0Hz，1H)8.864-8.712(m,4H)8.384(d,J=7.4Hz，1H)8.302-8.233(m，2H)8.201(d，J=6.5Hz,1H)7.983(s,1H)7.797(s,1H)7.694(d,J=7.4Hz，1H)7.458-7.302(m,3H)7.239(d,J=7.0Hz，1H)7.134-7.079(m，1H)6.567(t,J=7.0Hz,IH)5.146(s，2H)4.605(d,J=5.6Hz,2H);MSm/z/z=548.29M+H。.实施例9494.1l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-呋喃-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺吡啶-3-基)-苯甲酰胺，合成l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-呋喃-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用呋喃-3-硼酸作为硼酸，生成产物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)dppm11.973(s，1H)10.118(t,J=5.7Hz,1H)8.568(s，1H)8.400(d，J=7.2Hz,1H)8.374(s,1H)8.248(s，1H)8.221(d，J=6.7Hz,1H)7.863(d,J:2.6Hz，1H)7.755(m，2H)7.622(d，J=7.7Hz,1H)7.439-7.308(m,3H)7.198(d,J=7.7Hz,1H)7.144-7.100(m,1H)7.073(s,1H)6.586(t,J=6.7Hz，1H)5.168(s,2H)4.593(d,J=6.2Hz,2H);MSm/z=537.36M+H。实施例95|047895.1l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-噻吩-2-基-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺吡啶-3-基)-苯甲酰胺(297mg,0.000431mol)、双(频哪醇合)二硼(224mg,0.000882mol;Aldrich)、乙酸钾(253mg,0.00258mol;Aldrich)和[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(37mg,0.000045mol;Strem)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL,Acros)中。反应在密封试管中在氩下于80°C加热。60min分钟后，加入另外的双(频哪醇合)二硼(242mg，0.000953mol;Aldrich)，并将反应在SO。C加热1小时。加入另外的[i,r-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲垸的络合物(l:l)(35mg,0.000043mol;Strem)，并将反应在氩气氛下于8(TC加热1小时。蒸发反应，然后溶解在二氯甲烷中，过滤并通过硅胶色层法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。合并适当的馏分并蒸发，产生116mg产物(含20%溴化物原料)。MSm/z=737.00M+H。吡啶-3-基]-苯甲酰胺(58mg,0.079mmol)和[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲垸的络合物(l:l)(6.4mg，0.0079mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2-溴噻吩(12uL,0.12mmol;Aldrich)然后加入在水中的2.0M碳酸钠(0.30mL,0.0006mol)。反应用氩吹扫并密封。将反应在氩气氛下于1IO'C加热75分钟。反应用水稀释并用二氯甲垸萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生粗产物。|0481l-(3，4-二氟-节基)-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(l-苯磺酰基-5-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(0.079mmol，0.000079mol)被溶解在甲醇(1.8mL，Fisher;)和水(0.60mL,Fisher)中。向其中加入碳酸钾(46mg,0.00033mol;Fisher)并将反应在回流下加热1小时。蒸发反应，溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，用TFA(100uL)中和并通过制备型HPLC色谱法纯化，产生3.4mg产量的产物。1HNMR(500MHz，CDC13-MeOH-d4)dppm10.244(s,1H)8.734(s，1H)8.550-8.480(m,2H)7.677(s，1H)7.604(s,1H)7.537(s,1H)7.506-7.393(m,3H)7.390-7.326(m,2H)7.144-7.035(m,3H)6.999-6.938(m，1H)6.442(m,1H)5.070(s，2H)4.689(m，2H);MSm/z=552.95M+H。实施例％048296.1l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(5-呋喃-2-基-lH.吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺0483除所示之处，按照实施例95的1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-噻吩-2-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，合成l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(5-呋喃-2-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺，使用2-溴-呋喃作为第二钯偶联中的溴化物，产生产物。lHNMR(400MHz,CDC13-MeOH-d4)^ppm10.237(m，1H)8.813(s,1H)8.594(s,1H)8.510(d，J=7.0Hz，1H)7.669(s,1H)7.587(s,1H)7.543(d,J=6.1Hz,1H)7.508(s,1H)7.490-7.391(m,2H)7.346(d,J=6.7Hz,IH)7.132-7.014(m，2H)6.991-6.925(m,1H)6.868(d，J=2.9Hz,1H)6.495(m,1H)6.440(t,J=6.7Hz,1H)5.079(s,2H)4.677(m,2H);MSm/z=537.31M+H。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>-氨基}-甲基)-硼酸。三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-苯甲酰胺0486MS(ES+)m/z472.26(M+l)。吡啶(0.60g,0.0051mol;Aldrich)和乙醇(lOmL;Aldrich)中的21%乙醇钠的混合物中并被加热至回流过夜。LC-MS显示期望产物形成。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物被小心中和至pH~7-8，然后用EtOAc萃取。经MgS04干燥并浓縮。在硅胶柱上利用己烷中的50-100%纯化，产生为灰白色固体的期望产物(1.6g,92%收率)。MS(ES+)m/z314.10(M+l)。1丽MR(CDC13,300MHz):TM11.09(s，1H)，8.21(d，1H),8.11(d,1H)，7.24(s,1H),7.02(dd,1H),6.05(t,1H),4.70(m,1H),3.52(m,1H),2.50(m,2H)，1.95(m,2H),1.55(m，1H),1.39-1.33(m,9H)。吡啶-3-基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(750mg,0.0024mol)和氢氧化钯(150mg,O.OOllmol)混合物在1个氢气压下氢化过夜，LC-MS显示完全反应。经C盐饼滤除催化剂并浓缩。在硅胶柱上利用二氯甲垸中的10-100%EtOAc纯化，产生为白色固体的期望产物(0.59g，78%收率)。MS(ES+)m/z316.12(M+l)。将[4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g,0.002mol)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(10mL)中混合物在室温下搅拌lh，直到LC-MS显示Boc完全去除。蒸发掉溶剂并在制备型HPLC上纯化，产生顺式-和反式-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-环己胺作为分离产物。顺式对映体MS(ES+)m/z216.12(M+l)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz):8.76(d,1H),8.48(d,1H),7.55(dd,1H)，7.51(s,1H),3.25(m,1H),2.93(m，1H)，2.22(m,4H),1.73(m，4H)反式对映体MS(ES+)m/z216.08(M+l)。1HNMR(MeOH-d4,300MHz):TM8.71(d,1H),8.37(d,IH)，7.55(s,1H),7.50(dd,1H),3.50(m,1H),3.05(m,1H),2.01(m，8H)。0495198.11-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-顺-环己基]-酰胺吡啶-3-基)-环己胺(顺-/12615-3-3,丁FA盐)(50.0mg，0.23mmol)的甲醇溶液过夜。滤除树脂，并真空浓縮。残余物然后被溶解在无水DMF(10mL)中，然后加入1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸(74mg，0.28mmol)、DIEA(0.2mL,1.2mmol)和HATU(220mg,0.58mmol)并搅拌过夜。用水和EtOAc处理。经MgS04干燥。在GilsonHPLC上利用5-75%B纯化，产生为TFA盐的期望产物(65mg,60%收率)。MS(ES+)m/z463.50(M+1)。1HNMR(DMS0-d6,300MHz):11.75(s,1H)，10.21(d，1H)，8.40(dd，1H),8.37(d,1H)，8.28(d，1H),8.22(dd,1H),7.48-7.42(m，2H),7.34(d,1H),7.22(m，1H),7.12(dd,1H),6.61(t，1H),4.22(s,1H),2.92(s,1H)，1.95-1.7(m,8H)。98.21-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸[4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-反-环己基]-酰胺吡啶-3-基)苯甲醛PhOjS050013-溴-l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(750mg,0.0022mol)和3-甲酰_5—异丙氧基苯基硼酸(510mg,0.0024mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(IOmL,0.2mol)中，然后加入1.2M在水(6mL)中的碳酸氢钠和[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲垸的络合物(l:1)(20mg,0.00002mol)。用氮冲洗，并将反应在50瓦特下于12(TC微波处理15分钟。LC-MS显示反应完全(1.99min,ES+/421.07)。用DCM和水处理。经MgS04干燥。在硅胶柱上利用0-100%EtOAc纯化，产生为黄色糊浆的期望产物(665mg,71%)。MS(ES+)m/z421.07(M+l)。1HNMR(CDCI3,400MHz):10.03(s，1H),8.50(d，1H),8.26(d,2H)，8.13(d，1H),7.97(s,1H),7.66(s，1H),7.60(t,1H),7.51(t，2H),7.38(s，2H)7.26(dd,1H),4.72(qd,1H),1.41(d,6H)。吡啶-3-基)苯基)-甲胺PhO-05021将盐酸羟胺(3000mg,0.04mol)加入3-(l-苯磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苯甲醛(3500mg,0.0083mol)的甲醇(130mL,3.3mol)溶液中并搅拌过夜。1^^8显示主要形成期望的肟(1.881^11,￡5+/436.20)。蒸发掉溶剂并用DCM和饱和NaHC03处理。经MgS04干燥和浓縮。在硅胶柱上利用0-100%EtOAc纯化，产生为白色固体的产物(3.5g,96%)。将在乙酸(50mL，0.9mol)中的该物质和锌(lg，0.02mol)在IOO'C加热过夜。LC-MS显示反应完成(1.33min，ES+/422.14)。冷却至室温并滤去固体。浓缩并随后用EtOAc和Na2C03处理。经MgS04千燥并浓縮。无进一步的纯化。MS(ES+)m/z422.14(M+l)。1HNMR(MeOH-d4,400MHz):.8.38(dd,1H),8.13(d,2H),8.03(dd，1H),7.80(s，1H),7.48(t,1H),7.40(t,2H),7.14(dd,1H),7.04(s,1H),6.91(s,1H),6.82(s,1H)，4.54(m,1H),3.84(s,2H),2.30(br，2H),1.28(d，6H)。吡啶-3-基)节萄-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-酰胺f0504j将[A]3-(1-苯磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苄胺(1.7g,0.0040mol)、[B]1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸(1.1g,0.0040mol)、N，N-二异丙基乙胺(4mL，0.02mol)和N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸酯(2.3g,0.0060mol)在N,N-二甲基甲酰胺(20^L，0.0002mol)中的溶液搅拌l小时。LC—MS显示反应完全(2.03min，ES+/669.19)。用水和EtOAc处理并经MgS04干燥。浓縮并在硅胶柱上利用0-100。/。EtOAc纯化，产生为略带粉红色固体的期望产物(1.65g,61%);MS(ES+)m/z669.19(M+l);1HNMR(CDC13，400MHz):tm8.60(d，1H),8.50(d,1H)，8.23(d,2H),8.21(d,1H),7.88(s,1H)，7.62-7.52(m,4H),7.28(s,2H)，7.18-7.12(m,3H),7.05(m,1H),6.99(s,1H)，6.92(s,1H),6.49(t,1H)，5.17(s，2H),4.67(d,2H),4.63(m，1H),1.37(d,6H)。140吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-酰胺H0506将[A]1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(l-苯磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺(60mg,0.00009mol)和碳酸钾(60mg,0.0004mol)在甲醇(10mL,0.2mol)中的混合物加热至回流，保持30min，LC-MS显示PhS02完全去除。