专利名称：：一种12H-苯并[4,5]卓酮并[1,2-b]喹啉类化合物及制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备具有重要生物药理活性的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四环稠杂环类化合物12H-苯并[4,5]卓酮并[l，2-b]喹啉类化合物及制备方法。
背景技术：
：喹啉是一个具有较强生理活性和药理活性的环核，一些化合物的分子中引入喹啉环之后具有广泛的生理活性和药理活性，如抗疟疾、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗高血压和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制剂等活性，许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。喹啉环是构成许多天然产物和具有重要药理活性的基本骨架。比如抗癌生物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。喜树碱的结构式为卓酮是自然界中某些抗菌素和霉素的基本骨架组成，人们已经发现并合成了具有抗癌、杀菌、消炎、降血压、抗糖尿病和抗爱滋病等各种生理活性的卓酮类化合物，有的还用作化妆品和染发剂，卓酮类化合物的应用前景非常广泛。所以以期多种生物活性的优化叠加，为生物活性物质的筛选提供先导化合物。杂环并卓酮化合物也具有各种生理活性，如抗癌、杀菌、消炎、降血压、抗糖尿病，所以丰富多环稠杂环卓酮类化合物的结构多样性、增强它们生物相容性对进一步开发其应用潜力具有重要的意义。
发明内容本发明的目的是要提供一种新的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四环稠杂环类化合物12ff-苯并[4,5]卓酮并[l,2-b]喹啉类化合物及制备方法。此类化合物含有构成许多天然产物和重要药理活性的苯并卓酮并喹啉骨架，具有喹啉类和卓酮类的一些药理及生理活性，可应用于抗菌、消炎、抗肿瘤等药物的合成；且原料易合成，工艺流程简单，生产成本低。本发明的技术方案是-该12i7-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉类化合物，具有如下结构式其中R,，R2，R3，R4可相同或不同，各自可代表氢，烷基，硝基，.或卤原子。上述的12/7-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉类化合物,R,，R2，R3，R4分别为ar^hr2-hr3:hr4:hhr^hr^cir^hr4-!!br'-hr2-hr3^H3r4:hir'-hr2:hr3-cir4-hCR'-HR2-HR3:C2HsR4-HjR^C1R2-C1R3=HR4=HdR^BrR2:HR3-HR4-HkW-HR2=CIR3=Hr4=ciCR^HR2-BrR3-HR4:H1R'=HR2=HR3=FR4=HfR'=HR2=HR3=BrR4=H111R'=HR2=N02R3=HR4=HgR^R2-HR3-HR4-HnR'=HR2=HR3=N02R4=H该12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2-1)]喹啉类化合物的制备方法如下1)Triethylphosphitef^f5^fCOOHR1^ys^SyCOOC2H5i30-180'c,0.5-3h、W^n^s^s^j^R2PPA，130-1801^^^N^^CI^Br2)Benzaldehydes,NaH/DMF^"^r315-28hr.t，l-3h,80-100'c，l-3hi4K3)4-10%NaOH,r.t，l-3h/HCIKIIImoR，戶3其中Rt，R2,R3，R4可相同或不同，各自可代表氢，硝基，或卤原子；第一步为制备中间体(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物，即将2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亚磷酸三乙酯中，在13(M8(rC条件下反应0.53h，然后过量的亚磷酸三乙酯经减压蒸馏回收，得到的中间体不经分离提纯，直接向该反应容器内加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卤取代苯甲醛先后加入到该反应液中，所得的反应混合物先室温搅拌13h，然后在8010(TC条件下再搅拌l3h，其中每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到亚磷酸三乙酯的体积36mL;2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯、苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卤取代苯甲醛、NaH摩尔比为1:12:1~2，每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到干燥的DMF的体积为20-30mL;当反应液冷却至室温后，再向反应液中加入质量分数为410%的NaOH碱液搅拌进行水解，反应l~3h，每1mmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到质量分数为4~10%的NaOH碱液510mL，反应完毕后冷却，用lmmol/L盐酸酸化，抽滤得固体粗产物，用乙醇重结晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物。第二步为将(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物加入到多聚磷酸中，其中每1mmol(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物需要用到多聚磷酸为1215g，加热到130180°C，使之发生分子内的Friedel-Cmfts酰基化反应，用薄层扫描法监控，反应15~28h，反应完毕后冷却，加入过量的稀氨水，抽滤得固体粗产物，用乙醇重结晶得到12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2七]喹啉类化合物。