专利名称：一种新型的索法酮制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的索法酮制备方法。
背景技术：
索法酮(Sofalcone)是日本大正制药林式会社研究开发的一种治疗胃溃疡 及慢性胃炎的药物。是根据传统中药广豆根所含抗溃疡成分的化学结构，从合 成的一系列衍生物中筛选出的一种活性较强的含有异戊烯基骨架的查耳酮衍生 物类化合物。
化学名[5- (3-曱基-2-丁烯氧基)-2- [3- [4- (3-曱基-2-丁烯氧基)苯 基]-l-氧化-2-丙烯基]苯氧基]乙酸 分子式C27H3。06 分子量450.5 化学结构
索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、 增加胃组织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列 腺素含量，主要通过增强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推 广应用表明，该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于 慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特点。该产品的制备方法国内外已有才艮道，如文献Chem. Pharm. Bull. 1979， 27 (12): 2943-2953和文献U.S. Pat. No. 4085135中记载的合成方法
① 以对羟基苯曱醛为原料，首先与1-溴-3-曱基-2-丁烯反应生成4-( 3-曱 基-2-丁烯氧基)苯曱醛；
② 2，4-二羟基苯乙酮与1-溴-3-曱基-2-丁烯反应，得到2-羟基-4- (3-曱 基-2-丁烯氧基)苯乙酮；
③ 2-羟基-4-( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮再与溴乙酸乙酯反应得到2-(乙 氧M曱MO -4- (3-甲基-2-丁烯MO苯乙酮；
④ 4- (3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛与2-(乙氧羰基曱氧基)-4- (3-曱基 -2-丁烯氧基)苯乙酮在碱性条件下，经Claisen-Schimidt缩合反应，得到[5-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2- [3- [4- (3-曱基-2-丁烯氧基)苯基]-l-氧化-2-丙烯基]苯 M]乙酸(索法酮)。
现有制备方法存在的缺陷是
a. 在制备4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯曱醛时，文献中使用的后处理方法为 高真空蒸馏。具体试验时发现，经蒸馏后的4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯甲醛， 有新杂质出现，质量反不如蒸馏前；
b. 文献中最后一步制备索法酮的反应，事实上存在着两个反应过程，首先 M应物2-(乙氧羰基甲氧基)-4- ( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮在强碱性环 境下进行的酯水解反应，水解后的氛基产物2-(羧曱氡基)-4- ( 3-曱基-2-丁 烯氧基)苯乙酮再与4- ( 3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛经Claisen-Schimidt缩 合反应生成索法酮。如将溴乙酸乙酯改为溴乙酸、氯乙酸更为经济。
c. 文献方法中的几步反应中间体收率较低，且质量不佳。
另有一些相关文献虽然对传统工艺在催化剂和反应条件等诸多方面做了一 些调整，但并未从根本上解决问题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种制备索法酮的新方法，其目的在于 提高产品质量和收率，优化中间体处理方法，最终降低生产成本，增加企业收 益。
本发明提供的技术方案如下
2_羟基-4-( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II ),可按文献Chem. Pharm. Bull. 1979， 27 (12)和U.S. Pat. No. 4085135的方法制备，反应方程式如下
1.由对羟基苯曱醛与2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II )在强碱 性环境下合成1- [2-羟基-4- (3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3- (4-羟基苯基) -丙 烯酮(IV)，反应方程式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
2.由1-[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮 (IV )与1-溴_3-甲基-2-丁烯在碱性条件下合成1-[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯 氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-丙烯酮(V)，反应方程式如 下<formula>formula see original document page 7</formula>
3.由1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱基-2-丁烯氧 基)-苯基]-丙烯酮与溴乙酸或氯乙酸在碱性条件及季铵盐存在下合成[5- (3-甲 基-2-丁烯氧基)-2_ [3- [4- (3-曱基-2-丁烯氧基)苯基]-1-氧化-2-丙烯基]苯氧 基〗乙酸(I ,即索法酮)，反应方程式如下
本发明与现有技术相比，其显著优点是
