专利名称：制备增甜剂的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备如下所述具有结构式(I)的化合物或者其盐的中间体和工艺 / 方法(process/method) 0
背景技术：
肥胖症、糖尿病和心血管疾病为全球范围内增长的健康问题，尤其在美国以令人担忧的速率增长。糖和卡路里为受到限制的关键成分，所述限制对健康产生积极营养作用。 高强度的甜味剂(sweetener)可提供具有各种味觉特性的糖的甜味。因为它们比糖甜很多倍，所以需要很少的甜味剂就能代替糖。高强度的甜味剂具有宽范围的不同化学结构且因此具有各种各样的性质，诸如但不限于气味、味道、口感和后味。众所周知的是，这些性质(尤其是味道和余味)，随品尝后的时间而改变，从而每个瞬时分布为甜味剂特异性的(Tunaley，A.，“ Perceptual Characteristics of Sweeteners“ , Progress in Sweeteners, T. H. Grenby,Ed.Elsevier Applied Science,1989))。甜味剂诸如糖精和6-甲基-1，2，3_噁噻嗪-4(3H)_酮_2，2_ 二氧化物钾盐(乙酰舒泛钾)通常的特征为具有苦味和/或金属后味。用2，4_ 二羟基苯甲酸制备的产品被宣称表现出减少的不希望的甜味剂相关后味，且在比可感觉到它们自身味道的那些浓度低的浓度时就能出现这种状况。相比之下，某些高强度的甜味剂，特别是三氯半乳蔗糖(sucralose) (1，6- 二氯-I，6_ 二脱氧-β -D-呋喃果糖基_4_氯_4_脱氧-α -D-吡喃半乳糖苷)和阿司帕坦(aspartame) (N_L_ α -天冬氨酰基_L_苯丙氨酸甲酯)，表现出与糖的甜味非常相似的纯净甜味(S. G. Wietand G.A.Miller, Food Chemistry, 58 (4) 305-311 (1997))。换言之，这些化合物不以具有苦味或金属后味为特征。然而，有报道称高强度的甜味剂诸如三氯半乳蔗糖和阿司帕坦具有甜味递送问题即甜味的延缓发生和存留(S. G. ffiet, et al.，J. Food Sci.，58 (3) :599-602,666 (1993)) 因此，需要具有期望特征的增甜剂。据报道，胞外结构域例如感化性受体的Venus 捕蝇域(Venus flytrap domain)(特别是Venus捕蝇结构域内的一个或多个相互作用位点)是化合物或其它实体调节感化性受体和/或其配体的合适靶标。包括具有结构式(I) 的化合物在内的一些化合物被报道具有优越的增甜性质，并在下列4个专利申请中描述(1)2007 年 6 月 8 日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith” 的美国专利申请 11/760，592 ; (2) 2007 年 8 月 8日提交的标题为"Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请11/836，074 ； (3) 2008年2月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith，，的美国专利申请 61/027, 410 ；以及(4) 2008 年6 月 3 日提交的标题为 “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands AssociatedTherewith”的国际申请 PCT/US2008/065650。出于所有目的将这些申请的全部内容并入本文作为参考。因此，本发明提供中间体和改进这些增甜剂的实验室规模合成的工艺/方法及其盐的制备。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供制备具有结构式(I)的化合物的方法
权利要求
1.制备具有结构式(I)的化合物的方法
2.权利要求1的方法，其包括使具有结构式(IIa)的化合物与活化剂反应以得到式 ⑴化合物，
3.权利要求1的方法，其包括使具有结构式(IIb)的化合物与碱反应以得到式(I)化合物，
4.具有结构式(II)的化合物
5.制备具有结构式(I)的化合物的方法
6.权利要求5的方法，其包括在碱的存在下使具有结构式(IIIa)的化合物与 NH2-S(O)2-NH2反应以得到式(I)化合物，
7.权利要求5的方法，其包括使具有结构式(IIIa)的化合物与Cl-S(O)2-NH2反应以得到具有结构式(lib)的化合物，
8.权利要求5的方法，其包括使具有结构式(IIIb)的化合物与Cl-S(O)2-NH2反应以得到具有结构式(IIa)的化合物，
9.具有结构式(III)的化合物
10.制备具有结构式(IIIb)的化合物的方法
11.制备具有结构式(IIIb)的化合物的方法
12.制备具有结构式(IIIa)的化合物的方法
13.权利要求12的方法，其包括还原所述具有结构式(IV)的化合物以得到式(IIIa) 的化合物，其中R4为硝基。
14.权利要求12的方法，其包括用氨处理所述具有结构式(IV)的化合物以得到式 (IIIa)的化合物，其中R4为卤素。
15.具有结构式(IV)的化合物
16.制备具有结构式(IV)的化合物的方法
17.制备具有结构式(IV)的化合物的方法
18.制备具有结构式(I)的化合物的方法
19.具有结构式(VII)的化合物
20.权利要求1、5、10-12、16-18的方法，其中X 为 C1-C12 烷基、C1-C12 杂烷基、C1-C12 烯基、C1-C12 杂烯基、-Y-C(O) -OR2 或者-Y-C(0)-NH-R2 ；Y为C1-C12亚烷基或者C1-C12亚烯基；以及 R2各自独立地为氢或者C1-C12烷基。