蒸发掉溶剂并用DCM和饱和氯化铰处理。经MgS04干燥并浓縮。在GilsonHPLC上纯化，产生为TFA盐的期望产物(10mg,60%);MS(ES+)m/z529.30(M+l);1HNMR(CDC13,400MHz):TM13,20(s,1H),10.10(s,1H),8.67(d,1H),8.53(dd,1H),8.20(d，1H),7.62(s，1H),7.509dd,1H),7.389t，1H),7.19(s,1H),7.10-7.02(m,3H),6.98-6-92(m,2H),6.91(s,1H)，6.84(s,1H),6.42(t,m),5.09(s，2H),4.61(d,2H)，4.55(m,1H),1.30(d，6H)。吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-酰胺Ph02S10508将[A]H3，4-二氟-节基)-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(l-苯磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺(500mg,0.0007mol)和三氯化铝(500mg，0.004mol)在二氯甲垸(50mL,0.8mol)中的混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS显示生成期望产物(1.73min，ES+/627.09)。用饱和氯化铵和DCM处理。经MgS04干燥并浓缩。在硅胶柱上利用己烷中的0-100%EtOAc纯化产生期望产物(120mg,20%)MS(ES+)m/z627.09(M+l)。吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺0510]将l-(3,4-二氟苄基)-N層(3-羟基-5-(-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3.基)苄基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-酰胺(120mg,0.00019mol)和碳酸钾(100mg,0.001mol)在甲醇(15mL,0.37mol)中的混合物加热至回流，保持30min。LC-MS显示反应完成(ES+487.2)。蒸发掉溶剂并在GilsonHPLC上纯化，产生为TFA盐的产物(45mg,48%)MS(ES+)m/z487.2(M+l)。1HNMR(MeOD,400MHz):8.82(s,1H),8.48(d，1H),8.42(s，1H),8.03(d,1H),7.84(s，1H)，7.51(s,1H),7.28(t,1H),7.22-7.12(m，3H),7.18(s,1H),6.80(s,1H),6.60(t,1H)，5.23(s,2H),4.61(s，2H)。吡啶-3-基)苄基)-l,2-二氢吡啶-3-酰胺0512将l-(3，4-二氟苄基)-N-(3-羟基-5-(l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)节基)-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-酰胺(70mg，0.0001mol、4-(2-氯乙基)吗啉(30mg,0.0001mol)和碳酸钾(100mg,0.001mol)在乙腈(19mL,0.37mol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中的混合物在8CTC加热过夜。LC-MS显示反应完成(1.50min,ES+/739.97)。然后加入甲醇(10mL)并加热至回流lh，LC-MS显示反应完成(l.llmin,ES+/600.08)。蒸发掉溶剂并用EtOAc和水处理。经MgS04干燥并浓缩。在GilsonHPLC上纯化，产生为双-TFA盐的期望产物(25mg,40%)MS(ES+)m/z600.08(M+l)。1HNMR(MeOD,400MHz):8.40(dt,2H),8.20(dd,1H),7.97(dd,1H),7.67(s,IH)，7.29(s,IH)，7.17-7.05(m,5H)，6.88(s，1H),6.51(t,1H),5.15(s，2H),4.57(d,2H),4.38(t,2H)，3.96(br,2H),3.73(br,2H),3.57(t,2H),3.50(br,2H)。100.4l-(3,4-二氟苄基)-N-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)节基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-酰胺0514]MS(ES+)m/z487.2(M+l)。IHNMR(MeOD,400MHz):.8.40(dd，IH)，8.25-8.22(m,2H),7.95(dd,IH)，7.63(s,1H),7.21(m,1H),7.13-7.05(m，4H),6.92(s，1H),6.64(s,1H),6.48(t,1H),5.14(s,2H),4.63(t,2H),4.50(s,2H),3.63(t,2H),2.94(s，6H)。实施例101吡啶-3-基)苯氧基)乙酸叔丁酯Br'^。1立K2CO;j/ACN/DMFNHR，R2,HATU/D[EA:.K2C03/MeOH05161将1-(3,4-二氟苄基)^-(3-羟基-5-(1-(苯磺酰基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-酰胺(155mg,0.000247mol)和碳酸钾(200mg,0.001mol)在乙腈(10mL,0.2mol)禾卩N,N-二甲基甲酰胺(5mL，0.06mol)中的混合物在80。C加热过夜，LC-MS显示反应完成(2.03min，ES+/741.51)。冷却至室温并用Et20和水处理。经MgS04干燥并浓縮。在硅胶柱上利用己垸的中的0-100。/。EtOAc纯化，产生期望产物(180mg,98%)。MS(ES+)m/z741.51(M+l);1HNMR(CDC13，400MHz):10.05(t,1H),8.48(dd,1H),8.36(d,1H),8.13(dd,2H),8.03(d，1H)，7.91(s,2H),7.78(s,1H),7.52(dd,1H),7.48(d,1H),7.39(t，2H),7.12-7.00(m,4H),6.95(m,1H),6.93(s，1H),6.81(s,1H)，6.36(t,1H),5.07(s，2H),4.58(d,2H)，4.48(s,2H),1.40(s,9H)。吡啶-3-基)苯氧基)乙酸05181将[3-(1-苯磺酰基-1^吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-5-({[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(20mg,0.00003mol)和三氟乙酸(20mg,0.0001mol)在二氯甲烷(8mL，0.1mol)中的混合物搅拌过夜。LC-MS显示仅生成des-phS02和皂化产物C(1.24min,ES+/545.64)。蒸发掉溶剂并溶解在DMSO和水中，并GilsonHPLC上纯化，产生期望产物(6mg，40%)MS(ES+)m/z545.64(M+l)。1HNMR(DMSO,400MHz):58.41(dd，1H),8.26(d，2H),8.24(dd,1H)，7.88(s，2H),7,45-7.35(m，2H)，7.30(s，2H),7.18(m，1H)，7.10-7.07(m，2H),6.77(s,2H),6.60(t,1H)，5.22(s,2H),4.75(s,2H),4.55(d,2H)。0519]101.32-(3-((1-(3,4-二氟苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)-5-(l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>05201将[A][3-(l-苯磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-(Ul-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(150mg,0.00020mol)在三氟乙酸(2mL,0.02mol)和二氯甲烷(2mL,0.03mol)中的溶液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成(1.75min,ES+/685.36)。蒸发掉溶剂。无进一步纯化。MS(ES+)m/z685.36(M+l)。吡啶-3-基)苄基)-l-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>05221将2-(3-((1-(3,4-二氟苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)-5-(1-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸(50mg，0.00007mol)、氯化钹(20mg，0.0004mol)和N,N,N，，N，-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)P比啶六氟磷酸酯(0.06g,0.0001mol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL,0.06mol)N，N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.0004mol)中的混合物搅拌过夜，LC-MS显示酰胺生成完成(1.71min，ES+/684.37)。用EtOAc和水处理。经MgS04干燥并浓缩。然后将残余物溶解在甲醇(10mL,0.2mol)中并加入碳酸钾(50mg,0.0004mol)且加热至回流1小时。LC-MS显示生成des-PhS02产物C(1.24min，ES+/544.53)。蒸发掉溶剂并溶解在DMSO和水中，在GilsonHPLC上纯化，产生期望产物(15mg,40%)MS(ES+)m/z544.534(M+l)。1HNMR(DMSO,400MHz):58.41(dd，1H),8.29(d,1H),8.27(dd，1H),8.24(dd，1H)，7.88(s,1H),7.45-7.35(m,2H)，7.31(s,2H)，7.18(m，2H),7.11(dd1H),6.83(s,1H),6.60(t，1H)，5.22(s，2H)，4.55(s,2H),4.49(s,2H)。I0523J101.5l-(3，4-二氟苄基)-N-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)苄基)-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-酰胺吡啶吡啶(7.07g,0.0598mol)被溶解在四氢呋喃(100mL,1mol)中并加入N-溴琥珀酰亚胺(12g,0.066mol)。使反应在室温下搅拌过夜。LCMS显示在0.84198.92出现产物以及在1.73出现未鉴定的不纯物。通过用二氯甲烷稀释处理反应，用饱和碳酸氢钠洗涤1次，用盐水洗涤1次，之后用硫酸镁干燥，浓縮。将大约半数粗制物溶解在乙酸乙酯中，加入二氧化硅，用于固体装载到120g柱上，用以通过combiflash纯化。使用0-100。/。己烷乙酸乙酯梯度。纯化后，一些不纯物保留，但其被用于下一步，而无需进一步纯化。ES(+)MSm/e=197.03。吡啶(4.37g,0.0222mol)被溶解在四氢呋喃(100mL,1mol)中，并且反应被冷却至0'C。然后加入分两份在矿物油中的60。/。氢化钠(60:40,氢化钠:矿物油，2.2g)，然后搅拌反应5-10分钟，之后加入苯磺酰氯(3.4mL,0.027mol)。使反应升至室温过夜。LC-MS显示1.78338.89生成产物。通过用二氯甲烷稀释处理反应，然后用饱和碳酸氢盐洗涤1次、5%拧檬酸洗涤1次和盐水洗涤1次，然后用硫酸镁干燥和浓缩，产生粗产物，其被直接带入下一步。ES(+)MSm/e=338.89。吡啶(300mg,0.0009mol)、双(频哪醇合)二硼(0.678g，0.00267mol;Aldrich)、乙酸钾(0.52g,0.0053mol;Aldrich)和[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)一与二氯甲烷的络合物(l:l)(0.085g,0.00010mol;Strem)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8.5mL，0.11mol;Acros)中。将反应在密封试管中于8(TC加热，2小时后，LCMS显示完全转化为与产物一致的新峰(2.03384.92)。浓縮反应然后溶解在DCM中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。DCM溶液通过硅胶色层法利用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，产生产物。ES(+)MSm/e=384.92。实施例1005291103.11-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸3-(4-氨基-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯甲酰胺05305-氨基-lH-吡唑-4-腈(1g,0.009mol)被溶解在甲酰胺(IOmL,0.3mol)中并在180'C加热过夜。冷却后，形成沉淀，其被过滤并用醚以及简单地用丙酮洗涤几次。其在丙酮中微溶。然后粗固体被带入下一步。ES(+)MSm/e=136.05。嘧啶(1g，0.007mo)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(25mL,0.32mol)(仅部分溶解)，加入N-碘琥珀酰亚胺(1.8g,0.0081mol)。将反应在50。C加热4小时。LC-MS显示产物出现，但是大量的原料看来似乎保留，因此加入另外0.5当量的NIS，然后将反应加热另外1小时。原料仍然保留，但是无论如何要处理反应。反应首先被浓缩，然后通过首先溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢盐洗涤，小部分被分离。大部分产物不进入任一溶液。鴨安180°NISPd(dppf)Cl:K3P04二喝烷-DCMHN-，z147超声处理后，化合物进入饱和碳酸氢盐，然后用乙酸乙酯洗涤。浓缩产生粗产物，该粗产物被直接带入下一步。ES(+)MSm/e=261.93。嘧啶-4-基胺(0.08g,0.0003mol)被溶解在],4-二5恶烷(2mL,0.02mol)和N,N-二甲基甲酰胺(lmL,0.01mol)中。然后加入3-({[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-硼酸(方案x)(0.2g，0.0006mol)、[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(0.05g,0.00006mol)，以及磷酸钾(0.2g,0.0009mol)，反应于180。C被微波处理10min。通过将反应直接注入到Gilson上进行纯化，浓縮纯组分得到产物。ES(+)MSm/e=488.14NMR(400MHz,DMS0-d6)Sppm4.58(d,2H,J=7Hz)，5.22(s,2H),6.60(t，1H,J=8Hz),7.17(m,1H),7.30-7.50(m,5H)，7.55-7.62(m,2H),7.69(s,1H),8.02(s,1H)，8.24(m,1H),8.41(m,1H)，10.05(t.1H，J=6Hz),12.55(s,1H)。实施例104<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>104，11.