A.革除了制备中间体4- ( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯曱醛一步。直接利用对羟 基苯甲醛与2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II )在强碱性环境下经 Claisen-Schimidt缩合反应合成l-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯 基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮(IV)。无须高真空蒸馏法处理油状中间体，且本 步反应生成的产物也是固体物质，处理简便，此法在筒化后处理方法的同时， 得到了高纯度的中间体；B. 用溴乙酸或氯乙酸代替溴乙酸乙酯，不但降低了成本，固体的溴乙酸或 氯乙酸在运输贮藏等方面也都优于油状的溴乙酸乙酯；
C. 简化了一系列中间体的处理方法，提高收率的同时保证了产品的质量。 使索法酮的纯度达到99. 62%，杂质含量小于4%。，单一最大杂质小于3%。(见附
图1),符合药用要求。
附图1为索法酮液相镨图。
具体实施例方式
本发明可通过以下具体工艺实现
参考卖施伊h起始反应原料2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氡基)苯乙酮(n )的合 成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的5000 mL反应瓶中，加入150g 2，4-二羟基苯乙酮、3000 mL丙酮，搅拌。待其溶解后，加入136g碳酸钾，升 温至23"，开始滴加176 gl-溴-3-曱基-2-丁烯，约30分钟加完。加毕后，23~27 X:保温反应5小时。再加入68g碳酸钾，升温至35°C， 35 38。C继续反应4小时。 过滤，滤饼用3 x 800 mL丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸尽丙酮，得黄色油状物。 加入300 ml石油醚，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流约15分钟，趁热过 滤，滤液室温放置约24小时，析出结晶，过滤，室温干燥，得白色结晶170. 8 g。
收率78. 7%,m. p. 41. 8 ~ 43. OX: H-NMR (CDC1" 400MHz) 5 : 1. 723 (s， 3H
1.777 (s，3H, 7ch3 ) , 2. 524 (s，3H, /、 )，4. 510-4. 527 (d， 2H，/=6. 8Hz
och广)，5. 427~5. 460 (m， 1H, /=13. 2Hz， /一\ ) , 6. 393 6, 434 (m， 2H， /=16. 4Hz，Ar-H), 7. 582~7. 604 (d， 1H， /=8. 8Hz， Ar-H) ， 12. 713(s，lH， 一OH)。 卖施例1: 1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮
(IV )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的3000 mL反应瓶中，加入200 g 2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮、750 mL无水乙醇，开动搅拌，加入 1250mL 10%氢氧化钾水溶液。待反应体系溶清后，緩慢加入27. 7 g对羟基苯曱 醛。加毕后，继续反应l小时，再加入27. 7 g对羟基苯曱醛。加毕后，45。C保 温反应5小时。
加入400 mL乙腈，搅拌下降温至15匸，用18%的盐酸水溶液调反应液pH 至5~6，析出黄色固体。过滤，滤饼用50 mL冷的无水乙醇洗涤一次，50mL石 油醚洗一次，干燥，得黄色固体136.85 g，收率93%， Rf-0.38[单点，展开剂 r (乙酸乙酯)r (石油醚)=1:4〗。
卖施伊J 2: 1-[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮 (IV )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的3000 mL反应瓶中，加入200 g 2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯乙酮、750 mL无水乙醇，开动搅拌，加入 IMOmL 10%氢氧化钠水溶液。待反应体系溶清后，緩慢加入55 g对羟基苯甲醛。 加毕后，继续反应1.5小时，再加入55g对羟基苯曱醛。加毕后，25。C保温反 应10小时。
加入400 mL乙腈，搅拌下降温至15X:，用18°/。的盐酸水溶液调反应液pH 至5 6，析出黄色固体。过滤，滤饼用50 mL冷的无水乙醇洗涤一次，50mL石 油醚洗一次，干燥，得黄色固体234.62 g，收率80.3%， Rf=0. 38[单点，展开 剂r (乙酸乙酯)r (石油醚)=1:4]。
卖^#』3: 1-[2_羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮 (IV )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的3000 mL反应瓶中，加入200 g 2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮、750 mL无水乙醇，开动搅拌，加入 1650mL 10%氢氧化钾水溶液。待反应体系溶清后，緩慢加入138.6 g对羟基苯甲醛。加毕后，继续反应2小时，再加入138. 6 g对羟基苯甲醛。加毕后，5X: 保温反应15小时。
加入400 mL乙腈，搅拌下降温至15r,用18%的盐酸水溶液调反应液pH 至5~6，析出黄色固体。过滤，滤饼用50 mL冷的无水乙醇洗涤一次，50mL石 油醚洗一次，干燥，得黄色固体270. 0 g,收率92%， Rf=0. 38[单点，展开剂 r (乙酸乙酯)r (石油醚)=1:4]
实施刮4: 1_[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲基-2-丁烯氧
