专利名称：制备吡啶酮衍生物的方法
制备吡啶酮衍生物的方法本发明涉及制备用于药学活性化合物合成的化合物的新途径，以及在该途径中使 用的新工艺和中间体和化合物。通过生长因子受体和蛋白激酶的细胞信号是细胞生长、增殖和分化的重要调节 剂。在正常细胞生长过程中，生长因子通过受体激活作用(即PDGF或EGF等等)来活化 MAP激酶途径。参与正常和非受控细胞生长的一种最重要的和最充分知晓的MAP激酶途径 是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras可以导致Raf激酶的激活作用和间接磷酸化。 然后，Raf在两个丝氨酸残基上将MEKl和2磷酸化(对于MEKl来说是S218和S222，对于 MEK2 来说是 S222 和 S226) (Ahn 等人，Methods inEnzymology，2001，332，417-431)。然后， 活化的MEK仅仅磷酸化它的已知底物，MAP激酶，ERKl和2。由MEK造成的ERK磷酸化出现 在Y204和T202上(对于ERKl来说)以及Y185和T183上(对于ERK2来说)(Ahn等人 Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的 ERK 进行二聚，然后转移至核中， 它在核中聚集(Khokhlatchev等人Cell，1998，93，605-615)。在核中，ERK参与一些重要的 细胞功能，包括但不局限于核转运，信号转导，DNA修复，核小体装配和迁移，以及rnRNA处 理和转译(Ahn等人Molecular Cell, 2000，6，1343-1354)。总的来说，用生长因子治疗细 胞可以导致ERKl和2的激活作用，这会导致增殖，并且在某些情况下导致分化(Lewis等人 Adv. Cancer Res.，1998，74，49—139)。在增殖疾病中，参与ERK激酶途径的生长因子受体、下游信号蛋白或蛋白激酶的 遗传突变和/或超表达可以导致无控制的细胞增殖，并最终形成肿瘤。例如，由于连续产生 生长因子，一些癌症含有可导致这种途径的连续激活的突变。其它突变可以在活化GTP结 合的Ras复合物的失活过程中导致缺陷，并再次导致MAP激酶途径的激活。在50%的结肠 和> 90%的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中，发现了 Ras的突变的致癌形式(Kohl等人 Science, 1993，260，1834-1837)。最近，已经在60%以上的恶性黑色素瘤中确定了 bRaf突 变(Davies, H.等人Nature，2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变导致结构性活性的 MAP激酶级联反应。在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中，原发肿瘤样本和细胞系的研 究还显示了 MAP激酶途径的结构性的或超激活作用(Hoshino，R.等人Oncogene，1999，18， 813-822)。由此，在癌和源于遗传突变的超活性MAP激酶途径之间具有强相关性。由于MAP激酶级联反应的结构性的或超激活作用在细胞增殖和分化过程中起到 关键作用，所以，人们认为，在高增殖疾病中抑制这种途径是有利的。MEK在这种途径中是 关键角色，因为它在Ras和Raf的下游。另外，它是有吸引力的治疗靶向，因为MEK磷酸 化的唯一已知的底物是MAP激酶，ERKl和2。在一些研究中已经显示，抑制MEK具有潜在 的治疗益处。例如，已经显示，小分子MEK抑制剂可以在裸鼠异种移植中抑制人肿瘤生长 (Sebolt-Leopold 等人，Nature-Medicine, 1999，5 (7)，810-816 ；Trachet 等人，AACR 2002 年4月 6—10 El，Poster#5426 ;Tecle，H.，IBC 2nd International Conference of Protein Kinases，2002年9月9-10日)、在动物中阻碍静态触摸痛(W0 01/05390)和抑制急性骨髓 性白血病细胞的生长(Milella 等人，J. CHn. Invest.，2001，108 (6)，851-859)。MEK的小分子抑制剂已经公开在大量出版物中，包括下列美国专利公开2003/0232869,2004/0116710 和 2003/0216460 和美国专利申请系列 10/654，580 和 10/929, 295,美国专利 US5, 525，625 ;W0 98/43960 ；WO 99/01421 ；WO 99/01426；WO 00/41505 ；WO 00/42002 ；WO 00/42003 ；WO 00/41994 ；WO 00/42022 ；WO 00/42029 ；WO 00/68201 ；WO 01/68619 ；WO 02/06213 ；WO 03/077914 ；WO 03/077855、W02005/051906、 W02005/023759 和 W02005/051301。大量杂环化合物和其可药用盐和前体药物，它们是MEK酶的有效抑制剂，并因此 可有效用于治疗高增殖疾病，描述在W02005/051301和W02007/044084中。尤其是，6-氧 代-1，6-二氢吡啶化合物描述在这些参考文献中，具体地说，是在W02007/044084中描述和 主张的式A的那些化合物
(A)其中Ra是Cl或F，Rb 是氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，HO-CH2-CH2-O-, HOCH2C (CH3) 2) _， (S) -H3CCH (OH) CH2O-, (R) -HOCH2CH (OH) CH2O-,环丙基-CH2-O-, HOCH2CH2-,
权利要求
制备式(I)化合物或其可药用盐的方法其中R7是甲基或乙基，两个都任选被一个或多个氟原子取代，R1、R2、R8和R9独立地是氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基， SR21， OR23， C(O)R23， C(O)OR23， NR24C(O)OR26， OC(O)R23， NR24SO2R26， SO2NR23R24， NR24C(O)R23， C(O)NR23R24， NR25C(O)NR23R24， NR25C(NCN)NR23R24， NR23R24，C1 10烷基，C2 10烯基，C2 10炔基，C3 10环烷基，C3 10环烷基烷基， S(O)jC1 6烷基， S(O)j(CR24R25)m 芳基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基， O(CR24R25)m芳基， NR24(CR24R25)m 芳基， O(CR24R25)m 杂芳基， NR24(CR24R25)m 杂芳基， O(CR24R25)m 杂环基或 NR24(CR24R25)m 杂环基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基， NR24SO2R26， SO2NR23R24， C(O)R23， C(O)OR23， OC(O)R23， NR24C(O)OR26， NR24C(O)R23， C(O)NR23R24， NR23R24， NR25C(O)NR23R24， NR25C(NCN)NR23R24， OR23，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基(allcyl)，和其中所述芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基(allcyl)，杂环基和杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自下列的基团取代卤素，羟基，氰基，硝基，叠氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 