专利名称：制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法。
背景技术：
6-羟乙基青霉烷化合物通过下述通式(2)表示
(2)
0 s
其中R代表氢原子或羧酸保护基，XZ代表卣素原子。
6-羟乙基青霉烷化合物是合成碳青霉烯抗生素包括硫霉素(其广泛 用作注射药物)的重要中间体(非专利文献l)。
通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物包含青霉烷环6-位上的不 对称碳，其被羟乙基和卣素原子取代。因此，在6-羟乙基青霉烷化合物 的制备中，需要实现极好的立体选择性的方法。针对由例如下述通式(1) 所示的卣代青霉烷化合物得到6-羟乙基青霉烷化合物的方法进行了各 种研究，所述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物的骨架中6-位被卤素 原子取代<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R和XZ如上文所述，V代表卣素原子。
例如，提出了利用格氏(Grignard)试剂的方法。非专利文献2 公开了利用曱基溴化镁的方法，专利文献1公开了利用乙基溴化镁的方 法。
然而，在这些方法中，不可能高选择性地产生通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物。例如，在非专利文献2的方法中，目标化合物的 立体选择率仅仅为约70%(目标化合物:副产物=230:96.5)。在非专利文 献l的方法中，目标化合物的立体选择率仅仅为约62%(见下文所述的 对比实施例1)。
专利文献11
日本已审专利乂>开No.l9卯-25914 [非专利文献1
"Saishin Kouseizai Yoko" (Novel Antibiotic Booklet),第9版,Katsuji SAKAI，第92页辛烷 84
实施例5 iV，iV，7VVV，-四曱基乙二胺 83 对比实施例1 无_^_
实施例6
除了使用三苯胺作为胺化合物以外，按照实施例1中相同的方法制备 化合物(2a)。通过使用三苯胺，高选择性地制备化合物(2a)。
权利要求
1.一种制备青霉烷化合物的方法，其中所述青霉烷化合物是下述通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物其中R代表氢原子或羧酸保护基，X2代表卤素原子；所述方法包括以下步骤使格氏试剂与下述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物反应；使所产生的化合物与胺化合物配位；以及进一步使所产生的化合物与乙醛反应；在通式(1)中其中R和X2如上所述，X1代表卤素原子。
2.权利要求l的方法，其中所述胺化合物是选自下述通式(3)所 示的单胺化合物、下述通式(4)所示的二胺化合物以及下述通式(5) 所示的三胺化合物中的至少 一种化合物，在通式(3)中<formula>formula see original document page 2</formula>其中r1、 ！^和rS可以相同或不同，独立地代表d—4烷基、<:3-8环烷基 或苯基，r2和r3可以彼此键合形成C2.6亚烷基； 在通式(4)中其中r4、 r5、 116和117可以相同或不同，独立地代表氢原子或者d-4烷基，R"和R6、 RS和R 可以彼此键合形成C^亚烷基，l代表2-4的整 数；在通式(5)中<formula>formula see original document page 3</formula>其中R8、 R9、 R1Q、 R"和R"独立地代表d-4烷基，m和n独立地代表 2-4的整数。
3. 权利要求1的方法，其中对于每摩尔格氏试剂，使用1至lOmol 三胺化合物。
4. 权利要求l的方法，其中所述格氏试剂是d-4烷基卤化镁。
全文摘要
公开了一种高产率制备右述通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物的方法。具体地，通过使右述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物与格氏试剂反应，接着使所产生的化合物与胺化合物配位，接着进一步使所产生的化合物与乙醛反应而高产率地制得通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物。(式(1)中，R代表氢原子或羧酸保护基，如上所述，X<sup>1</sup>和X<sup>2</sup>独立地代表卤素原子)。(式(2)中，R和X<sup>2</sup>定义如上)。
文档编号C07D499/04GK101646680SQ200880007298
公开日2010年2月10日 申请日期2008年3月6日 优先权日2007年3月9日
发明者山田贤惠, 田中秀雄, 立山翔一, 黑星学, 龟山丰 申请人:大塚化学株式会社