基)-苯基]-丙烯酮(V )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的3000 mL反应瓶中，加入265. 6 g 1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酉同，1800 mL 丙酮，室温搅拌至其溶解后，加入无7jc碳酸钾135. 7g。搅拌下，滴加122. 2gl-溴-3-甲基-2-丁烯， 约20分钟加完。加毕后，继续在50匸下搅拌反应3小时。 停止反应，过滤，滤饼用3 x 500 mL丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸尽丙酮，得 黄色油状物。加入210ml石油醚，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流约15 分钟，趁热过滤，滤液室温放置约24小时，析出结晶，过滤，室温干燥，得黄 色结晶279.6 g。收率87. 0%, m. p. 89. 2 — 90. 6'C。
卖^伊J 5: 1-[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱基-2-丁烯氧 基)-苯基]-丙烯酮(V )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的3000 mL反应瓶中，加入265. 6 g卜[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮，2000 mL 丙酮，室温搅拌至其溶解后，加入无7jc碳酸钠l52. 7g。搅拌下，滴加183. ()gl-溴-3-甲基-2-丁烯， 约30分钟加完。加毕后，继续在室温下搅拌反应7小时。 停止反应，过滤，滤饼用3 x 600 mL丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸尽丙酮，得 黄色油状物。加入220 ml石油醚，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流约15 分钟，趁热过滤，滤液室温放置约24小时，析出结晶，过滤，室温干燥，得黄 色结晶291. 5g。收率90. 7%， m. p. 88. 7 — 89. 4匸。卖施^！ 6: 1-[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱基-2-丁烯氧 基)-苯基]-丙烯酮(V )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的3000 mL反应瓶中，加入265. 6 g l-[2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮，2200 mL 丙酮，室温搅拌至其溶解后，加入三乙胺185.7 g。搅拌下，滴加244. 1 gl-溴 -3-曱基-2-丁烯，约40分钟加完。加毕后，继续在IO'C下搅拌反应12小时。 停止反应，过滤，滤饼用3 x 600 fflL丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸尽丙酮，得 黄色油状物。加入220 ml石油醚，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流约15 分钟，趁热过滤，滤液室温放置约24小时，析出结晶，过滤，室温干燥，得黄 色结晶286. 7 g。收率89.2%， m. p. 88. 5 ~ 89. 2'C。
卖^i例7:索法酮(I )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的2000 mL四口瓶中，加入392. 5g l- [2-羟基-4- (3-曱基-2-丁烯氧基) -苯基]-3- [4- (3-甲基-2-丁烯氧基) -苯 基]-丙烯酮，2700 mL丙酮，搅拌溶清后，加入42 g氢氧化钾和3. 9 g氯化三 辛基甲基铵(TOMAC)。搅拌下，緩慢加入180. 64 g溴乙酸。加完后，IOXM呆温反 应10小时。停止反应，用10%的稀盐酸调pH值为5,乙酸乙酯4 x 300 mL提取， 合并乙酸乙酯层，4 x 300 mL水洗，无水硫酸钠干燥，放置约12小时。滤除无 水硫酸钠，蒸尽乙酸乙酯得黄色固体。
于粗品中，加入2700 mL乙腈，15g活性炭，加热回流约10分钟，趁热过 滤，滤液室温放置24小时。析出固体，过滤，真空干燥(真空度0. 07mPa~0. 08mPa ) 约24小时，得黄色结晶386.1 g。收率85. 7%, m. p. 142.1 ~ 143. 0X:。
卖^i刮8:索法酮(I )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的2000 mL四口瓶中，加入392. 5g 1- [2-羟基-4- (3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3- [4- (3-曱基-2-丁烯氧基) -苯 基]-丙烯酮，2700 mL丙酮，搅拌溶清后，加入35 g氩氧化钠和3. 2 g四丁基 溴化铵(TBAB)。搅拌下，緩慢加入141.8g氯乙酸。加完后，35。C保温反应8小时。停止反应，用10%的稀盐酸调pH值为5，乙酸乙酯4 x 300 mL提取，合并 乙酸乙酯层，4 x 300 mL水洗，无水石危酸钠干燥，放置约12小时。滤除无水硫 酸钠，蒸尽乙酸乙酯得黄色固体。
于粗品中，加入3000 mL乙腈，15g活性炭，加热回流约10分钟，趁热过 滤，滤液室温放置24小时。析出固体，过滤，真空千燥(真空度0. 07mPa ~ 0. 08mPa ) 约24小时，得黄色结晶388. 8g。收率86. 3%， m. p. 142. 4 ~ 143. 2'C。
卖施刮9:索法酮(I )的合成
在装有搅拌、冷凝器、温度计及滴加漏斗的2000 mL四口瓶中，加入392. 5g l-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯 基]-丙烯酮，2700 mL丙酮，搅拌溶清后，加入46 g氢氧化钾和2. 3 g氯化千 基三乙胺(BTEAC)。搅拌下，緩慢加入277. 9 g溴乙酸。加完后，60。C保温反应 5小时。停止反应，用10%的稀盐酸调pH值为5，乙酸乙酯4 x 400 mL提取，合 并乙酸乙酯层，4 x 300 mL水洗，无水硫酸钠干燥，放置约12小时。滤除无水 硫酸钠，蒸尽乙酸乙酯得黄色固体。