(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-妣啶-3-羧酸[7-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1，2,3，4-四氢-萘-1-基]-酰胺05347-溴-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(Chembridge)(0.0938g，0.000415mol)、l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸(0.100g,0.000377mol)、N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.16g,0.00041mol)、N,N-二异丙基乙胺(0.2g,0.002mol)和二氯甲烷(3.6mL,0.056mol)被加至50mL圆底烧瓶中并搅拌2至3小时。LC-MS显示产物在2.04时形成。通过用二氯甲烷稀释，用5%柠檬酸lx、饱和碳酸氢盐lx和盐水lx洗涤，之后干燥并浓缩，处理反应，得到粗物质。粗制物然后被溶解在二氯甲烷中并通过combiflash利用0-100%己烷/乙酸乙酯梯度纯化，产生纯产物(0.150g840/0)。ES(+)MSm/e=472.83吡啶(50mg,0.1mmol)和[l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1:1)(17mg，0.021mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入在水(0.55mL)中的2.0M碳酸钠。反应用Ar吹扫并密封。反应于IOO'C在氩气氛下被加热2小时。反应显示在2.16完全转化为产物，其校正质量为651.03。反应用二氯甲烷稀释，用5。/。柠檬酸lx、饱和碳酸氢盐lx和盐水lx洗涤，之后用硫酸镁干燥，并浓缩，产生粗物质。然后将粗物质溶解在二氯甲烷中并通过combiflash使用0-100%己垸/乙酸乙酯梯度纯化，产生纯产物。ES(+)MSm/e=651.03。吡啶-3-基)-l,2,3,4-四氢-萘-l-基]-酰胺(0.063g,0.000097mol;)被溶解在0.5M在甲醇(3mL)中的甲醇钠和二氯甲垸(3g,0.04mol;)中，并在75'C加热1小时。LC-MS显示原料消失并出现产物。浓缩反应并溶解在DMSO和甲醇1:1中，用于通过Gilson制备型HPLC纯化。合并纯组分并浓缩，产生纯产物。ES(+)MSm/e=511.37;(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.84(m，3H),2,07(m,1H),2.80(m，2H),5.22(d,2H,5Hz)，5.25(m，1H),6.62(t,1H,J=8Hz),6.99(m,1H)，7.12(m,1H),7.20(d,1H,J=8Hz)，7.30-7.45(m'2H),7.52(m，'H)，7.60(s,1H),7.78(s，1H),8.16(d，1H,J=8Hz),8.22(m，2H),8.46(m,1H),10.10(d.1H,J=8Hz),12.55(s,1H)。10537]104.2l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-吡啶-3-羧酸[7-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-萘-l-基]-酰胺1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-P比啶-3-羧酸(7-羟基-萘-l-基)-酰胺(0.085g，0.00021mol)被溶解在二氯甲垸(10mL,0.2mol)中，并加入吡啶(30uL,0.0004mol)和三氟甲磺酸酐(42nL,0.00025mol)。1小时后，反应未完成，因此加入2eq三氟甲磺酸酐和4eq吡啶，反应然后继续至完成，产物在2.21539.08出现。浓缩反应并在二氯甲烷中稀释，用于通过combiflash利用0-100%己烷/乙酸乙酯梯度纯化，产生纯产物。ES(+)MSm/e=539.081490540将1,4-二嗜垸(2.20mL,28.2mmol;Acros)中的三氟-甲磺酸8-{[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-口比啶-3-羰基]-氨基}-萘-2-基酯(0.092g,0.17mmol)和1-苯磺酰基-3-(4，4,5,5-四甲基-l，3,2-::氧杂环戊硼垸-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg,0.2m腦l)和[l，l'-双口苯基膦萄二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(17mg,0.021mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M在水(0.55mL)中的碳酸钠。反应用Ar吹扫并密封。反应在氩气氛下于IOO'C被加热2小时。LC-MS显示产物在2.31形成，其校正质量为647.30。通过溶解在二氯甲垸中，用柠檬酸lx、饱和碳酸氢盐lx和盐水lx洗涤，之后用硫酸镁干燥，并浓缩，对反应进行处理，产生粗物质。然后将粗物质溶解在二氯甲烷中并通过combiflash使用0-100%己烷/乙酸乙酯梯度纯化。ES(+)MSm/e=647.30.吡啶-3-基)-萘-1-基]-酰胺(0.035g,0.000054mol)被溶解在二氯甲烷(2g,0.02mol)和在甲醇(2mL)中的0.5M甲醇钠中，然后在80'C加热1小时。LC-MS显示产物在1.64506.91出现。浓缩粗制物，并将其溶解在甲醇和DMSO的混合物中，然后直接注入gilson上进行纯化。合并纯组分并浓縮，产生产物。ES(+)MSm/e=506.91;(400MHz，DMSO-d6)5ppm5.43(s,2H),6.76(t,1H,J=8Hz),6.98(d,1H,J=8Hz),7.08(m,1H),7.25(m,1H)，7.36-7.6(m，3H)，8.01(d，1H,J=8Hz),8.14(s,1H)，8.27(m，2H),8.35(m，2H)，8.49(s,1H)，8.60(m,1H),8.80(d,1H,J=8Hz),12.10(s.1H),12.63(s,1H)。104.3l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羧酸(5-溴-lH-吲唑-3-基)-酰胺(0.135g，0.000294mol)被溶解在四氢呋喃(10mL,0.1mol)中并被冷却至0'C，随后加入矿物油中的60。/。氢化钠(氢化钠矿物油为60:40，29mg)。使反应搅拌几分钟，随后加入[(3-(三甲基甲硅垸基)乙氧基]甲基氯(57uL，0.00032mol)。2小时后，LC-MS显示反应结束，2.40589.07。通过用二氯甲垸稀释、随后用饱和碳酸氢盐洗涤1次、用5。/。柠檬酸洗涤1次和用盐水洗條1次，对反应进行处理(workedup)。有机层用硫酸镁被干燥并随后被浓缩。浓缩物被溶解在二氯甲烷中，随后通过应用0-100己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash(急骤层析)而纯化，得到123mg纯产物。ES(+)MSm/e=589.07。吡啶-3-基)-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺-酰胺(0.123g,0.209mmol)和l-苯磺酰基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-:氧杂环戊硼烷-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(88mg，0.23mmol)和[l,r-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(21mg,0.025mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入水(0.67mL)中的2.0M的碳酸钠。反应应用Ar吹扫并密封。反应在100"下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在2.41形成，校正质量是767.28。反应被这样处理溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤1次、用饱和碳酸氢盐洗涤1次和用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥并浓縮得到粗制产物。粗制物随后通过应用0-100%的己垸/乙酸乙酯(hex/ea)梯度的combiflash而纯化，得到66mg的纯产物。ES(+)MSm/e=767.28。0547]1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-基)—1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-IH』引唑-3-基]-酰胺吡啶-3-基)-l-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺(0.066g,0.000086mol)被溶解在二氯甲烷(4mL,0.06mol)和甲醇(4mL)中的0.5M的甲醇钠中。反应在8CTC被加热1小时，LC-MS显示产物在1.81627.21形成。粗制物被浓縮和溶解在甲醇与DMSO的混合物中并被注在Gilson上进行纯化。ES(+)MSm/e=627.21。05491-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸[5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺(40mg,0.00006mol)被溶解在乙醇(3mL,0.05mol)中，并且盐酸(lmL,0.03mol)被加入。反应于IO(TC被加热1.5小时。沉淀物形成并通过LC-MS分析。沉淀物包含产物，因而其被过滤，并且进行NMR——其表明沉淀物是纯产物。ES(+)MSm/e=496.56;(400MHz,DMSO-d6)5ppm5.33(s,2H),6.72(t，1H,J=8Hz),7.27(m,2H),7.41-7.58(m，3H),7.72(d，1H,J=8Hz),7.87(s,1H),8.32-8.45(m,4H),8.60(m,1H),12.10(s.1H)，12,35(s,1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-苯甲酰胺-氨基}-甲基)-硼酸(0.150g,0.000377mol)被溶解在二p恶烷中，并加入6-溴-2H-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(54mg,0.00025mol)、四(三苯膦)钯(O)(0.03g，0.00002mol)、和2M碳酸钠水(0.4mL)溶液。反应随后被放在氩床上并被盖住。反应于10(TC被加热4-5小时。LC-MS显示，在与硼酸大约相似的保留时间处出现产物。为促进使反应完成，更多的溴化物被加入并且反应被搅拌过夜(o/n)。一些硼酸仍然保留，但是以任何方式尝试纯化。纯化通过直接注在应用30-90梯度的gilson制备型HPLC上14分钟而进行。分离被观察到，并且几个纯的级分被合并和干燥得到纯产物。ES(+)MSm/e=488.07NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm4.54(d,2H，J=7Hz),5.88(s，lH),5.2(s，2H)，6.60(t，1H,J=8Hz)，7.17(m,1H),7.26(m，1H),7.30-7.50(m，3H)，7.56(m,1H)，7.64(s，1H),8.24(m,1H),8.41(m,1H),10.04(t,1H,J=6Hz)。吡啶-6-基-苯甲酰胺-氨基卜甲基)-硼酸(方案X)(0.0758g,0.000190mol)被溶解在二w恶烷中，并且6-溴-咪唑并[l,2-a]吡啶(25mg,0.00013mol)、四(三苯膦)钯(O)(0.01g，0.00001mol)、禾卩2M碳酸氢钠水(0.2mL)溶液被加入。反应随后被放在氩床上并被盖住。反应于IO(TC被加热4-5小时。LC-MS显示，在1.22处出现产物，校正质量为471.08。纯化通过直接注在应用10-90梯度的gilson制备型HPLC上14分钟而进行。分离被观察到，并且几个纯的级分被合并和干燥得到纯产物。ES(+)MSm/e=471.08;NMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm4.63(d，2H,J=7Hz),5.22(s,2H),6.60(t,1H,J=8Hz),7.17(m,1H),7.30-7.50(m:3H),7.54(t,1H,J=8Hz)，7.67(m，1H)，7.73(m,1H)，8.01(d,1H,J=8Hz),8.3-8.15(m,4H),8.4(dd.1H)，9.24(s，1H),10.09(t,1H,J二7Hz)。1.Suzuki2.水解3.酰胺形成4.脱保护-氨基}-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯-氨基卜丙酸甲酯0561](R)-3-([l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-口比啶-3-羰基]-氨基〉-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯(0.420g,0.000971mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺中(20mL，0.2mol)中并且N-溴丁二酰亚胺(0.19g,0，0011mol)被加入。使反应搅拌过夜，LC-MS显示在1.87510.95处形成产物。反应用二氯甲垸稀释，并用饱和碳酸氢盐洗涤1次、5%柠檬酸洗涤1次和盐水洗涤1次。有机层随后用硫酸镁干燥和浓縮，得到粗制物。粗制物被溶解在二氯甲烷中并通过使用0-100%己烷/乙酸乙酯的combiflash而纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e=510.95。吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-3-U1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜丙酸甲酯0563将1,4-二"恶烷(2,21mL,28.4mmol;Acros)中的(R)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-3-{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.080g，0.16mmol)、l-苯磺酰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-:氧杂环戊硼烷-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg,0.1mmol)和[l,l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲垸的络合物(l:l)(17mg，0.021mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M的碳酸钠水(0.55mL)溶液。反应用Ar吹扫并密封。反应在IOO'C下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在1.97形成，校正质量是689.16。反应被这样操作溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤1次、用饱和碳酸氢盐洗涤1次和用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗产物。粗制物被溶解在二氯甲烷中，并通过应用0-100%的己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash而纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e=689.16。