专利名称：作为合成中间体的噻唑基吡唑并嘧啶化合物及相关的合成方法
作为合成中间体的噻唑基吡唑并嘧啶化合物及相关的合成
方法本发明涉及噻唑基吡唑并嘧啶化合物的合成中的新中间体和方法，该最终化合物可作为CRF-I受体拮抗剂用于治疗某些精神障碍和神经内分泌障碍。促肾上腺皮质素释放因子(CRF)是一种肽类下丘脑激素，它还具有广谱的生理作用，与在脑中的神经递质或神经调节剂作用相一致。CRF还与多种精神障碍和神经疾病有关，包括酗酒、滥用精神药物和相关的戒断症状，以及抑郁和焦虑。CRF-I受体拮抗剂已经特别用于治疗酒精依赖和抑郁。已经发现，某些噻唑基吡唑并[l，5_a]嘧啶特别适合作为CRF-I拮抗剂，例如 7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，5- 二甲基-吡唑并[1，5_a] 嘧啶和7-(1-丙基-丁基)-3- (4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，5- 二甲基-吡唑并 [1，5-a]嘧啶，如WO 2008/036579 中所述。在 J. Am. Chem. Soc. , Vol. 130，ρ 1128-1129 (2008)中描述了在铜催化的不同底物的芳基化反应方面的最新进展。本发明提供了新的合成中间体，和用该中间体更经济并以更高的收率制备噻唑基吡唑并[l，5-a]嘧啶CRF-I受体拮抗剂的合成方法。本发明方法的某些实施方案与先前已知的方法，例如WO 2008/036579中所公开的相比，还避免了使用引起遗传突变的物质和环境毒性催化剂。在本发明的一个方面，提供了式I化合物
权利要求
1.下式化合物
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2均为乙基。
3.用于制备下式化合物的合成方法
4.权利要求3的方法，其中R1和R2均为乙基。
5.权利要求3或权利要求4的方法，其中卤化铜是CuCl。
6.权利要求3-5中任一项的方法，其中配体是1，10-菲咯啉。
7.权利要求3-6中任一项的方法，其中步骤1)中的碱是Cs2C03。
8.权利要求3-7中任一项的方法，其中步骤2)中的碱是1(20)3。
9.权利要求3的方法，其中R1和R2均为乙基，卤化铜是CuCl，配体是1，10-菲咯啉， 步骤1)中的碱是Cs2CO3,步骤2)中的碱是K2CO3。
10.权利要求9的方法，其中步骤1)的溶剂是1，4-二 1 焼或2-MeTHF/DMAC，步骤2) 的溶剂是吗啉、2-MeTHF或2-丙醇。
11.用于制备下式化合物的合成方法
12.权利要求11的方法，其中溶剂是2-甲基四氢呋喃。
13.权利要求11的方法，其中溶剂是2-丙醇。
14.权利要求11-13中任一项的方法，其中R1和R2均为乙基。
15.用于制备下式化合物的合成方法
16.权利要求15的方法，其中溶剂是2-甲基四氢呋喃。
17.权利要求15的方法，其中溶剂是2-丙醇。
18.权利要求15-17中任一项的方法，其中R1和R2均为乙基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的合成中间体及其在制备式(II)化合物的合成方法中的应用。
文档编号C07D487/04GK102171212SQ200980138889
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年10月2日
发明者J·R·里佐, R·K·韦德, S·K·布瓦尼 申请人:伊莱利利公司