上述的12//-苯并[4，5]卓酮并[1,2七]喹啉类化合物的制备方法，Rl5R2,R3,R4分别为ar^hr2-hr3-hr4二hhr"hr2-cir3-hr4-hbr^hr2-hr3-cH;jr4-hir^hr2=hr3=cir4=hcr^hr^HR3-C2HsR^hjr'-C1r2=C1r3=hr4=hdr^BrR2-HR3-HR4-hkr'=hr2=cir3=hr4=cieR^HR2-BrR、hr4-H1R，=HR2=HR3=fR4=HfR^HR2=HR3=BrR4=HmR1-!!R2=N02R3=HR4=Hgr^cir2-hr3-hr4-hnr'-hr^hrs-nc^r^h本发明的优点1.本发明合成了结构新颖的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四环稠杂环类化合物12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2-15]喹啉类化合物。此化合物含有构成许多天然产物和重要药理活性的苯并卓酮并喹啉骨架，具有喹啉类和卓酮类的一些药理及生理活性，可应用于抗菌、消炎、抗肿瘤等药物的合成。2.本发明原料易合成，生产成本低。3.本发明为常压反应，温度要求不高，设备投资少，操作简便安全。4.本发明制备中间体釆用三步反应并在"一锅内"完成，工艺流程简单，操作简便，产率为40.7~79.6%。5.本发明产物容易分离，只需柱层析分离或重结晶即可得到纯品。具体实施例方式下面通过实施例详述本发明，然而本发明不限于下述的实施例。实施例1、将化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在3mL亚磷酸三乙酯(Triethylphosphite)中在130。C条件下反应0.5h，反应过程生成的溴乙烷通过冷凝管被蒸除去，然后把过量的亚磷酸三乙酯用减压蒸馏蒸出得到的粗产品不用提纯，直接加入干燥的二甲基甲酰胺(DMF)lOmL使之溶解，再把溶有NaH0.023g(lmmol)的干燥的DMF10mL加入到反应液中，最后加入苯甲醛0.106g(lmmol)，先室温下搅拌lh，然后在8(TC条件下再搅拌lh,最后在室温的条件下加入5mL质量分数为4%的NaOH碱液继续反应lh，反应后冷却，用lmmol/L盐酸酸化，抽滤固体粗产物，用乙醇重结晶得(巧-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，产率41.8%，熔点189.8~190.4°C。然后将得到的(五)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入12g多聚磷酸(PPA)中，加热至130°C，反应28h，用薄层扫描法(TLC)监控，反应完毕后冷却，加入过量的稀氨水，抽滤固体粗产物，用乙醇重结晶得12//-苯并[4,5]卓酮并[l,2-b]喹啉，产率77.7%，熔点156.0~156.8°C。实施例2、将化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在4mL亚磷酸三乙酯中在150。C条件下反应lh，反应过程生成的溴乙烷通过冷凝管被蒸除去，然后把过量的亚磷酸三乙酯用减压蒸馏蒸出得到的粗产品不用提纯，直接加入干燥的DMF15mL使之溶解，再把溶有NaH0.035g(1.5mmol)的干燥的DMFlOmL加入到反应液中，最后加入苯甲醛0.159g(1.5mmo1)，先室温下搅拌2h，然后在9(TC条件下再搅拌2h，最后在室温的条件下加入7mL质量分数为8。/。的NaOH碱液溶液继续反应2h，反应后冷却，用lmmol/L盐酸酸化，抽滤固体粗产物，用乙醇重结晶得(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，产率45.2%，熔点189.4190.6°C。然后将得到的(^)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入14gPPA中，加热至150°C，反应20h，用TLC监控，反应完毕后冷却，加入过量的稀氨水，抽滤固体粗产物，用乙醇重结晶得12/Z-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉，产率80.2%，熔点156.3~156.8°C。实施例3、将化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在6mL亚磷酸三乙酯中在16(TC条件下反应3h，反应过程生成的溴乙垸通过冷凝管被蒸除去，然后把过量的亚磷酸三乙酯用减压蒸馏蒸出得到的粗产品不用提纯，直接加入干燥的DMF15mL使之溶解，再把溶有NaH0.046g(2mmol)的干燥的DMF15mL加入到反应液中，最后加入苯甲醛0.212g(2mmo1)，先室温下搅拌3h，然后在IO(TC条件下再搅拌3h，最后在室温的条件下加入10mL质量分数为10y。的NaOH碱液继续反应3h，反应后冷却，用lmmol/L盐酸酸化，抽滤固体粗产物，用乙醇重结晶得(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，产率43.2%，熔点189.9~190.2°C。然后将得到的(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入15gPPA中，加热至180°C，反应15h，用TLC监控，反应完毕后冷却，加入过量的稀氨7K，抽滤固体粗产物，用乙醇重结晶得12//-苯并[4，5]卓酮射1，2七]喹啉，产率79.2%，熔点156.4~156.2°C。将实施例1、实施例2、实施例3中的苯甲醛用取代的苯甲醛替代，反应条件不变制得相应的化合物、产率及其熔点详见表1和表2。