专利名称：吡咯酮类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一吡咯酮类化合物及其制备方法和其在医药领域中的应用。
背景技术：
白细胞减少症是临床上常见的疾病，重度白细胞减少症可导致严重感染的发生， 甚至死亡。因此临床上对白细胞减少症，特别是对重度白细胞减少症都给予充分的重视。白细胞减少症可以是原发性、遗传性、也可以继发于感染等因素，但是在临床上化学物质、药物，特别是细胞毒类药物以及放射治疗等引起的白细胞减少症较为常见。恶性肿瘤是影响人类健康和生命的最主要的疾病之一。化疗、放疗与手术治疗并用，是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。恶性肿瘤的化学治疗药物中，在现阶段仍旧是细胞毒类药物占主要地位。由于该类药物的选择性不强，绝大多数对骨髓都有着不同程度的抑制作用。目前，恶性肿瘤大剂量冲击化疗以及多周期多药联合化疗广泛应用，使得骨髓抑制现象十分常见。据统计，90%的化疗病人都有程度不等的白细胞减少现象。白细胞减少成为众多化疗药物剂量的限制性毒性，这也是许多患者化疗剂量不能增加，从而直接影响化疗指数提高的重要原因。而放疗引起的骨髓抑制造成外周血白细胞减少是目前放疗中最常见、 最严重的合并症。上述因素引起外周血白细胞减少，其发病机制主要是造血干细胞或祖细胞及分裂期的早期细胞受到直接损伤，以及粒细胞的增殖周期受到干扰。由于粒细胞半衰期短，更新快，故对骨髓抑制的药物首先表现的是粒细胞减少。此外，某些因素尚可引起干细胞或祖细胞的成熟障碍，也可通过免疫性因素或非免疫性因素引起粒细胞的破坏或消耗过多，还有少数疾病造成粒细胞边缘池扩大或释放障碍等机制从而产生粒细胞减少的现象。临床上对白细胞减少症的治疗，除了一般的强壮疗法，控制感染，必要时输注粒细胞外，最主要的是应用药物防治骨髓抑制，促进外周血白细胞升高。因此，该类药物长期以来是全世界新药研究的热点内容。临床上刺激白细胞生长的药物种类很多，例如维生素B4，维生素B6，碳酸锂，利血生，鲨肝醇，肌酐和辅酶A等等。但是，大量临床实践证明该类药物疗效不肯定，且多数属暂时性的，对于放疗、化疗引起的重度白细胞减少，帮助甚小。目前认为疗效确切，作用迅速的升白药物中，唯有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)在肿瘤的放疗化疗中发挥巨大的作用。但是G-CSF和GM-CSF是通过基因工程方法生产的蛋白多肽类药物，其储藏、运输不便，容易失活而影响疗效，同时其半衰期较短，有时甚至要一日注射两次，这给某些患者造成了极大的不便，并且其价格也较为昂贵。因此，积极研制具有防治骨髓抑制，促进白细胞升高、疗效确切、作用迅速的小分子化合物具有重要的意义。二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物是一类含有1，2_ 二硫杂环戊烯W，3_b]吡咯-5 (4H)-酮环的化合物。天然存在的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物被证明具有抗菌活性以及治疗癌症活性。具有改进结构特征的化合物已有文献报道。Webster等(US6020360，W099/12543)、Godfrey 和 Dell (GB2170498)、川田修司等(JP63-284181，JP11-279179)、 Stachel 等(Helvetica Chimica Acta2002，85，4453)，以及 Webster 等(W02003/080624) 报道了一些化学合成的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物以及它们的抗菌和抗癌活性。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新型的小分子药物活性物及其药物组合物、制备方法，以及在升高白细胞的医药领域中的应用。本发明提供的药物活性物及其药物组合物药效好，解决了现有少数药效较好的G-CSF和GM-CSF等蛋白多肽类药物储藏运输不便、易失活、半衰期较短，使用不方便且价格昂贵的问题。为达上述目的，本发明采取的技术方案如下如下式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.如下式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于=R1任选未被取代或被取代的下述基团=C5-Cltl的芳基或含有1-3个独立地选自N、0或者 S的杂原子的5-10元芳杂环基。
3.如权利要求2所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于=R1为未被取代或被取代的苯基。
4.如权利要求3所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于=R1任选2，4位被C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯基。
5.如权利要求4所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于=R1为2，4-二甲氧基苯基或者4-甲基苯基。
6.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于=R5任选未被取代或被取代的下述基团=C1-Cw的烷基、C2-Cki的烯基、带苯基的C1-Ciq的烷基、苯基、C3-C10的环烷基或者含有1-3个独立地选自N、0或者S的杂原子的5-10元的芳杂环基。