于粗品中，加入3200 mL乙腈，20g活性炭，加热回流约10分钟，趁热过 滤，滤液室温放置24小时。析出固体，过滤，真空干燥(真空度0. 07mPa ~ 0. 08mPa ) 约24小时，得黄色结晶387. 9 g。收率86. 1%， m. p. 142. 5 ~ 143. H
权利要求
1. 一种索法酮(I)的新型制备方法，其特征在于工艺流程和反应条件按以下方式进行(1)由对羟基苯甲醛(III)与2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II)在强碱性条件下经Claisen-Schimidt缩合反应合成1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮(IV)；(2)由1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮(IV)与1-溴-3-甲基-2-丁烯在碱性条件下合成1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-丙烯酮(V)；(3)由1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-丙烯酮(V)与卤代乙酸在碱性条件及季铵盐存在下合成[5-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1-氧化-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，即索法酮(I)。
2. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(l)的2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯乙酮与对羟基苯甲^的摩尔比为1 : (0. 5~2. 5),其中更优选2-羟基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮与对羟基苯 甲醛的摩尔比为1 : 1。
3. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(l)的强碱性条件催化剂为氢氧化钟或氢氧化钠。
4. 一种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(l)的反应温度为0~501C，反应时间为5~15小时。
5. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所迷流程(2)的1-[2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮(IV )与 1-溴_3-曱基-2-丁烯的摩尔比为1: (1.0~2. 0),其中更优选1-[2-羟基 -4-(3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3-(4-羟基苯基)-丙烯酮(IV)与1-溴-3-甲基-2-丁烯的摩尔比为1 : 1.5。
6. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(2)的碱性条件下催化剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺。
7. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(2)的 反应温度为5 50'C，反应时间为3 12小时。
8. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(3)中 与1- [2-羟基-4- (3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3- [4- (3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-丙烯酮反应的原料为溴乙酸或氯乙酸。
9. 一种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(3)的l- [2-羟基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-3- [4- (3-曱基-2-丁烯氧基)-苯 基]-丙烯酮与溴乙酸或氯乙酸的摩尔比为1 : (1. 3 2. 0),其中更优选1-[2-羟基-4- (3-曱基-2-丁烯氧基)-苯基]-3- [4- (3-甲基-2-丁烯氧基)-苯基]-丙 烯酮与溴乙酸或氯乙酸的摩尔比为1 : 1.5。
10. —种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(3) 的碱性条件为氢氧化钾或氢氧化钠。
11. 一种如权利要求1所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(3) 的反应温度为10 60r:,反应时间为5~10小时。
12. —种如权利要求}所述的索法酮的制备方法，其特征在于所述流程(3) 中使用的季铵盐为氯化三辛基曱基铵，四丁基溴化铵或氯化千基三乙胺。
全文摘要
本发明属于化学制药技术领域，具体地说提供了具有通式(I)结构的主要用于治疗胃溃疡及慢性胃炎的索法酮的一种新型的制备方法。此制备方法以2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯乙酮为起始原料，经过四步反应最终制得目标化合物索法酮(I)，较现有文献中提供的合成工艺，本法简化了中间体的处理方法，提高了产品质量和收率，降低了成本。
文档编号C07C51/347GK101434533SQ20081015367
公开日2009年5月20日 申请日期2008年12月2日 优先权日2008年12月2日
发明者颖 刘, 默 刘, 刘登科, 疆 吴, 军 帅, 妙 杨, 邹美香, 黄汉忠 申请人:天津药物研究院