一种新型哌嗪基哒嗪类化合物的制作方法

专利名称：一种新型哌嗪基哒嗪类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型哌嗪基哒嗪类化合物、其制备方法、包含该类物质的组合物， 以及该类化合物作为神经炎症抑制剂治疗或预防神经退行性疾病，如老年痴呆症、帕金森 氏病、认知障碍等的用途，或治疗精神病、癫痫、惊厥或中风等疾病的用途。
背景技术：
老年痴呆症也称作阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)，是一种以进行性 认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。该症的临床表现为近期记忆功 能障碍，随后为持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。其病理特征为大量 的老年斑(senile plaques, SPs)和神经纤维缠结(neurofibrilary tangles, NFTs)。目 前市面上的药物主要有两种胆碱脂酶抑制剂(AChEI)和NMDA受体拮抗剂，前者如他克林 (tacrine)、多奈哌齐(don 印 ezil)、利斯的明(rivastigmine)和石杉碱甲(Huperzine A)。 其中，石杉碱甲是我国中科院药物研究所自主研发的创新药物，是由石杉属植物千层塔中 分离到的一种新生物碱；NMDA受体拮抗剂如美金刚胺(memantin^Namenda)是一种用于治 疗中、重度老年痴呆症的药物，于2003年被美国FDA批准上市。目前发现用于抗老年痴呆药物的作用机理主要包括通过抑制乙酰胆碱酯酶的活 性，减少乙酰胆碱的降解，提高脑内胆碱能水平而建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂；通过抑制 NMDA受体表面或离子通道内部的各个作用位点，降低NMDA受体的兴奋效应，抑制其活性而 建立起来的NMDA受体拮抗剂。近年来出现一种比较流行和公认的作用机制为“ 0淀粉样蛋 白学说(amyloid-0 hypothesis，A 0 ) ”，该机制认为APP蛋白前体被水解断裂后形成不溶 性的0淀粉样蛋白积聚构成老年斑(amyloid plaques)，由此引发了一系列的病理变化， 包括神经炎症，神经细胞缺失和死亡等，最终导致老年痴呆症。根据该机制的流程，通过阻 断循环中各个步骤以改变疾病的进程，就可以达到减轻或治疗的目的。目前根据这种思路 开发的各种新药如beta-水解酶抑制剂、gama-水解酶抑制剂、疫苗、tau磷酸化的抑制剂、 抗神经炎症等，这些药物绝大多数是基于3淀粉样蛋白学说。阻断神经炎症已被证实可以有效地阻止老年痴呆症的恶性循环，这一实验已在细 胞和小鼠模型上得到验证，相关的化合物已进入临床研究中。如WenhuiHu等人的文章中 (参考 Bioorganic&Medicinal Chemistry Lettersl7 (2007) 414-418)公开了 minozac 和下 列式II化合物的活性数据，二者因为显示出良好的活性，目前已经进入临床研究阶段。本发 明提供了与这两种化合物结构不同，但效果相近或者更好的抗老年痴呆的化合物。
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发明内容
本发明一方面提供一种式I的化合物或其盐 其中，R1选自低级烷基或杂芳基；R3、R4分别选自氢或低级烷基，或R3和R4结合 起来形成五元或六元碳环；R2选自取代或未取代的杂芳基，取代基选自低级烷基、低级烷氧 基；η选自0或1。其中，R1优选甲基或嘧啶基；R3、R4优选氢或甲基，或者R3和R4结合在一起五元或六元芳香碳环；R3、R4进一步 优选氢或甲基或R3和R4结合在一起形成苯环；R2优选取代或未取代的苯并稠和的杂芳基或嘧啶，进一步优选取代或未取代的含 氮或硫杂原子的苯并稠和杂芳基或嘧啶基，进一步优选为取代或未取代的苯并噻吩、苯并 吡咯、喹啉、嘧啶或2，4_ 二甲基嘧啶；η 优选 0。本发明提供的式I化合物优选为=R1选自甲基或嘧啶基，R3、R4分别选自氢或甲 基，或者R3、R4结合在一起形成苯环，R2选自苯并噻吩、苯并吡咯、喹啉、嘧啶或2，4- 二甲基 嘧啶，η为0。本发明所述的“低级烷基”是指由1-4个碳原子组成的直链或支链的饱和烷基，具 体的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。本发明所述的“杂芳基”是指有5-10个原子的单环或双环芳族基团，其中至少含 有1个选自Ν、0或S的杂原子，其余的原子是C，此外，还有完全共轭的π电子体系。