0564(11)-3-{[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(111-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-3-([l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.050g,0.000072mol)被溶解在0.5M甲醇钠的甲醇(3mL)溶液和二氯甲烷(3g，0.04mol)中。反应在75'C下被加热1小时。LC-MS显示原料消失和在1.25535.55处出现产物。一些甲酯和酸被观察到，但在其被注在gilson上时仅出现酸。反应被浓縮并溶解在l:l的DMSO和甲醇中，通过Gilson制备型HPLC进行纯化。纯级分被合并和浓缩。ES(+)MSm/e=535.55;NMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm2.98(d，2H,J=7Hz)，5.22(s,2H,),5.66(m,1H),6.66(t，1H，J=8Hz)，7.03(d,1H，J=3Hz),7.14-7.20(m，2H),7.22(d,1H,J=4Hz),7.38-7.49(m,2H),7.81(m,1H)，8.2-8.25(m,2H),8.29(m，1H),8.4(dd.1H),10.27(d,1H)。吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基卜酰胺0567(R)-3-([l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基卜3-[5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.026g,0.000049mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL,0.03mol)中，2.0M的二甲胺的四氢呋喃(0.243mL)溶液被加入，随后N,N，N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸酯(0.024g,0.000063mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28562.10处出现产物。反应通过Gilson制备型HPLC被纯化，纯级分被浓縮。ES(+)MSm/e=562.10;NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.79(s,3H),3.00(s,3H),3.06(d,2H，J=7Hz),5.22(d,2H,J=5Hz)，5.7(m,1H)，6.60(t，1H,J=8Hz),7.00(d,1H,J=3Hz)，7.14-7.21(m,3H),7.38-7.49(m,2H),7.54(t,1H,J:8Hz)，7.79(m,1H),8.2-8.25(m,2H),8.29(m,1H)，8.4(dd.1H)，10.29(d,1H)。056811-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸{(R)-2-甲氨基甲酰基-1-[5-(111-吡咯并[2,3-^吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺(R)-3-Ul-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基H-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.026g,0.000049mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL,0.03mol)中，并且2.0M的甲胺四氢呋喃(0.2432mL)溶液和N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.024g,0.000063mol)被加入。2小时后检查反应，其显示，产物和原料都存在。反应通过进一步加入甲胺和HATU被推动，但反应不能被推动完成超过60-70%。因此，反应被如下操作155浓缩，然后溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢盐洗涤1次、用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥和浓缩。粗制物显示，在操作后留下非常少的原料，酸最有可能通过碳酸氢盐洗涤被除去。粗制物被溶解在DMSO中并被注在Gilson上进行HPLC纯化，在1.20548.54处得到纯产物。ES(+)MSm/e=548.54;NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm2.55(s，3H),2.78(d,2H,J=7Hz),5.22(m,2H),6.66(t，1H,J=8Hz),6.97(d，1H,J=3Hz),7.14-7.21(m,3H),7.38-7.49(m,2H),7.79(m,1H),8.2-8.25(m,2H),8.29(m,1H)，8.4(dd.1H),10.25(d,1H),11.97(s,1H)。0570j1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羧酸{(R)-2-氨基甲酰基-l-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基-乙基r酰胺0571)(11)-3-{[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.026g,0.000049mol)被溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2g,0.03mol)中，氯化铵(0.0065g，0.00012mol)、N,N-二异丙基乙胺(42.4uL,0.000243mol)禾[]N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸酯(0.024g,0.000063mol)被加入。2小时后，通过LC-MS1.17534.06发现反应完成。粗制反应物被直接注在Gilson上进行纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e=534.06;NMR(400MHz,DMSO-d6)5卯m2.78(d,2H，J=7Hz),5.22(m,2H)，5.66(m,1H),6.66(t,1H,片8Hz)，6.99(d,1H，J=3Hz),7.14-7.21(m，3H),7.38-7.49(m,3H),7.79(m，1H),8.2-8.25(m,2H),8.29(m，1H),8.4(dd.1H),10.22(d,1H),11.95(s，1H)。f0572j-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸KR)-2-乙基氨基甲酰基-l-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基卜酰胺-氨基)-3-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g,0.000075mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中，并且乙胺(7mg,0.0001mol)被加入，随后N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g,0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28562.10处出现产物。反应物通过Gilson制备型HPLC被纯化'并且纯级分被浓缩。ES(+)MSm/e=562.10;NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.92(t，3H，J=7Hz),2.76(m，2H),2.95(m,2H),5.22(m,2H),5.66(m,1H),6.66(t,1H，J=8Hz),6.99(d，1H,J=3Hz),7.14-7.21(m,3H),7.38-7.49(m，2H),7.79(m,1H),8.2-8,25(m，2H),8.29(m,1H),8.4(dd.1H),10.22(d,1H),11.95(s，1H)。吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺-氨基H-[5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g,0.000075mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL,0.04mol)中，1-丙胺(9mg，0.0001mol)被加入，随后N，N,N'，N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g,0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28575.98处出现产物。ES(+)MSm/e=575.98;NMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm0.72(t,3H,J=7Hz),1.31(q，2H,J=7Hz),2.76(m,2H),2.95(m,2H)，5.22(m，2H)，5.66(m,1H),6.66(t,1H，J=8Hz)，6.99(d,1H,J二3Hz),7.14-7.21(m,3H),7.38-7.49(m，2H),7.79(m,1H),8.2-8.25(m,2H)，8.29(m,1H)，8.4(dd.1H),10.22(d,1H),11.95(s,1H)。0576l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸((R)-2-环丙基氨基甲酰基-1-[5-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基;)-噻吩-2-基]-乙基}-酰胺(尺)-3-{[1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-3-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶陽3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g,0.000075mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中'环丙胺(20uL，0.0004mol)被加入，随后N,N,N'，N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.037g,0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28573.87处出现产物。反应物通过Gilson制备型HPLC被纯化，并且纯级分被浓缩。ES(+)MSm/e=573.87;NMR(400MHz,DMS0-d6)5卯m0.28(m，2H),0.54(m，2H),2.55(m,1H),2.72(m，2H),5.22(m，2H),5.66(m,1H)，6.60(t，1H,J=8Hz),6.96(d,1H，J=3Hz),7.14-7.21(m,3H),7.38-7.49(m，2H)，7.79(m，1H),8.2-8.25(m,2H),8.29(m,1H),8.4(dd.1H)，10.22(d,1H)，11.95(s,1H)。吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙基卜酰胺-氨基l3-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-丙酸(0.040g，0.000075mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL,0.04mol)中，2-甲氧基乙胺(30uL,0.0004mol)被加入，随后N,N，N'，N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸酯(0.037g,0.000097mol)被加入。使反应搅拌2小时，LC-MS显示原料消失和在1.28592.07处出现产物。反应物通过Gilson制备型HPLC被纯化，并且纯级分被浓缩。ES(+)MSm/e=592.07;NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.80(m，2H)，3.17(m,5H),3.25(t,2H,J=7Hz)，5.22(m,2H),5.66(m,1H)，6.60(t,1H,片8Hz)，6.96(d，1H,J=3Hz)，7.14-7.21(m，3H),7.38-7.49(m,2H),7.79(m，1H),8.2-8.25(m,2H),8.29(m,1H),8.4(dd.1H)，10.22(d,1H)，11.95(s,1H)。157-氨基}-噻吩-2-基-乙酸-氨基}-噻吩-2-基-乙酸甲酯-氨基}-噻吩-2-基-乙酸(0.360g,0.000890mol)被溶解在甲醇(10mL,0.2mol)中，随后被冷却至0°C。亚硫酰氯(325uL,0.00445mol)被加入，并且使反应被搅拌过夜。粗制物被浓缩然后被溶解在乙酸乙酯中，并用柠檬酸洗涤1次、饱和碳酸氢盐洗涤1次和盐水洗涤1次。然后，乙酸乙酯用硫酸镁被干燥和浓縮。然后，粗制物被溶解在二氯甲烷中并被注在combiflash上进行纯化。应用0-100%的己烷乙酸乙酯梯度化合物在几乎100。/。EA下被洗脱。纯级分被浓缩，得到纯产物。ES(+)MSm/e=418.86。-氨基}-乙酸甲酯0585{[1-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-卩比啶-3-羰基]-氨基}-噻吩-2-基-乙酸甲酯(0.190g,0.000454mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6mL，0.07mol)中，并且N-溴丁二酰亚胺(0.089g,0.00050mol)被加入。使反应在室温下被搅拌过夜。LC-MS显示，在1.89498.45处形成产物。反应被浓缩并溶解在乙酸乙酯中。然后，反应用饱和碳酸氢盐洗涤1次和用盐水洗涤1次，随后用硫酸镁干燥和浓缩。粗制物随后被溶解在二氯甲焼中并被注在combiflash上，并应用0-100%的己垸乙酸乙酯梯度进行洗脱。纯级分被合并和浓缩，得到产物。ES(+)MSm/e=498.45。[5-(l-苯磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基H[l-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙酸将1,4-二哺烷(5.92mL,75.8mmol;Acros)中的(5誦溴-噻吩-2-基H[l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-1，2-二氢-妣啶-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(0.73g,0.348mmol)和[A]l-苯磺酰基-3-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(160mg,0.42mmol)和[l,r-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(1:1)(45mg,0.056mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M的碳酸钠水(1.5mL)溶液。反应用Ar吹扫并密封。反应在100。C下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在1.80形成，校正质量是660.93，甲酯在反应条件下被水解。反应被这样操作溶解在二氯甲烷中，随后用柠檬酸洗涤l次、用盐水洗涤l次，随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗制产物。