21.权利要求4、9、15和19的化合物，其中X 为 C1-C12 烷基、C1-C12 杂烷基、C1-C12 烯基、C1-C12 杂烯基、-Y-C(O) -OR2 或者-Y-C(0)-NH-R2 ；Y为C1-C12亚烷基或者C1-C12亚烯基；以及 R2各自独立地为氢或者C1-C12烷基。
22.制备具有结构式(Ia)的化合物的方法
23.制备具有结构式(IIc)的化合物的方法
24.制备具有结构式(IIIc)的化合物的方法:
25.制备具有结构式R6Y-C(O)-NH-R2的化合物的方法，其包括任选地在活化剂或者碱的存在下使具有结构式R6Y-C(O)-Rw的化合物与R2-NH2反应； 其中R2为氢或者C1-C12烷基； R6为卤素或者羟基；Y为C1-C12亚烷基或者C1-C12亚烯基；R10为离去基团，其选自卤素、-OR11、-O-C ( = CH2) -OR12和
26.具有结构式R6-Y-C(O)-NH-R2的化合物，其中R2为氢或者C1-C12烷基；以及R6为卤素或者羟基。
27.权利要求1、5、10-12、16-18 的方法，其中 X选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3) 2、"CH2 CH2 CH2 CH3、"CH2CH (CH3) 2、—C (CH3) 3、—CH2 CH2 CH2 CH2 CH3、—CH2C (CH3) 2CH3、—C (CH3) 2 CH2 CH3、—CH2C H2CH (CH3) 2 λ —CH2CH2CH2CH2CH2CH3 λ —CH2C (CH3) 2CH2CH3、-CH2CH2C (CH3) 2CH3 λ "CH2CH2CH2CH (CH3) 2、_C H2CH(CH2CH3) CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3 和-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3t5
28.权利要求4、9、15 和 19 的化合物，其中 X 选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2 、"CH2 CH2 CH2 CH3、"CH2CH (CH3) 2、—C (CH3) 3、— CH2 CH2 CH2 CH2 CH3、—CH2C (CH3) 2CH3、—C (CH3) 2 CH2 CH3、—CH2CH 2 CH (CH3) 2 λ —CH2CH2CH2CH2CH2CH3 λ —CH2C (CH3) 2CH2CH3、-CH2CH2C (CH3) 2CH3 λ "CH2CH2CH2CH (CH3) 2、—CH 2CH (CH2CH3) CH2CH3 > -CH2CH2OCH3^ -CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH20CH2CH3 和-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3t5
29.权利要求20和22至25中任一项的方法，其中Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C (CH3) 2-> -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2- > -CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH2C (CH3) 2CH2-、_C (CH3) 2CH2CH2-、 -CH2CH2C (CH3) 2_、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2C (CH3) 2CH2CH2-、-CH2CH2C (CH3) 2CH2-、-CH2CH2CH2C ( CH3) 2-和-CH2CH (CH2CH3) CH2CH2-。
30.权利要求22 或者 26 的化合物，其中 Y 选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2 -,-CH2CH2CH2CH2-^-CH2C (CH3) 2_、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2C (CH3) 2CH2-、_C (CH3) 2CH2CH2-、-CH2CH2C ( CH3) 2_、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2C (CH3) 2CH2CH2-,-CH2CH2C (CH3) 2CH2-、-CH2CH2CH2C (CH3) 2_ 和 _ CH2CH (CH2CH3) CH2CH2-ο
31.权利要求1、5和18的方法，其中所述具有结构式(I)的化合物为
32.制备具有结构式(Ib)的化合物的方法
33.权利要求32的方法，其中M是钠阳离子。
34.权利要求32的方法，其中X 为 C1-C12 烷基、C1-C12 杂烷基、C1-C12 烯基、C1-C12 杂烯基、-Y-C(O) -OR2 或者-Y-C(0)-NH-R2 ；Y为C1-C12亚烷基或者C1-C12亚烯基；以及R2各自独立地为氢或者C1-C12烷基。