杂芳 基的例子包括但不限于苯并噻吩、苯并吡咯、异喹啉、喹啉、嘧啶、哒嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、 噻吩、喷唑、批唑、吡啶、呋喃、咪唑、吡嗪、噻唑、苯并噻唑、二氮杂萘等。杂芳基可以是取代 的或未取代的。本发明提供的上述杂环并嘧啶酮类化合物可以以其盐、水合物的形式存在，它们 在体内转化为本发明化合物，例如，在本发明的范围内，按照本领域熟知的工艺，将本发明 化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。当本发明化合物具备游离碱的形式时，使化合物的游离碱形式与药学上可接受的 无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的酸加成盐，这些盐包括但不限于盐酸盐、氧 溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐、丙二酸盐、己二 酸盐、己酸盐、精氨酸盐、富马酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐等。当本发明化合物具备游离酸的形式时，使其游离酸形式与药学上可接受的无机或 有机碱反应可以制备本发明化合物的碱加成盐，这类盐包括但不限于锂、钠、钾、钡、钙、 镁、铝、铁、亚铁、铜、锌盐，或与吗啉、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三甲胺、赖氨酸或组胺酸组成 的盐。本发明提供的化合物或其盐具体举例如下，但不限于下列化合物或其盐 本发明再一方面提供式I化合物的制备方法，包括如下步骤
其中，R1、! 2、! 3、! 4、!！同上述式I中的定义相同。所使用的原料式e的化合物可以 采用本领域熟知的方法制备得到，比如，可以通过下列反应步骤得到式c的化合物可以从市场上买到，或者采用采用本领域中熟知的方法制备得到， 比如，可以通过下列反应步骤得到
rSt^O NH2NH2 RS| NH POCI3 R3.II 本发明提供的式I化合物具体地可以采用下列方法来制备
式I其中，R1、R2、R3、R4、η同上述式I中的定义相同本发明提供的化合物的具体合成方法如下1)将摩尔比为1 1 1.5的式a化合物与水合胼溶解在极性有机溶剂中，加热 至80 120°C，反应2 6小时，然后缓慢冷却，减压浓缩，所得到的残余物加水搅拌，析出 白色固体，过滤、水洗、干燥，得到式b化合物，该化合物不需要进一步纯化，直接用于下一 步反应。2)将摩尔比为1 1. 5 3的式b化合物与三氯氧磷混和，加热至100 150°C， 反应2 4小时，反应完成后，冷至室温，缓慢倒入碎冰中并剧烈搅拌0. 5 1小时，然后萃 取，优选用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，残余物经柱层析分离，得到式c化合 物。3)将摩尔比为1 1.5 4的式c化合物与冰醋酸混和，加热回流2 6小时，反 应完成后，减压浓缩，残余物处理得到式d-Ι和式d-2的化合物，优选加水处理，乙酸乙酯萃 取3次，合并有机层，干燥、过滤、滤液浓缩，经柱层析分离得单一化合物。4)将摩尔比为1.5 2 1的三氟甲磺酸酐冰浴下滴入到式d-Ι化合物的二氯甲 烷溶液中并保温反应2 6小时，通氮气保护。反应完成后，处理得到式e化合物，优选用 水洗3次，有机相干燥、浓缩，残余物经柱层析分离。5)将摩尔比为1 1. 5 3的式e化合物、式f化合物和适量干燥的N，N- 二甲 基甲酰胺混和，室温搅拌2 6小时，反应完成后处理得到式g的化合物，优选将反应物直接加入到水中，滤出析出的固体、干燥。6)将摩尔比为1 1 4 0. 03 0. 08的式g的化合物、式h的杂芳基硼酸、 无水碳酸钾和三苯基磷化钯混和于适量的乙二醇二甲醚中，通氮气保护，100 150°C反应 16 28小时，反应完成后处理得到式I的化合物，优选将反应物冷至室温，硅藻土过滤，滤 液浓缩，残余物经柱层析分离。上述制备方法中，步骤1)中所述的极性有机溶剂包括醇类溶剂等，所述醇类溶剂 包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、叔丁醇等本领域常用的醇类溶剂；其 中，式a化合物与水合胼的摩尔比优选1 1.2;反应时间优选3小时；反应温度优选80°C;步骤2)中式b化合物与三氯氧磷的摩尔比优选1 2. 