粗制物被溶解在二氯甲烷中，并通过应用0-100%的己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash而纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e=660.93。-氨基}-[5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙酸吡啶-3-基)-噻吩-2-基H[l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-P比啶-3-羰基]-氨基卜乙酸甲酯(0.085g,0.00012mol)被溶解在二氯甲垸(3mL,0.05mol)中，随后0.5M的甲醇钠的甲醇(3mL)溶液被加入，并且反应在75。C被加热1小时。LC-MS显示原料消失和在1.34520.75处出现产物。反应被浓缩和溶解在的DMSO和甲醇中，通过Gilson制备型HPLC进行纯化。ES(+)MSm/e=520.75。0590l-(3，4-二氟-苄基)-2-氧代-l,2-二氢-吡啶-3-羧酸(氨基甲酰基-[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-甲基)-酰胺-氨基H5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙酸(0.039g,0.000075mol)被溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3g，0.04mol)中，并且氯化铵(0.010g，0.00019mol)、N,N-二异丙基乙胺(65.2uL,0.000374mol)和N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸酯(0.037g,0.000097mol)被加入。2小时后，通过LC-MS1.18520.03发现反应完成。粗制反应物被直接注在Gilson上进行纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e=520.03;NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm5.22(m,2H)，5.83(d,1H,J=8Hz),6.60(t,1H,J=8Hz),7.07(d,1H，J=4Hz),7.14-7.21(m，2H),7.23(d,1H,J:4Hz)7.38-7.49(m，3H)，7.81(m,1H)，8.19-8.30(m,3H),8,37(dd.1H),10.53(d,1H)，11.95(s，1H)。实施例100592j1-(3,4-二氟-节基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸(4-溴-噻吩-2-基甲基)-酰胺吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺吡啶(100mg,0.3mmol)和[l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)——与二氯甲烷的络合物(l:l)(28mg,0.035mmol;Strem)溶解在管形瓶中。向其中加入2.0M的碳酸钠水(0.92mL)溶液。反应应用Ar吹扫并密封。反应在IO(TC下在氩气氛中被加热2小时。LC-MS显示产物在1.80形成，校正质量是661.13。反应被这样操作溶解在二氯甲垸中，随后用柠檬酸洗涤1次、用饱和碳酸氢盐洗涤1次、用盐水洗涤1次，160随后用硫酸镁干燥并浓缩得到粗制产物。然后，粗制物通过应用0-100%己烷/乙酸乙酯梯度的combiflash被纯化，得到纯产物。ES(+)MSm/e=661.13。吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺1-(3,4-二氟-苄基)-2-氧代-l，2-二氢-妣啶-3-羧酸[4-(l-苯磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺(0.050g,0.000081mol)被溶解在二氯甲垸(3mL,0.05mol)中，然后0.5M的甲醇钠甲醇(3mL)溶液被加入，并且反应在75。C被加热1小时。LC-MS显示原料消失和在1.34477.10处出现产物。反应被浓縮和溶解在1:1的DMSO和甲醇中，通过Gilson制备型HPLC进行纯化。纯级分被合并和被浓缩。ES(+)MSm/e=477.10;NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm4.72(m，2H)，5.21(s,2H)，6.60(t,1H,J=8Hz),7.19(m，2H),7.37-7.50(m,3H),7.62(s,1H),7.86(m,1H),7.64(s，1H),8.24(m,1H)，8.41(m,1H),10.04(t，1H,J=6Hz)。实施例108oo05982-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯(2.00g,10mmol)被加入烧瓶中的20mli-BuOH中。向该混合物加入3,4-二氟苄胺(1.43g,lOmmol)。反应混合物被加热至5(TC，保持3小时，并通过LC-MS监测。反应溶液不经进一步纯化被用于下一歩骤反应。实施例109配备有磁性搅棒的100-mL圆底烧瓶被装入THF(10mL)和(3-溴苯基)甲胺(1.86g,10mmol)和碳酸氢钠(1.68g，20mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)被加入。得到的溶液在室温下被搅拌3小时。反应混合物被过滤，随后溶剂在减压下被去除，残余物足够纯，不经纯化用于下一步骤(2.86g,收率100%)。m/z286(M+H十)。实施例1106013-(4，4,5，5-四甲基-l,3，2-一:氧杂环戊硼烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯、.0、、、R—A已r、NHBocNHBocPd(dppf)Cl2,K2C03，二嗜烷/1OOdeg0602双(频哪醇合)二硼(588mg，2.0mmol)、反应物(286mg,1.0mmol)、碳酸钾(276mg,2.0mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(25mg,0.03mmol)被加入用Na充分吹扫的反应瓶中。lOml干二w恶烷通过注射器被加入，反应被加热至8(TC过夜。LC-MS显示反应完成后，溶液随后被冷却至室温并且被过滤和浓縮。层析纯化(0-10%EtOAc:己烷)得到288mg产物，为白色固体，收率86.5%。m/z334(M+H+)。吡啶(3g)的乙酸乙酯(20ml)溶液被冷却至0-5°C，向该冷却溶液中加入7gmCPBA，得到的溶液被升至室温，并且使其在此温度下搅拌，直至氮杂吲哚被完全消耗，然后，反应混合物被冷却至0'C、过滤和收集，固体通过添加乙酸乙酯被洗涤，随后被干燥，得到的固体在去离子水中、在室温下用足量的含K2C03水溶液进行处理，以便使浆体的PH升至大约10,添加水被加入混合物并且浆体被冷却至0。C达2h、过滤和干燥，提供2.2g产物，收率64.7%。实施例113头施例112mCPBA(l.22当量')'NT'fjEtOAc,0-24oCNHo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>吡啶(根据TetrahedronLetters(2007),48(9),1527-1529制备)、2.7gNBS和29mlDMF。混合物于室温下被搅拌6小时。溶剂被蒸发掉并通过层析纯化，得到2.11g产物，收率90.9°/。。实施例115吡啶(2.32g)被溶解在无水THF中并被冷却至0°C，NaH(60%,1.2g)被缓慢加入，混合物在0。C下被搅拌40分钟。苯磺酰氯被加入，并且使混合物升至室温并在室温下搅拌3小时。反应混合物用H20猝灭，并用EtOAc萃取。有机层经Na2S04干燥。溶剂在减压下被蒸发后，应用层析在硅胶上对残余物进行纯化，得到3-溴-4-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.63g)，收率71%。实施例116吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>吡啶(372mg，1.0mmol)、碳酸钾(270mg,2mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(41mg,0.05mmol)被加入用N2充分吹扫的反应瓶中。10ml干二^恶烷通过注射器被加入，反应被加热至9CTC过夜。LC-MS显示反应完成后，溶液随后被冷却至室温并且被过滤和浓縮。层析纯化(0-50。/。EtOAc:己烷)残余物，得到201mg3-(4-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)节基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，收率40.4%。实施例110609j(3-(4-氯-1-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺S02PhS02Ph吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(50mg)被溶解在HCl的乙酸乙酯溶液中，反应溶液于室温下被搅拌过夜，在旋转蒸发器上去除大部分溶剂并过滤，得到31mg(3-(4-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吡咯射2，3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺，为盐酸盐。收率72.1%。实施例118^(3-(4-氯-1^吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)苄基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺164吡啶-3-基)苯基)甲胺、32mg粗制1-(3,4-二氟苄基)-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-碳酰氯被溶解在DCM中，加入TEA，然后得到的混合物在室温下被搅拌过夜。溶剂在旋转蒸发器上被去除，并且粗制物经层析被纯化，得到32mgN-(3-(4-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄基)-1-(3,4-二氟苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺，收率50%。吡啶-3-基)苄基)-1-(3,4-二氟苄基)-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-酰胺。收率81.9%。m/z:505(M+H+).1H-NMR(CDC13，300MHz):S8.600(s,1H),8.124(s，1H)，7.540-7.451(m,3H)，7.386(m，3H)，7.257(m,2H),7.164-7.104(m,2H),7.029(s,1H)，6.461(d，1H),5.137(d,2H)，4.708-4.688(d，2H)。10616J下列化合物被类似制备。0617]m/z:611(M+H+);^-NMR(DMSO-4300MHz):10.212(s,1H)，8.604-8.583(s，1H)，8.246(s,1H)，7.707-7.439(m，7H)，7.269-7.028(m,5H),6.442(s,1H),5.132(d,2H),4.759-4.749(d，2H)。06181m/z:611(M+H+);1H-NMR(CDC13,300MHz):10.129(s,1H),8.616-8.515(d，1H)，8.097(s，1H)，7.804-7.775(d，1H)，7.656-7.624(d，2H),7.544-7.498(m，2H)，7.444-7.360(m,3H),7.177-7.008(m,3H),6.480-6.434(t，1H)5.132(d,2H),4.731-4.711(d,2H)。实施例1206，8-二溴咪唑并[l,2-a]吡嗪Br、,NNH2MeO-HBrBr、(1.0eq)BrBr,、N'、BrEtOHNOMeH20,冋流、0DMFr.t12h冋流lh66%Br'N、NJ06205.0g(30mmol)溴代乙醛二甲缩醇(bromoacetaldehydedimethylacetal)、1,0ml浓HBr水溶液和4.0ml蒸馏水的混合物被回流1h。反应后，混合物被碱化并用醚萃取。这一有机相被加入l.Og(4.0mmol)3,5-二溴吡嗪-2-胺在2mlDMF的溶液中。醚被去除，混合物在氮气流下被搅拌12小时。反应后，DMF被去除，残余物被溶解在5ml无水乙醇中，随后使其回流1小时。随后醇被去除，残余物被溶解在水中，用Na2C03碱化并用二氯甲垸萃取。用氧化铝柱(用醚洗脱)层析后，得到900mg(收率82%)6，8-二溴咪唑并[l,2-a]吡嗪。ESI-MS(M+H+):278。实施例120621]8-溴-6-甲氨基咪唑并[l,2-a]吡嗪Me、BrNNMeNH2NNBr一r.t12h96%Br一、N、吡嗪在5ml25。/。甲胺水溶液中的混合物被搅拌12小时。去除溶剂后，残余物经层析纯化(二氧化硅柱，用醚洗脱)，提供78mg(收率:96%)8-溴-6-甲氨基咪唑并[l,2-a]吡嗪。ESI-MS(M+H+):227。头'施例122吡嗪-8-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯Me、，.BocNBr(Boc)2O(2.0eq)DMAP(0.2eq)THF回流4h78%吡嗪(100mg，0.442mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(IOmg,0.0884mmol)被溶解在THF(2ml)中。加入二碳酸二叔丁酯(193mg,0.884mmol)，混合物被加热回流4h。溶液冷却至室温后，溶剂被去除。残余物通过利用氧化铝柱的层析而纯化，得到78mg(收率95%)纯产物。ESI-MS(M+H+):327。实施例123吡嗪-6-基)噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-l，2-二氢吡啶-3-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>反应物(llg,51.57mmol)、NBS(10.09g,56.72mmol)在DMF(20ml)中的混合物在室温下被搅拌2小时。反应通过LC-MS监测，反应完成后，其用乙酸乙酯稀释并用水被洗涤3次。有机层经MgS04干燥并被真空浓縮。残余物经二氧化硅层析纯化，得到12.01g(80。/。)产物。实施例125<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>0628反应物(8.322g，0.0285mmol)被溶解在150ml无水乙酸乙酯中。干HC1在2小时内被持续引入，并形成大量沉淀物。溶剂被去除，残余物用无水乙酸乙酉旨(3x50ml)、醚(3x50ml)按顺序进行洗涤，得到产物01-0034-1(5.862g)，收率95%。实施例126OO(COCI)2,DMFCH2CI2r.t1hNH2HCI1)Et3NCH2CI2r.t.60min2)r.to/n90%向反应物(3.0g，11.3mmol)在无水二氯甲烷(lOOml)和DMF(83mg，1.13mmol)的溶液中滴加草酰氯(2.88g,22.6mmol)。得到的混合物在室温下被搅拌60分钟。溶剂被蒸发，得到相应的乙酰氯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。用氮冲洗填充有反应物(300mg，0.68mmol)、双(频哪醇合)二硼(691mg,2.72mmol)、KOAc(133mg,1.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.6mg,0.0204mmol)禾卩0.04mlDMSO的烧瓶。1,4-二^恶烷(15ml)被加入并且反应在9(TC下被搅拌2小时。