35.权利要求32 的方法，其中 X 选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH 3、-CH2CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C (CH3) 2CH3、—C (CH3) 2CH2CH3、-CH2CH2CH (CH3) 2、-CH 2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 λ —CH2C (CH3) 2 CH2 CH3 Λ "CH2CH2C (CH3) 2εΗ3Λ—CH2 CH2 CH2 CH (CH3) 2、—CH2CH (CH2CH3) C H2CH3、"CH2CH2OCH3 λ -CH2CH2CH2OCH3、—CH2CH2CH20CH2CH3 和"CH2CH2CH2CH2OCH2CH3 ο
36.权利要求32 的方法，其中 Y 选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2_、-CH2CH2C H2CH2-^-CH2C (CH3) 2-> -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-、_C (CH3) 2CH2CH2-、-CH2CH2C (CH3) 2_、_CH 2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2C (CH3) 2CH2CH2-、-CH2CH2C (CH3) 2CH2-、-CH2CH2CH2C (CH3) 2-和-CH2CH (CH2C H3) CH2CH2-ο
37.权利要求32的方法，其中所述具有结构式(Ib)的化合物为
38.制备具有结构式(Ia)的化合物的方法
39.权利要求38的方法，其进一步包括将醇加入所述具有结构式(IIcl)的化合物与所述氢氧化物碱或者醇盐碱的反应混合物中以形成水-醇混合物；向所述水_醇混合物中加入氯化氢溶液以将其PH调整至约4至约5。
40.权利要求39的方法，其中在加入所述醇之前用醚洗涤具有结构式(IIcl)的化合物与氢氧化物碱或者醇盐碱的反应混合物。
41.制备具有结构式(IIcl)的化合物的方法其包括将具有结构式(IIIcl)的化合物于二氯甲烷和二甲基乙酰胺的混合溶剂中的溶液加入Cl-S(O)2-NH2于二氯甲烷中的溶液中以形成反应混合物，
42.权利要求41的方法，其中所述Cl-S(O)2-NH2W溶液为于二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中的溶液。
43.权利要求41的方法，进一步包括将NaHCO3水溶液与具有结构式(IIIcl)的化合物与Cl-S (0)2_NH2的反应混合物混合以形成经淬灭的混合物，然后用NaOH水溶液萃取反应混合物，其中在加入所述NaHCO3水溶液期间将所述经淬灭的混合物保持在约45 °C或以下的温度。
44.制备具有结构式(IIIcl)的化合物的方法
45.权利要求44的方法，其进一步包括用烷烃溶剂稀释所述浓缩的第三混合物溶液。
46.权利要求44的方法，其中在浓缩所述第二混合物溶液之前，用水或者水溶液洗涤所述第二混合物溶液。
47.制备氨磺酰氯的方法
48.权利要求47的方法，其中所述反应包括将甲酸与所述有机胺的第一混合物分批加入至氯磺酰异氰酸酯与所述有机胺的第二混合物中以形成反应混合物；其中甲酸与所述有机胺的摩尔比为约200 1至约10 1， 氯磺酰异氰酸酯与所述有机胺的摩尔比为约200 1至约10 1。
49.权利要求48的方法，其中将所述第一混合物分多次加入至所述第二混合物中，所述多次包括首次和随后的一次或多次，并且直到反应混合物停止形成CO2气体时才将第一混合物的每一随后批次加入至第二混合物中。
50.制备具有结构式(XI)的化合物的方法
51.权利要求38、41、44和47中任一项的方法，其中Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2 -、-C (CH3) 2-> -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2_、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2C (CH3) 2CH2-、_C (CH3) 2CH2CH2-、-CH2CH2C (CH3) 2_、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2C (CH3) 2CH2CH2-、-CH2CH2C (CH3) 2CH2-、-CH2CH2CH2C (CH3) 2-和-CH2CH (CH2CH3) CH2CH2-。
52.权利要求38、41、44和47中任一项的方法，其中R8为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或者己基。
53.权利要求37的方法，其中所述具有结构式(Ia)的化合物为
全文摘要
本发明包括用于制备具有结构式(I)的化合物的方法/工艺和中间体，其中X为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基或者取代的杂烯基。
文档编号C07D285/15GK102171197SQ200980138913
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年7月31日
发明者丹尼尔·莱文, 凯瑟琳·塔奇德简, 唐小清, 唐纳德·S·卡拉纽斯基, 塔雅布·拉希德, 彼得·利明, 陈情 申请人:西诺米克斯公司