1 ；反应时间优选4小时； 反应温度优选140°C ；步骤3)中式c化合物与冰醋酸的摩尔比优选1:3，反应时间优选3小时；步骤4)中式d-1化合物与三氟甲磺酸酐的摩尔比优选1 2 ；反应时间优选3小 时；反应温度优选0°c ；步骤5)中式e化合物与式f化合物的摩尔比优选1 2. 5 ；反应时间优选5小时；步骤6)中式g的化合物、式h的杂芳基硼酸、无水碳酸钾和三苯基磷化钯摩尔比 优选1 1 3 0.05 ；反应时间优选24小时；反应温度优选120°C。本发明再一方面提供所述的式I化合物治疗和/或预防神经系统疾病的用途，所 述的神经系统疾病包括神经退行性疾病、精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病，所述的神经 退行性疾病包括但不限于老年痴呆症、帕金森氏病或认知障碍等疾病。本发明再一方面提供一种治疗神经系统疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式 I所述的化合物或其盐，以及合适的药用辅料。本发明所述的组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途 径的方式配制。本发明所述的组合物可以按照下列给药方式给药口服、肠胃外、腹膜内、静 脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊 剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、 甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明 胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂 酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括 但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻 酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。以肠胃外给予本发明组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注 射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体 中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于 水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合 剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡 萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来 源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁 醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。
本发明组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液， 其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无 菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。本发明提供的上述哌嗪基哒嗪类化合物制备工艺简单，原料易得，适合工业化大 规模生产，并且经体外实验验证，本发明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-Ιβ的作用，效果 强于阳性药物，同时本发明化合物对C6分泌IL-I β没有抑制作用，表明本化物安全性高。