冷却溶液至室温后，加入Boc-保护的8-溴-6-甲氨基咪唑并[l,2-a]吡嗪(148mg，0.45168mmol)、PdCl2(dppf)(16mg，0.020mmol)和2MNa2C03(0.45ml,2.0eq)，得到的混合物在9(TC下在氮气下又被搅拌2小时。溶液被冷却至室温。溶剂被去除，残余物通过柱色谱法纯化，得到产物——Boc-保护的吡啶酮(pryidinone)化合物150mg(收率55%)。ESI-MS(M+H+):607。类似于实施例68,制备6-(5-((l-(3，4-二氟苄基-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-酰胺基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[l,2-a]吡嗪-8-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.168mmol)，除了应用溶解在2ml无水乙酸乙酯中的6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。干HC1在2小时内被持续引入，并形成大量沉淀物。溶剂在真空下被去除，残余物用无水乙酸乙酯(3x50ml)、醚(3x50ml)按顺序洗涤，得到产物(82mg)，收率88%。1HNMR(DMS0-d6，300MHz):S10.068(s,1H),8.467-8.387(t,2H),8.368-8.363(d，1H)，8.271-8.249(d，1H)，8.092-8.037(d,2H),7.455-7.362(m,3H),7.159-7.021(t,2H),6.603-6.557(t,1H),5.191(s,2H)，4.670-4.651(d，2H),3.025(s,3H)ESI-MS(M+H+):608。HPLC:98%。实施例128吡啶-3-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(3，4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):513.072(s,1H),10.048-10.027(d,1H)，8.405-8.373(m,1H)，8.231-8.201(m,1H)，8.052(s,1H),7.929(s,1H),7.608-7.336(m,4H)，7.272,7.258(d，2H),7.173-7.160(d,2H),7.000-6.988(d，1H).6.606-6.561(t,1H)，5.192(s,2H),4.665-4.645(d,2H)。ESI-MS(M+H+):477。下列化合物被类似制备。实施例1291HNMR(300MHz，DMSO-d6):513.072(s,1H),10.048-10.027(d,1H),8.405-8.373(m,IH)，8.231-8.201(m,1H),8.052(s,1H),7.929(s，1H),7.608-7.336(m,4H),7.272-7.258(d,2H),7,173-7.160(d,2H),7.000-6.988(d，1H),6.606-6.561(t,1H),5.192(s,2H)，4.665-4.645(d,2H)。ESI-MS(M+H+):477。实施例130丙二酸二乙酯(1.0g,4.4mmol)被加入2-打兰管形瓶中的2mls-BuOH中。向该混合物加入3，5-二氟甲基苄月安(0.74g,4.6mmo1)。反应混合物被加热至1l(TC保持16小时。当反应完成时，应用GeneVacHT-12去除溶剂，得到化合物132.1。ES(+)MSm/e=294(M+l)。132.06461132.2向含有粗制化合物132.1的2-打兰管形瓶中加入1.1当量的NaOH(3.0M溶液)。该管形瓶被盖住并于6(TC摇动3小时。反应用1.1当量的HC1(3.0M溶液)猝灭。沉淀物被过滤并用水洗涤3次。ES(+)MSm/e=266(M+l)。141.2以与化合物55.2相同的方式、应用化合物210.0制备该化合物。它是黄色的油(0.78g,39。/。，两步)。ES(+)MSm/e=489(M+l)。0669141.3应用与实施例55.3所述相同的方法，从化合物141.2制备该化合物。它是褐色的油(0.43g)。ES(+)MSm/e=459(M+l)。142.1化合物20.2(2.506g,9.46mmol)、EDC(1.835g,9.57mmol)和HOBT(1.293g,9.56mmol)被悬浮在20ml干DMF中，然后向其中加入烯丙胺(0.72ml,9.6mmol)和三乙胺(2.8ml,20.1mmol)。反应被搅拌3天，然后用100mlEtOAc充满，用2x50milM硫酸氢钠、2x50ml1MNaOH和50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并被蒸发至干燥，产生化合物142.1，为黄色固体(1.91g,66%)。ES(+)MSm/e=305(M+l)。143.2化合物143.1(97mg,0.249mmol)被溶解在2ml甲醇和2mlEtOAc中，然后，加入碳上的10%湿钯(25mg)。混合物被喷射(sparged)并置于氢气球下4小时。然后，另外1mlEtOAc被加入，随后0.15ml二^恶烷中的4MHC1被加入。次日，反应被转移到具有5ml甲醇和另外82mg碳载钯的Parr装置中，加入8mg氧化钯(IV)和88mgPearlman，s催化剂，反应在47PSI下被氢化过夜。次日，反应通过0.45HM滤器被过滤，并被蒸发至干燥，产生化合物143.2，为浅褐色泡沫(68mg,94%)。ES(+)MSm/e=236(M-55)。147.15-溴-尼克酸甲酯(3.0克，13.89mmol)被溶解在甲醇(70ml)中，在冰浴上被冷却至0。C，并且硼氢化钠(5.25克，139mmol)被按份加入。冰浴被去除，混合物在室温下被搅拌16小时，这时其被冷却至O'C并用水猝灭。混合物应用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤和减压下蒸发。残余物通过用二氯甲烷中5-10%2M甲醇铵洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物147.1(1.14克，6.06mmo1)。ES(+)MSm/e=190(M+2)。147.5化合物147.4(0.768克，1.77mmol)被溶解在氯仿(10ml)中，间-氯过氧苯甲酸(0.481克，1.95mmol)被加入，反应于环境温度下被搅拌18小时并在减压下被浓縮。残余物被溶解在二氯甲烷中并用1NNaOH、饱和碳酸氢钠、盐水进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和减压下浓縮，产生化合物147.5(0.731克，1.6mmol)。ES(+)MSm/e=452(M+2)。147.6如实施例215.1那样制备该化合物，除了应用化合物147.5。ES(+)MSm/e=628(M+l)。(06881147.7如实施例215.3那样制备该化合物，除了应用化合物147.6。ES(+)MSm/e=488(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm4.53(d，J=5.87Hz，2H)5.21(m,2H)6.58(m,1H)7.15(m,2H)7.41(m,2H)7.71(m,1H)8.02(m,1H)8.13(m，1H)8.23(m,1H)8.30(m，2H)8.37(m,1H)8.52(m，1H)10.11(m，1H)12.19(m，1H)。实施例148巳oc"、1.TFA/CH2CI2Pd(OAc)2(5mol%)三fT苯基膦(10mor/。)Et3N(2叫.)，DMFUO'C,16小时化合物148.12.化合物49.2HATU(l.leq.)D1PEA(6eq.),DMF化合物148.06891148.1向含有6-溴-氧代吲哚(1mmol,212mg)、烯丙基-氨基甲酸二叔丁酉旨(1.16mmol,300mg)、Pd(OAc)2(5mol%,5mg)、三甲苯基膦(IOmol%，10mg)和Et3N(2mmol,202mg，0.278mL)的10-打兰管形瓶中加入2mlDMF。反应混合物被加热至110。C，保持16小时。混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。溶剂于减压下被去除并进行层析(硅胶，己烷:EA4:1)，得到化合物148.1(270mg,收率69%)。ES(+)MSm/e=389(M+l)。|06卯1148.2向含有2mlCH2C12中的化合物148.1(0.2mmol)的2-打兰管形瓶中加入TFA(过量)。反应混合物于室温下被摇动1小时。溶剂于减压下被去除。向含有DMF(1ml)中的中间体的管形瓶中加入化合物49.2(1当量)、HATU(1.1当量)、DIPEA(6当量)。反应混合物于室温下被摇动1小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取并进行层析(硅胶，己烷:EA4:1)，得到化合物148.2(65mg，收率70%)。ES(+)MSm/e=454(M+l)。1HNMR(400MHz,DMS0-d-6)4.44(s,2H)，4.08(t,/=6Hz,2H),5.21(s,2H),6.2-6.3(m，1H),6.59(d,J=16Hz,1H)，6.61(d,J=7Hz，1H),6.83(s，1H),6.69(d,J=8Hz'1H),7.13(d，J=8Hz,1H),7.32(t，J=7Hz,2H),8.23(d，>/=5Hz,1H),8.39(d，J=5Hz,1H),9.75(t,J=6Hz,1H),10.37(s,IH)。实施例149149.3化合物149.2(212mg，0.815mmol)、2-碘-4-石肖基甲苯(214mg,0.814mmol)、乙酸钯(II)(21mg,0.094mmol)和三邻甲苯基膦(52mg，0.171mmol)被悬浮在1.5mlDMF中，随后悬浮在1.2ml2M碳酸钠水溶液中，反应在氮下被加热至95°C，保持150分钟。然后，反应被蒸发至干燥，悬浮在10ml水中，并通过中级玻璃粉过滤。沉淀物被重悬浮于10ml乙醚中并通过中级玻璃粉过滤并用2x10ml乙醚洗涤。然后，沉淀物用甲醇和EtOAc通过玻璃粉洗涤，并被浓缩至干燥，产生褐色固体，其不经进一步纯化而应用。ES(+)MSm/e=270(M+l)。153.14-溴-卩比啶-2-羧酸甲酯(1.06克，4.9mmol)被溶解在乙醇(25ml)中，硼氢化钠(0.426克，11.27mmol)被按份加入。反应被加热至回流15分钟，然后被冷却至环境温度，并且丙酮(5ml)被加入。混合物被剧烈搅拌15分钟，挥发物在减压下被去除。残余物通过用二氯甲烷中的5-10%2M甲醇铵洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生化合物153.1(0.638克，3.39mmo1)。ES(+)MSm/e=190(M+2)。153.6应用化合物153.5,如实施例146.1制备该化合物。ES(+)MSm/e=628(M+l)。158.1应用相同步骤、类似于化合物137.4进行制备，除了在第l步中，用D-苯基甘氨醇(glycinol)替代乙醇胺和用化合物49.2替代化合物20.2,以及在第2步中，用2-氯-5-硝基-卩比啶-4-基胺替代4,5-二氟-2-硝基苯胺。ES(+)MSm/e=536(M+l)。实施例159化合物159.1159.1应用相同步骤、类似于化合物151.1进行制备，除了在第l步中，用D-苯基甘氨醇替代乙醇胺和用化合物49.2替代化合物20.2。ES(+)MSm/e=553(M+l)。实施例160179向含有2ml乙醇中的化合物175.3(0.3mmol)的2-打兰管形瓶中加入1H-咪唑-2-甲醛(1.1当量)和哌啶(2当量)。反应混合物于IO(TC下被加热1小时。1.0MLAH'头施例179oN'HOO化合物175.3EtOH哌啶IOO'C,1小时化合物179203其用水猝灭。固体被过滤并用热水洗涤3次。固体在真空下被干燥3天。ES(+)MSm/e=566(M+l)。1HNMR(400MHz,CDC13,Me4Si)TM4.24(t，J=6Hz，2H),5.09(s,2H),6.2-6.3(m，1H),6.58(d,J=16Hz，1H),6.94(s,1H),7.0-7.1(m,2H)，7.11(d,J=8Hz,1H),7.29(s,1H),7.41(s,IH),7.48(d，J=8Hz,1H),7.52(s，IH)，7.55(d,J=3Hz,IH),7.57(s，IH),7.63(s,IH),8.55(d,J=3Hz,1H)，9.71(s，IH)。195.4化合物195.4按照实施例146.3中的路线被制备。实施例196214如下述进行应用免疫印迹(蛋白质印迹)分析的磷酸-T308Akt(Phospho-T308Akt)检测。0793]PC-3前列腺细胞被铺在6孔板上、在F12K培养基(Invitrogen，Carlsbad,CA)和10%FBS(Invitrogen)中，并被放在温育箱中过夜。化合物A贮存液是DMSO中的50mM溶液。化合物的1000倍稀释在DMSO中进行。1000倍稀释物包括35mM、25mM、15mM、10mM、7mM、5mM和lmM。1的1000倍稀释物被加入lml无血清F12K培养基中，终浓度是35pl、25^1、15^1、10|_U、7|_d、5pl禾卩lial。1ial的DMSO被加入lml无血清培养基中，用于对照。然后，lmlDMSO或化合物加培养基被加入细胞。37'C下温育2小时后，细胞被收集并在PBS中洗涤，并在3,300rpm下进行离心5分钟。细胞在含有蛋白酶抑制剂(BioRad,Hercules，CA)的lOO(alBioRadBioplex缓冲液中、在冰上裂解30分钟，然后在13,000rpm下离心5分钟。上清液的蛋白质含量应用DCProteinAssay(BioRad)进行分析。25蛋白质被加入4x样品缓冲液(Invitrogen)和样品还原齐l」(Invi加gen)中，并在4-12%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage215</formula>NuPage凝胶(Invitrogen)上跑胶。然后，蛋白质被转移到硝酸纤维素(Invitrogen)上。膜在Tris-缓冲盐水(Sigma，St.Louis,MO)加0.1%Tween(Sigma)(T-TBS)加5%印迹级奶(BioRad)中被封闭60分钟。然后，膜在4。C下、在T-TBS加5%BSA(Sigma)加1:1000抗-磷酸akt(Thr308)(CellSignalingTechnology,Beverly,MA)中温育过夜。膜在T-TBS中进行洗涤，然后在TTBS加5%奶中的1:2000抗兔-HRP(CellSignaling)中温育。膜被再次洗涤，蛋白质应用SuperSignalWestPico(Pierce,Rockford，IL)和应用KodakBioMaxMR胶片(Kodak,Rochester,NY)来观察。0794]膜上的磷酸-akt308蛋白质条带应用密度计量进行定量。应用AlphaEaseFC软件版本4.1.0(AlphaInnotechCorp.)的AlphaImager(AlphaInnotechCorp，SanLeandro,CA)被用于定量蛋白质条带。简言之，相同尺寸的矩形被放在每一蛋白质条带以及膜上的背景污迹周围。然后，对背景污迹得到的密度计量值(IDV:积分密度值(IntegratedDensityValue))从对蛋白质条带得到的该值中减去。利用非线性回归分析GraphPadPrismVersion4.00(GraphPadPrism,SanDiego,CA)，这些值被用于获得EC50值。磷酸-akt308表达下降百分数也在2和5的抑制剂水平下被具体测定。结果在表2和3中示出。实施例19807961磷酸-akt(Thr308)抑制的EC50测定如此进行在无血清下用标题抑制剂处理PC-3细胞2小时，然后应用MesoScaleDiscovery(MSD)磷酸-akt308ELISA试剂盒检测p-akt(Thr308)水平。然后如下制备对照。对于DMSO高度对照(highcontrols),1.0^的100%DMSO被加入1.0mlSF中。对于PC-3细胞的低度对照，5的渥曼青霉素(IO|alImM渥曼青霉素贮存液被加入2mlSFMedium中。悬浮培养基被去除并且平板被印迹化。100^1的对照/培养基或化合物/培养基被加入细胞并被放在温育箱中2小时。悬浮培养基被去除并且平板被印迹化。