4烷基，C2 4烯基，C2 4炔基，C3 6环烷基，C3 6杂环烷基，NR23R24和OR23；其中R23是氢，三氟甲基，C1 10烷基，C2 10烯基，C2 10炔基，C3 10环烷基，C3 10环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，磷酸根或氨基酸残基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基， NR21SO2R29， SO2NR21R28， C(O)R21，C(O)OR21， OC(O)R21， NR21C(O)OR29， NR21C(O)R28， C(O)NR21R28， SR21， S(O)R29， SO2R29， NR21R28， NR21C(O)NR28R30， NR21C(NCN)NR28R30， OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，或R23和R24与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述碳环、杂芳基或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基， NR21SO2R29， SO2NR21R28， C(O)R21， C(O)OR21， OC(O)R21， NR21C(O)OR29， NR21C(O)R28， C(O)NR21R28， SR21， S(O)R29， SO2R29， NR21R28， NR21C(O)NR28R30， NR21C(NCN)NR28R30， OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R24和R25独立地是氢或C1 6烷基；或R24和R25与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述烷基或任何所述碳环、杂芳基和杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基， NR21SO2R29， SO2NR21R28， C(O)R21，C(O)OR21， OC(O)R21， NR21C(O)OR29， NR21C(O)R28， C(O)NR21R28， SR21， S(O)R29， SO2R29， NR21R28， NR21C(O)NR28R30， NR21C(NCN)NR28R30， OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R26是三氟甲基，C1 10烷基，C3 10环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，其中任何所述烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基， NR21SO2R29， SO2NR21R28， C(O)R21，C(O)OR21， OC(O)R21， NR21C(O)OR29， NR21C(O)R28， C(O)NR21R28， SR21， S(O)R29， SO2R29， NR21R28， NR21C(O)NR28R30， NR21C(NCN)NR28R30， OR21，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R21、R28和R30独立地是氢，低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基，R29是低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基；或R21、R28、R30或R29中的任何两个与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述烷基，烯基，芳基，芳烷基碳环，杂芳基环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；m是0、1、2、3、4或5；和j是0、1或2；X是OR6，SR6， NR6R5， N(R12)OR6， N(R5)SO2R6，C3 10环烷基，C1 10烷基，芳基，杂芳基或杂环基；其中R6是如以上对R23所定义的基团；R5和R12是如以上对基团R24所定义的基团；或R12与R6连接，形成其被保护的衍生物；该方法包括式(II)化合物的水解其中X、R1、R2、R7、R8和R9如以上所定义，和L是离去基团。FPA00001194785900011.tif,FPA00001194785900031.tif
2.制备权利要求1所定义的式(II)化合物的方法，该方法包括式(III)的化合物，
3.制备权利要求2所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括式(V)的化合物， (V)
4.制备权利要求2所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括下列步骤(i)式(V) 的化合物，
5.制备权利要求2所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括下列步骤(i)式(V) 的化合物，
6.
7.按照权利要求6的方法，其中式(VII)化合物是通过式(XI)化合物与式(X)化合物 进行反应而原位制备的，
8.按照权利要求1至6的任一项的方法，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，Cp6烷基， OCH3 或 SCH3。
9.按照权利要求1至5的任一项的方法，其中X是OR6,NHR6，-N(R12)OR6, SR6或CH2R6, 其中R6和R12选自氢或任选被羟基或环烷基取代的C1,烷基。
10.按照权利要求1至6的任一项的方法，其中R8是氢，氟，氯，溴，碘，Ch烷基，OCH3 或 SCH3。
11.按照权利要求1至7的任一项的方法，其中R9是氢，CN，卤素，或任选被一个或多个 独立地选自F或CN的基团取代的Cy烷基。
12.权利要求1所定义的式(II)的化合物。
13.权利要求2所定义的式(III)的化合物。
14.权利要求3所定义的式(V)的化合物。
15.按照权利要求12至14的任一项的化合物，其中R8是碘。
16.按照权利要求12至14的任一项的化合物，其中R1是氟。
全文摘要
本发明描述了制备式(I)化合物的途径其中X、R1、R2、R7、R8和R9如说明书中所定义。还描述和主张了用于该途径的工艺步骤和在该途径期间制备的新中间体。式(I)的化合物用于制备药物化合物，尤其是MEK的抑制剂，用于治疗高增殖疾病例如癌症和炎症性的病症。
文档编号C07D265/32GK101939298SQ200980104712
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月11日
发明者J·伦纳德, M·R·费尔丁 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司