具体实施例方式本发明提供的化合物可以通过多种制备方法来合成，实施例中仅提供了合成这些 化合物的代表性方法。这里要说明的是，不管以何种方式开发的本发明化合物的游离酸和 /或碱形式，还是盐的形式，均属于本发明的范围。具体实施例的目的是进一步说明本发明 内容但不意味着对本发明进行限制。本发明具体实施例中使用的原料、反应试剂等若无特 殊说明均为市售产品。实施例13- (4-嘧啶基哌嗪)-5-甲基-6-(苯并噻吩_2_基)哒嗪(化合物1)的 合成路线 步骤一化合物1-2的合成将50g 3-甲基呋喃-2，5- 二酮、33g 80%水合胼溶于300ml无水乙醇中，加热回 流4小时，反应完毕，冷至室温，减压除去溶剂，残余物加200ml水搅拌，抽滤、水洗、干燥得 37g白色固体化合物1-2，收率74%，MS :127(M+H)+。步骤二，化合物1-3的合成将15g上步骤中制得的化合物1-2和56g三氯氧磷混和，加热回流3小时，反应完 毕，冷至室温，把反应液缓慢倒入碎冰中搅拌0. 5小时，乙酸乙酯萃取(30ml X 3)，合并有机 层，用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，油状物经柱层析分离，得到7. Ig淡黄色晶体，为化合物 1-3，收率 44%, MS :163(M+H)+。步骤三，化合物1-4-1的合成将650mg上步骤中制得的化合物1_3与冰醋酸混合，加热回流3小时。反应完成 后，减压浓缩，残余物加饱和碳酸氢钠溶液处理，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，干燥、过 滤、滤液浓缩，得0. 3g化合物 1-4-1，收率52. 08%，MS :145. 0 (M+H)+，1H NMR(MeOD,400MHz) δ 7. 37 (d, 1Η, J = 1·2Ηζ)，2· 16(d，3H，J = 1. 2Ηζ)；得 0· 2g 化合物 1-4-2，收率 34. 72%， MS 145. 2 (M+H) +，1H NMR (MeOD，400MHz) δ 6. 87 (d, 1H, J= 1. 2Hz)，2. 28 (d, 3H, J = O. 8Hz)。步骤四，化合物1-5的合成将Ig化合物1-4-1溶解在二氯甲烷中，通氮气保护，冰浴冷却，缓慢滴入2. 92g三 氟甲磺酸酐，保温反应3小时。反应完成后，水洗3次，有机相干燥、浓缩，残余物经柱层析 分离，得到 1.5g 化合物 1-5，收率 78. 94%, MS 274. 9 (M-H)步骤五，化合物1-6的合成将22. 6g化合物1-5溶于干燥的DMF中，加入33g嘧啶哌嗪，室温搅拌3小时。反 应完成后，倒入冰水中，搅拌，析出的沉淀，抽滤，干燥得到17g化合物1-6，收率85. 99%, MS 291. 1(Μ+Η)+/Η NMR (CDCl3,400MHz) δ 8. 35 8. 34(d，2H，J = 4. 8Hz)，7. 21 (d, 1H, J =0. 8Hz)，6. 53 (t, 1H, J = 4. 8Hz)，4· 00 3. 97 (m, 4H)，3· 37 3. 35 (m, 4H)，2. 36 (d, 3H, J =0. 4Hz)。步骤六，化合物1的合成将450mg 化合物 1-6，670mg 无水碳酸钾，93mg Pd (PPh3) 4，390mg 苯并噻吩-2-硼 酸和40ml乙二醇二甲醚混合，氮气保护，加热至120°C反应24h，溶液颜色逐渐变为黑色。反 应完毕，冷至室温，经硅藻土过虑，滤液浓缩，剩余物经柱层析纯化，得到240mg白色固体， 为化合物 1，收率45%，MS :389. 1(M+H)+ ^H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 35 (d，2H，J = 4. 8Hz)， 7. 88 7. 86 (m, 1H)，7. 80 7. 77 (m, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 63 (d, 1H, J = O. 8Hz)，7. 76 7. 34 (m, 2H)，6. 53 (t, 1H, J = 4. 8Hz)，4. 03 4. 00 (m, 4H)，3. 46 3. 43 (m, 4H)，2. 42 (d, 3H, J = O. 4Hz)。实施例23- (4-嘧啶基哌嗪)-5-甲基_6_ (吲哚_5_)哒嗪(化合物2)的合成 采用实施例1同样的合成方法，以5-吲哚硼酸为原料，制备得到目标化合物2，为白色固体，收率 42%，MS 372. 1 (M+H)+ ；1H NMR(CDC13,400MHz) 8 9. 13 (s，1H)，8. 35