55^1的MSD完全裂解缓冲液被加入(IOmlTris裂解缓冲液，200pl蛋白酶抑制剂，磷酸酶抑制剂1和100^1磷酸酶抑制剂11)。平板在4度下被放在平板振荡器上60分钟。为了检测，应用下列检测抗体溶液lml封闭液(3%BSA贮存液，最终1%BSA);2mlsTBST和91|il检测抗体贮存液(0.33pM)(终浓度10nM)。25|alAb检测液被加入每一孔。平板被密封和温育1小时，室温，轻微摇动(速度3.5)。平板用TBST洗涤4次。150nl读取缓冲液(ReadBuffer)被加入(5ml4xMSD读取缓冲液+15ml水)。最后，平板在MSD平板阅读器上被立即读取。也在1pM和10抑制剂水平下具体测定磷酸-akt308表达降低百分数。结果在表2和3中列出。实施例199体外测试结果在表2中示出。实施例200磷酸-PKC检测应用如下的免疫印迹分析进行。测试化合物的细胞活性应用针对磷酸-akt(thr308)、磷酸-PKCdelta(thr505)、磷酸-PKC(thr538)和磷酸-PKCzeta(thr410)的免疫印迹分析来评价。0808PC-3前列腺细胞被铺在100mm组织培养皿上、在F12K培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)加10%FBS(Invitrogen)中，并被放在温育箱中过夜。测试化合物贮存液是DMSO中的50mM溶液。对于某些测试化合物，5mM溶液在DMSO中被制备，然后被直接稀释(终浓度为lMM和5^M)到无血清的新鲜培养基中。对于其它测试化合物，50mM贮存液被直接稀释(终浓度是10pM和30nM)到无血清的新鲜培养基中。对于对照，DMSO被加入无血清培养基中，终浓度为0.1%。细胞在37。C下与化合物温育2小时或18小时。细胞被收集并在PBS中洗涤，并在3,300rpm下进行离心5分钟。细胞球(pellet)在150^1Pierce(Rockford,IL)M-PER裂解缓冲液加蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(Sigma,St.Louis,MO)中被冰上裂解30分钟，然后在13,000rpm下离心5分钟。上清液的蛋白质含量应用DCProteinAssay(BioRad,Hercules，CA)进行分析。35pg蛋白质被加入4x样品缓冲液(Invitrogen)和样品还原齐iJ(Invitrogen)中并在4-12。/。NuPage凝胶(Invitrogen)上跑胶。然后，蛋白质被转移到硝酸纤维素(Invitrogen)上。膜在Tris缓冲盐水(Sigma，St.Louis,MO)加0.1%Tween(Sigma)(T-TBS)加5。/。印迹级奶(BioRad)中被封闭60分钟。然后，膜在T-TBS加5%BSA(Sigma)加1:1000的抗-akt、抗-磷酸akt(thr308)、抗-PKCddta、抗-磷酸-PKCdelta(thr505)、抗-PKCtheta、抗-磷酸-PKCtheta(thr538)、抗-PKCzeta和抗-磷酸-PKCzeta(thr410)(都来自CellSignalingTechnology,Beverly,MA)的任一中4(TC温育过夜。膜在T-TBS中被洗涤，然后在1:2000的T-TBS加5%奶的抗兔-HRP(CellSignaling)中洗涤。膜被再次洗涤，蛋白质应用SuperSignalWestPico(Pierce)和应用KodakBioMaxMR胶片(Kodak，Rochester,NY)观察。结果在图1和图2中示出(表1中列出来自化合物144的数据)。实施例201[0810两种不同底物AKT和PKC-PIFtide的PDK磷酸化在预先形成的磷酸肌醇脂质PIP3囊泡的存在下被测定。使5nM全长PDK1与100nM底物(未磷酸化的，全长AKT2或PKC-PIFtide,Invitrogencat#P2925)在测试化合物或DMSO存在下在室温下温育3小时。最终的缓冲条件是10mMTrispH7.5缓冲液，其含有10mMMgCb、0.002%TritonX-IOO、lmMDTT、0.2mg/mlBSA、10一Ptdlns(3，4,5)P3(Matreya,Inc)、IOO幽DOPC:DOPS(A儘tiPolarLipids)和0.5uCi3P-ATP(3000Ci/mmol,Perkin-Elmer.)。[0811激酶反应通过加入50|iM未标记ATP和5mMEDTA终止，然后用0.5%终浓度的磷酸酸化。标记蛋白质在WhatmanP81滤板上收集并用3个150nl体积的0.5%磷酸洗涤。125|iL的WallacOptiphase'SuperMix'闪烁液(PerkinElmer)被加入，平板在Wallac1450Microbeta液闪计数器(PerkinElmer)中、根据制造商的指导而读取。[08121脂质囊泡如下制备。15mg(3安瓿)DOPC:DOPS被重悬在898|il10mMHEPESpH7.4中。1mgPIP3被重悬在1000^110mMHEPESpH7.4中。964|_ilPIP3与800(alDOPC:DOPS进行混合并用18.2ml10mMHEPESpH7.4稀释并通过漩涡摇动混合。脂质混合物应用液氮和5(TC水浴进行5个循环的冻/融。脂质等分试样被快速冷冻并被贮存在-20'C下。结果在下面的表l中提供。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table>表1中的化合物编号相应于表2中列出的结构。化合编号结构磷酸-PDK1在体外的抑制去磷酸-PDK1在体外的抑制P308Akt在细胞中的抑制，应用MSDAktp308的细胞水平降低，蛋S质印迹IC50CIC50OM)EC50C1++++++2++++++肌3++++++4hn丁wirNJ+++5、r++++++6■#+++as220<table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table>5.0|^M，"a，，表示EC50大于5.0^M。"b"表示抑制低于25%;"bb"表示抑制从25%至75%;"bbb"表示抑制大于75%。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table>表3的化合物编号相应于表2列出的结构。在表3中，"ccc"表示EC50低于1.0^M;"cc"表示EC50从1.0nM至5.0^M;"c"表示EC50大于5.0(iM。"d"表示抑制低于25%;"dd"表示抑制从25%至75%;"ddd"表示抑制大于75%。权利要求1.化合物，具有下式其中n是1至5的整数；L1和L2独立为不存在、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基；X为不存在、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基，其中，如果X是取代或未取代的亚苯基并且L1不存在，则R1不是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的喹唑啉基，和其中，如果X是取代或未取代的亚苯基，则R1不是取代或未取代的环己基；R1是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中，如果R1是取代或未取代的苯基并且X不存在，则L1并非不存在，和其中，如果R1是取代或未取代的苯基，则X不是取代或未取代的吡啶酮基、或取代或未取代的咪唑基；R2、R4、R5、R6、R7和R8独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中R3任选地连接于X，从而形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R10独立为-C(O)R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R11独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中，如果n是2，则R11任选为-NR17R18，并且如果n是1或2，则R11不是氢；R12和R15独立为氢、-NR19R20、-OR21、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R13独立为氢、-C(O)R15、-S(O)2R16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R14、R17、R18、R19、R20和R21独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和R16独立为氢、-NR19R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其中L1是取代或未取代的亚烷基并且L2不存在。3.如权利要求1所述的化合物，其中X是取代或未取代的亚苯基并且L2不存在。4.如权利要求l所述的化合物，其中R'是取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶基、取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的吡咯并嘧啶基、取代或未取代的吡咯并吡嗪基、取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的吡唑并嘧啶基、取代或未取代的吡唑并吡嗪基、取代或未取代的氨基-苯并咪唑基、取代或未取代的2』引哚满酮基、取代或未取代的2-苯并咪唑啉酮基、取代或未取代的2-吡咯烷酮基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的吡啶酮基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的5,8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-7-酮基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的二氢—咪唑并吡啶酮-2-基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻二唑基、取代或未取代的苯并氧代二唑基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶酮基、取代或未取代的二氢-吡唑啉酮、取代或未取代的三唑并吡啶基、或取代或未取代的嘧啶基。5.如权利要求1所述的化合物，其中R'是取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的吡咯并吡唑基、或取代或未取代的三唑并吡啶基。6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是取代或未取代的嘧啶基并且L1是-NH-L'A-，从而形成具有式R'-NH-L"的取代基，其中L'A为不存在、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基。7.如权利要求6所述的化合物，其中所述取代或未取代的嘧啶基是取代或未取代的嘧啶-2-基。8.如权利要求1所述的化合物，其中n是l或2。9.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5、R7禾QR8独立为氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-OR10、-S(O)Jl11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的d-C,o垸基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-0R1Q、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的CrQo烷基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的CrC6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R6为氢、卤素、-CF3、-N02、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的C,-do烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的CrC6环垸基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为-C(0)R15、取代或未取代的C,-Cw烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R11独立为氢、取代或未取代的C,-C,c)垸基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;1112和11|5独立为氢、-NR19R2Q、-OR21、取代或未取代的C,-do烷基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R。独立为氢、-C(O)R15、-S(0)2R16、取代或未取代的d-do垸基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的CrC6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R14、R17、R18、R19、R20和R21独立为氢、取代或未取代的C'-C,o烷基、取代或未取代的2至10元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环垸基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。10.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和RS独立为氢、Cl、F、-CF3、-N02、-NH2、取代或未取代的C,-do烷基、取代或未取代的2至10元杂垸基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。11.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、117和118独立为氢、Cl、F、-CF3、-N02、-NH2、或取代或未取代的C,-do烷基、或取代或未取代的2至IO元杂烷基。12.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、117和118独立为氢、Cl、F、-CF3、-N02、-NH2、未取代的C广C5烷基、或未取代的2至5元杂烷基o13.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、117和118独立为氢、Cl、F、-CF3、或未取代的C,-C5垸基。14.权利要求13的化合物，其中R3、R4、R5、R6、117和118独立为氢、Cl、F、-CF3、或未取代的CrCs烷基。15.如权利要求1所述的化合物，其中X为不存在、取代或未取代的C3-C6环亚烷基、取代或未取代的3至6元杂环亚烷基、或取代或未取代的杂亚芳基。16.如权利要求1所述的化合物，其中X为不存在、或取代或未取代的杂亚芳基。17.如权利要求1所述的化合物，其中X是取代或未取代的亚噻唑基。18.如权利要求17所述的化合物，其中I是未取代的C,-C5亚烷基。19.如权利要求17所述的化合物，其中I^不存在。20.如权利要求17所述的化合物，其中R1是取代或未取代的吡咯并吡啶基。21.如权利要求1所述的化合物，其中W是氢。22.如权利要求21所述的化合物，其中I^不存在或为-0-。23.如权利要求22所述的化合物，其中Li是未取代的C,-C5亚烷基。24.如权利要求21所述的化合物，其中R1是取代或未取代的2-苯并咪唑啉酮基。25.