7.如权利要求6所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于 选自下述的一种批啶基、哒嗪基、嘧啶基、带呋喃基的C1-Cltl烷基、带噻吩基的C1-Cltl 烷基、带吡咯基的C1-C6烷基或者带吡喃基的C1-Cltl烷基。
8.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所说的被取代的基团上所带的一个或多个取代基选自下述基团=C1-C6的烷基、C1-C6 的烷氧基、C1-C6的烷硫基、卤素、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷氧基甲基、氨基甲基、NH2, NH(C1-C6的烷基),N(C1-C6的烷基)2和硝基。
9.如权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所说的药学上可接受的盐是指吡咯酮类化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的吡咯酮类化合物和碱性化合物反应生成的盐。
10.如权利要求9所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所说的可接受的酸是指无机酸盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸；有机酸草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸。
11.如权利要求9所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所说的碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾。
12.—种药物组合物，其包括有效量的如权利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其为片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂。
14.权利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备升高外周血白细胞药物中的应用。
15.如权利要求14所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备升高外周血白细胞药物中的应用，其特征在于所说的白细胞为中性粒细胞。
16.权利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备放疗或化疗中抑制外周血白细胞减少的辅助药物中的应用。
17.如权利要求16所述的式II所示的吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备放疗或化疗中抑制外周血白细胞减少的辅助药物中的应用，其特征在于所说的白细胞为中性粒细胞。
18.权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，该方法是在非质子性溶剂中，有机碱的作用下，将下式I所示的化合物与氯甲酸酯或氯甲酰胺进行反应
19.权利要求1所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，该方法是在非质子性溶剂中，有机碱的作用下，将下式I所示的化合物与芳烷磺酰氯进行反应
20.如权利要求18所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于式I 所示的化合物与氯甲酸酯或氯甲酰胺的摩尔为1 1 1 10。
21.如权利要求19所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于式I 所示的化合物与芳烷磺酰氯的摩尔为1 1 1 10。
22.如权利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于 所说的有机碱为三乙胺、吡啶和N，N- 二甲基苯胺中的任一种或几种的混合物。
23.如权利要求22所述的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于所说的有机碱为三乙胺、吡啶或三乙胺与吡啶的混合物。
24.如权利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮类化合物的制备方法，其特征在于 反应温度为-5 20°C。
全文摘要
本发明涉及一升高外周血白细胞类新药物化合物及其制备方法。所说的新药物化合物吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐如下式II所示本发明的小分子药物活性物吡咯酮类化合物及其药学上可接受的盐在促进骨髓成熟和分化，并迅速而较持久升高外周血白细胞方面有显著的效果，实验结果显示部分化合物在升高外周血白细胞的作用方面更优于目前认为作用最迅速的蛋白多肽类药物G-CSF。同时，本发明的小分子化合物制备方法简单、成本较低，因而价格便宜，且储藏运输方便，避免了现有蛋白多肽类药物易失活，半衰期较短和使用不方便的缺点。
文档编号C07D207/44GK102219724SQ20101017705
公开日2011年10月19日 申请日期2010年5月17日 优先权日2010年5月17日
发明者侯建, 刘全海, 孙海燕, 李春刚, 王国平, 谭相端, 钱考胜 申请人:上海现代制药股份有限公司