6. 51 (9H)，4. 00 3. 79 (t,8H, J = 10. 4，10. 4Hz)，2. 34 (d, 3H, J = 9. 2Hz)。 实施例33- (4-嘧啶基哌嗪)-5-甲基-6-(喹啉基_4_)哒嗪(化合物3)的合成 采用实施例1同样的合成方法，以喹啉4-硼酸为原料，制备得到目标化合物3，为 淡黄色固体，收率 28%，MS 384. 1(M+H)+/H NMR(CDC13,400MHz) 8 9. 31 (s, 1H),8. 51 (s, 1H)，8. 34 (d, 2H, J = 8. 8Hz)，8. 04 (q, 1H, J = 8. 8Hz)，7. 60 (m, 2H, J = 3. 2Hz)，7. 55 (d, 1H, J = 1. 6Hz)，6. 91 (s，1H)，6. 54 (t, 1H, J = 4. 8Hz)，4. 28 (t,4H, J = 5. 2Hz)，8. 60 (t,4H, J = 5. 2Hz)，2. 04 (d, 3H, J = 14. 8Hz)。实施例43-(4_嘧啶基哌嗪)-5_甲基_6_[ (2，4_ 二甲氧基)嘧啶_5_基]哒嗪 (化合物4)的合成
采用实施例1同样的合成方法，以2，4- 二甲氧基嘧啶-5-硼酸为原料，制备得到 280mg 目标化合物 4，收率 33%，MS 395. 1 (M+H)+/H NMR(CDC13, 400MHz) 8 9. 34(t，2H，J = 3. 6Hz)，6. 80 (s, 1H)，6. 54 (t, 2H, J = 4. 8Hz)，4. 05 (s, 3H)，3. 99 (t,4H, J = 6Hz)，3. 97 (s, 3H)，3. 80 (t,4H, J = 5. 2Hz)，2. 14 (s, 3H)。实施例53-(N-甲基哌嗪基)-5-甲基_6_[ (2，4_ 二甲氧基)嘧啶_5_基)]哒嗪 (化合物5)的合成 采用实施例1同样的合成方法，将其中步骤3的原料嘧啶哌嗪改为N-甲基哌嗪， 并将步骤4中的原料苯并噻吩-2-硼酸改为2，4- 二甲氧基嘧啶-5-硼酸，制备得到270mg 目标化合物 5，收率 51%，MS 331. 1(M+H)+/H NMR(CDC13,400MHz) 8 8. 31 (s, 1H), 6. 73 (s, 1H)，4. 02 (s, 3H)，3. 94 (s, 3H)，3. 68 (t,4H, J = 5. 6Hz)，2. 52 (t,4H, J = 4. 8Hz)，2. 30 (s, 3H), 2. 03(s，3H)。实施例63- (N-甲基哌嗪基)-5-甲基-6-(喹啉_4_基)哒嗪(化合物6)的合成 采用实施例5同样的合成方法，使用喹啉-4-硼酸为原料，制备得到280mg目标化 合物 6，收率 54%，MS 320. 1 (M+H) +。实施例71，4- 二(4-嘧啶哌嗪)酚嗪(化合物7)的合成
合成路线 步骤1化合物7-2的合成采用实施例1中步骤2的合成方法，由原料邻苯二甲酸酐制备得到化合物7_2，MS 200. 1(M+H)+。步骤2化合物7的合成采用实施例1中步骤2的类似合成方法，化合物7-2与两倍当量的嘧啶基哌嗪反 应，得到 0. 3g 目标化合物 7，收率 66%，MS :455. 2(Μ+Η)+/Η NMR(DMS0, 400MHz) δ 8. 39 (t, 6H, J = 4. 8Hz)，8. 18 (m, 2H)，7. 95 (m, 2H)，6. 72 (t, 1H, J = 4. 8Hz)，6. 66 (t, 2H, J = 4. 8Hz)，
4.00 (t,8H, J=L 6Hz)，3. 91 (t，4H，J = 5. 2Hz)，3. 35 (t,8H, J = 5. 2Hz)，3. 12 (t,4H, J =
5.2Hz)。生物活性测定法的实施例本发明化合物的活性测试采用本领域已知的方法测定，所使用的阳性对照为下列 式II化合物，其制备方法采用W02008109437中公开的方法，所使用的化合物1、化合物4、化 合物6采用上述实施例中公开的方法制备。 实施例8体外活性测定法的实施例小胶质细胞是中枢神经系统中执行免疫功能的一群细胞，在AD发病过程中，它们 不仅作为致病原(包括细菌成分、异常内源性蛋白产物、某些抗体成分等)的感受器敏感地 传递中枢损伤信号，而且可以通过改变活化状态起免疫决定的作用。小胶质细胞分泌很多种致炎因子(如IL-I β，TNF α，IFN γ等)和抗炎因子(如IL-4，IL-10，IL-13，TGF0等)， 两者之间的平衡决定着小胶质细胞的“选择状态”，只有完全被活化的小胶质细胞可以执行 清除病变神经元的功能。小胶质细胞过度活化是导致AD患者脑内多巴胺能神经元大量丢 失的重要原因之一。中枢神经系统IL-I β的水平对于小胶质细胞由选择状态向完全活化 状态的转变起着重要作用。因此我们根据候选化合物专一抑制小胶质细胞分泌IL-I β的 效率来评估其潜在的应用价值。实验方法1.鼠源小胶质细胞系BV2和胶质瘤细胞系C6分别培养在含有10% FBS的DMEM培 养基中，培养第6代至第15代的细胞用于候选化合物活性筛选。