表1中间产物(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物的产率和熔点<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1、一种12H-苯并[4，5]卓酮并[1，2-b]喹啉类化合物，其特征是具有如下结构式其中R1，R2，R3，R4可相同或不同，各自可代表氢，烷基，硝基，或卤原子。2、根据权利要求1所述的12//-苯并[4,5]卓酮并[1，2七]喹啉类化合物，其特征是R,，R2，R3，R4分别为ar"hr^hr3:hr4二hbr"hr2-hr3^i^r4-hcr^hr2-hr3,H5r4-hdr^BrR2-HR3-HR4-hgR^1R2-HR3-HR4:HhR^HR2-C1R3:HR^Hir^hr2=hr3=cir4=hjr1《1r2=cir3=hr4=hkr=hr2=cir3=hr4=ci1r^hr2=hr3=Fr4=hmr^hr2-no2r3:hr4-h<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、一种12/f-苯并[4,5]卓酮并[l，2-b]喹啉类化合物的制备方法，其特征是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中RbR2,R3，R4可相同或不同，各自可代表氢，硝基，或卤原子；第一步为制备中间体(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物，即将2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亚磷酸三乙酯中，在130180。C条件下反应0.53h，然后过量的亚磷酸三乙酯经减压蒸馏回收，得到的中间体不经分离提纯，直接向该反应容器内加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卤取代苯甲醛先后加入到该反应液中，所得的反应混合物先室温搅拌l~3h，然后在80100。C条件下再搅拌l3h，其中每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到亚磷酸三乙酯的体积3~6mL;2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯、苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卣取代苯甲醛、NaH摩尔比为1:12:1~2，每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到干燥的DMF的体积为2030mL;当反应液冷却至室温后，再向反应液中加入质量分数为410%的NaOH碱液搅拌进行水解，反应l~3h，每1mmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到质量分数为4~10%的NaOH碱液510mL，反应完毕后冷却，用lmmol/L盐酸酸化，抽滤得固体粗产物，用乙醇重结晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物。第二步为将(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物加入到多聚磷酸中，其中每1mmol(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物需要用到多聚磷酸为12~15g，加热到130~180°C，使之发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应，用薄层扫描法监控，反应1528h，反应完毕后冷却，加入过量的稀氨水，抽滤得固体粗产物，用乙醇重结晶得到12/Z-苯并[4，5]卓酮并[l，2-b]喹啉类化合物。4、根据权利要求3所述的12//-苯并[4，5]卓酮并[1,2七]喹啉类化合物的制备方法，其特征是RhR2,R3，R4分别为ar^hr^hr3:hr4:hhr'=hr2=cir3=hr4-hbr^hr2-hr3:ch3r4-hir'-hr2-hr^cir4-hCRkHRLHR^HsRLHjR1《1R2=c1R3=HR4=HdR^BrR;HR^HR4:HkR'=HR2=CIR3=HR4=CIeR"hr2-BrR3-HR4-H1R1-!!R2=HR3=FR4-HfR^HR^HR^BrR^HmR=HR2=n02R3=HR4=Hgr':cir2-hr3:hr4-hnr^hr^hr^nc^r4-!!全文摘要一种工艺简单、成本低，可应用于抗菌、消炎、抗肿瘤等药物合成的12H-苯并[4，5]卓酮并[1，2-b]喹啉类化合物，结构式(见右)。其中R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>，R<sub>3</sub>，R<sub>4</sub>可相同或不同，各自可代表氢，烷基，硝基，或卤原子。制备方法为第一步为将2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亚磷酸三乙酯中，再直接加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卤取代苯甲醛先后加入到该反应液中，冷却至室温后，再加NaOH碱液，反应完毕后冷却，酸化，抽滤得固体粗产物，用乙醇重结晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物；第二步为将(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸类化合物加入到多聚磷酸中，加热、冷却后加入稀氨水，抽滤得固体粗产物，用乙醇重结晶得到最终产物。文档编号C07D221/18GK101602726SQ200910157968公开日2009年12月16日申请日期2009年7月20日优先权日2009年7月20日发明者刘华业,云姜,孙明纯,张晓飞,张朝花,伟李,阳李,王松涛,程秀萍,郑美茹,高文涛申请人:渤海大学