化合物，其具有下式其中n是从l至5的整数；L'和I独立为不存在、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(0)2-、取代或未取代的亚垸基、或取代或未取代的杂亚垸基；R1是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，R2、R4、R5和R6独立为氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-OR1Q、-S(0)nRn、-C(O)R12、-NRI3R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-OR1Q、-S(0)nRll、-C(O)R12、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中R3任选地连接于X，从而形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为-C(0)R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R11任选为-NR171118，并且其中如果n是l或2，则R"不是氢；RU和R"独立为氢、-NR19R20、-OR21、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R13独立为氢、-C(O)R15、-S(0)2R16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R14、R17、R18、R19、RM和R"独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和R16独立为氢、-NR19R2Q、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；Z1、Z2和Z3独立为-N=、-NH-、-O-、-S-或-CHs和R"为氢、卤素、-OH、-CF3、-N02、-OR1。、-S(0)nR!1、-C(O)R'2、-NR13R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。26.如权利要求25所述的化合物，其中IJ是-C(R24)(1125)-，其中R^和R25独立为氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-ORm、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R"、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。27.如权利要求25所述的化合物，其中I不存在。28.化合物，其具有下式其中n是l至5整数；t是l至4的整数；L'和I独立为不存在、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(0)2-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚垸基；X为不存在、取代或未取代的环亚垸基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基；R2、R4、R5和R6独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-N02、-OR1Q、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-ORIQ、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中R3任选地连接于X，从而形成取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R^独立为-C(0)R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为氢、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R11任选为-NR171118，并且其中如果n是l或2，则R"不是氢；1112和1115独立为氢、-NR19R2Q、-OR21、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R13独立为氢、-C(O)R'5、-S(0)2R16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R14、R17、R18、R19、R^和R"独立为氢、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为氢、-NR19R2Q、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和R22为氢、卤素、-OH、-CF3、-N02、-or10、-s(oyi11、-c(o)r12、-nr13r14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。29.如权利要求28所述的化合物，其中X是取代或未取代的5-元杂芳基。30.如权利要求28所述的化合物，其中X具有下式Z1、Z2和Z3独立为-N二、-NH-、-O-、-S-或-CHs禾口R23是氢、卤素、-OH、-CF3、-N02、-OR'°、-S(O)nR11、-C(O)R'2、-NR13R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。31.如权利要求28所述的化合物，其中L'是-C(R24)(1125)-，其中R^和R25独立为氢、卤素、-OH、-CF3、-N02、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。32.如权利要求28所述的化合物，其中I^不存在。33.如权利要求28所述的化合物，其中X是取代或未取代的亚苯基并且L2不存在。34.化合物，其具有下式其中-n是1至5整数；V是l至3的整数；L'和L2独立为不存在、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(0)2-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基；X为不存在、取代或未取代的环亚垸基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基；R2、R4、R5和R6独立为氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-OR10、-S(0)nRn、-C(O)R12、-NRI3R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-ORm、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中R3任选地连接于X，从而形成取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R'o独立为-C(O)R15、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R"任选为-NR171118，并且其中如果n是l或2，则R"不是氢；R"和R"独立为氢、-NR19R2Q、-OR21、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R13独立为氢、-C(O)R15、-S(0)2R16、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R'4、R17、R18、R19、F^和R"独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R16独立为氢、-NR19R2。、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3、1r32Z4是—N(R28)-、《(1129)(1130)-或《Y;禾口R26、R27、R28、R29、R30、R3'禾口R32》虫立选自氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-OR1()、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NRI3R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂其中Z4是-N(R28)-。其中z4是-c(r29)(r^;k35.如权利要求34所述的化合物，36.如权利要求34所述的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>射其中Z4是37.如权利要求34所述的化合物化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>n是1至5的整数；L'和I独立为不存在、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(0)2-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基；X为不存在、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚垸基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基；R'为取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R2、R4、R5和R6独立为氢、齒素、-OH、-CF3、-N02、-0R1Q、-S(O)Jl11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-OR10、-S(O),，R11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中R3任选地连接于X，从而形成取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R'G独立为-C(0)R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；W独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R"任选为-NR"R18，并且其中如果n是l或2，则R"不是氢；RU和R。独立为氢、-NR19R2Q、-OR21、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R13独立为氢、-C(O)R15、-S(0)2R16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R14、R17、R18、R19、112()和1121独立为氢、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R16独立为氢、-NR19R2Q、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；Z5和Z6独立为二N^^C(R")-;并且R23和R33独立为氢、囟素、-OH、-CF3、-N02、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13RI4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。38.<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>39.化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中n是1至5的整数；W是0或1;L'和L2独立为不存在、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、S(0)2-、取代或未取代的亚烷基、或取代或未取代的杂亚烷基；X为不存在、取代或未取代的环亚垸基、取代或未取代的杂环亚垸基、取代或未取代的亚芳基、或取代或未取代的杂亚芳基；R'为取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；!12为卤素；R4、R5禾QR6独立为氢、卣素、-OH、-CF3、-N02、-OR1()、-S(O)nR11、-C(O)R12、-NR13R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、-OH、-CF3、-OR1Q、-S(O)nR11、-C(O)R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,其中R3任选地连接于X,从而形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R^独立为-C(0)R15、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R"独立为氢、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R11任选为-NR"R18，并且其中如果n是l或2，则R"不是氢；1112和1115独立为氢、-NRI9R2Q、-OR21、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R13独立为氢、-C(O)R15、-S(0)2R16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R14、R17、R18、R19、R"和R"独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和R16独立为氢、-NRI9R2Q、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。40.降低PDK1催化活性的方法，所述方法包括使PDK1与有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂、节基-吡啶酮基PDKl抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDKl抑制剂接触。41.降低PDK1催化活性的方法，所述方法包括使PDK1与有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂、节基-吡啶酮基PDKl抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDKl抑制剂接触。42.治疗需要对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂、苄基-吡啶酮基PDKl抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDKl抑制剂。43.治疗需要对象的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的吡啶酮基PDK1抑制剂、苄基-P比啶酮基PDKl抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDKl抑制剂。44.相对于PDK1介导的PKC磷酸化选择性降低PDK1介导的Akt磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与吡啶酮基PDK1抑制剂、苄基-吡啶酮基PDK1抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDK1抑制剂接触的步骤。45.相对于PDK1介导的PKC磷酸化选择性降低PDK1介导的Akt磷酸化的方法，所述方法包括在Akt和PKC存在下使PDK1与吡啶酮基PDK1抑制剂、苄基-吡啶酮基PDKl抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDK1抑制剂接触的步骤。46.药物制剂，其包括吡啶酮基PDK1抑制剂、苄基-吡啶酮基PDK1抑制剂或苄基-吡啶酮基酰胺PDK1抑制剂和药学上可接受的赋形剂。全文摘要本发明提供吡啶酮基PDK1抑制剂和应用其治疗癌症的方法。文档编号C07D401/12GK101541783SQ200780031180公开日2009年9月23日申请日期2007年7月2日优先权日2006年6月30日发明者B·T·坦戈楠,D·A·厄兰森,E·Y·-S·林,K·E·林德,K·古坎,K·曹,L·孙,L·张,N·帕塔,R·L·西蒙斯,S·汉森,T·B·恩古耶,W·-C·李申请人:苏尼西斯制药有限公司;比金戴克马萨诸塞州股份有限公司