培养细胞按50000个细胞 /孔接种于24孔细胞培养板，在培养1天后更换为低血清培养基(添加2% FBS)继续培养 16小时。在培养基中加入300ng/ml (用于诱导BV2细胞)或lmg/ml (用于诱导C6细胞) LPS (Salmonella typhimutium)诱导培养细胞分泌IL-1 β。并同时按终浓度ΙΟΟηΜ，3 μ M 和100 μ M加入待测样品(DMSO ^ 0. 1% )；向空白加入0. 1% DMSO作为溶剂对照组。2. LPS诱导/药物处理24小时后，收集培养液定量检测其中IL-I β水平。培养 液样品于4°C离心(8000G) 10分钟，除去培养液中的悬浮颗粒杂质。将上清液稀释1倍，取 150 μ 1 样品用于 ELISA(Biosoyrce)检测。3.培养细胞处理和ELISA检测采用双盲法进行。4.候选化合物抑制效率根据公式①计算，并计算每种候选化合物的IC5(I。公式①抑制率(％) = ([1卜13]哪诱导-[1卜13]药物处理)/[1卜13]哪诱
帛 X100%。5.候选化合物疗效评价以化合物对BV2分泌IL-I β的抑制率阳性为判断化合物 有效的标准；并以对C6分泌IL-I β的抑制率为阴性作为判断化合物安全的指标。实验结果表1本发明化合物对BV2的IL-I β分泌的IC5tl 表2本发明化合物浓度为20ηΜ时对BV2分泌IL-I β的抑制率 表1、2的结果显示，本发明化合物能够有效抑制BV2分泌IL-I β，且抑制作用强于 所选用的阳性药物。同时另一体外实验证实本发明化合物对C6分泌IL-Ιβ没有抑制作用， 表明本化合物具有很好的安全性。因此综合本试验结果，本领域技术人员能够了解本发明 提供的化合物具有开发成治疗老年痴呆药物的前景。
权利要求
一种式I所示的化合物或其盐式Ⅰ其中，R1选自低级烷基或杂芳基；R3、R4分别选自氢或低级烷基，或R3和R4结合起来形成五元或六元碳环；R2选自取代或未取代的杂芳基；取代基选自低级烷基、低级烷氧基；n选自0或1。F2009100311067C0000011.tif
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中 R1选自甲基或嘧啶基；R3、R4分别选自氢或甲基，或者R3和R4结合在一起形成苯环； R2选自苯并噻吩、苯并吡咯、喹啉、嘧啶或2，4_ 二甲氧基嘧啶； n为 或1。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中n为0。
4.权利要求1或2所述的化合物或其盐，选自下列化合物或其盐
5.一种权利要求1-4中任意一项所述的化合物的制备方法，其包括如下反应步骤 其中，R1、R2、R3、R4、η与权利要求1中定义相同。
6.权利要求1、2、3或4所述的化合物在制备治疗和/或预防神经系统疾病中的用途。
7.权利要求6所述神经系统疾病包括神经退行性疾病或精神病、癫痫、惊厥或中风等疾病。
8.权利要求7所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症、帕金森氏病或认知障碍。
9.权利要求8所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症。
10.一种治疗神经系统疾病的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1、2、3或4所述 的化合物或其盐，以及合适的药用辅料。
全文摘要
本发明涉及一种式Ⅰ的新型哌嗪基哒嗪类化合物或其盐，其制备方法以及该类化合物作为神经炎症抑制剂治疗或预防神经退行性疾病，如老年痴呆症、帕金森氏病、认知障碍等疾病的用途，或治疗精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的用途。本发明化合物的制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产，并且经体外实验验证，本发明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1β的作用，效果强于阳性药物，同时本发明化合物对C6分泌IL-1β没有抑制作用，表明本化合物安全性高。
文档编号C07D401/04GK101870692SQ20091003110
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者廖升荣, 徐宏江, 杨玲, 胡文辉 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院;江苏正大天晴药业股份有限公司