专利名称：一种2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V2受体拮抗剂 托伐普坦中间体2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法。
背景技术：
2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐 普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体 液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。该产品的制备国内外已有文献报道，如文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2007，17 (23) :6455-6458 中提供了 以下合成方法2-甲基-4-N42-甲基苯甲酰)-1-溴苯在Pd催化剂的作用下与一氧化碳反应制 备2-甲基-4-N42-甲基苯甲酰)苯甲酸，如附
图1所示。以Pd(OAc)2-PPh3为催化剂，体系内通入⑶，在反应溶媒(DMF-H2O)中加入DBU， (DMF DBU H2O为25 4 1)。在Cs盐存在的条件下加热至90_120°C，反应2. 5h。反 应的收率为70%。此法缺陷十分明显。原料如钯催化剂、Cs盐的成本较高；反应条件较为苛刻，能耗 高；反应要通入气体，对设备的要求高。在生产中，有易燃易爆物的存在，使这一过程有较大 的安全隐患。在专利WO 2007/026971A2中又提供了多种合成方法。比如此法虽然起始原料简单，但反应路线长，造成收率降低；傅克反应要求严格无水环 境，对操作、环境和设备的要求较高，氧化反应使用次卤酸及次卤酸盐，腐蚀性强，对设备要 求高。这些都增加了生产成本。另有一些相关文献虽然对传统工艺在起始原料、催化剂和 反应条件等诸多方面做了些调整，但在安全性、收率、产品质量和成本控制等方面不能令人
两意ο
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种制备2-甲基-4-Ν-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的新方法，采用了能够在非质子极性溶剂中溶解的银盐，消除反应体系中的氯离子，推动 反应进行，生成2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯，进而在碱性溶液中水解生成 2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的方法，反应方程式如下
权利要求
1.一种2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于工艺流程和反 应条件按以下方式进行(1)2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯在卤代烷溶剂中，在溶于非质子性 溶剂的银盐的存在下，发生N-酰基化反应制备2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯。(2)2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯在碱性溶液中水解，生成2-甲 基-4-N42-甲基苯甲酰)苯甲酸。
2.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所 述流程(1)的2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与2-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1 (0.9-1.5)， 其中更优选1 1.05。
3.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程(1)的2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与银盐的摩尔比为1 (0.9 3)，其中更优 选 1 1. 5。
4.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程(1)的反应温度在-20 40°C，反应时间为IOmin 釙。
5.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程(1)的卤代烷溶剂为二氯甲烷或氯仿。
6.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程(1)中所述的银盐为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银，所述的非 质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环。
7.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程(1)的反应结束后，向反应液中加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐溶液，过滤，分离 有机层，将有机层洗涤干燥，蒸干溶剂后，得到2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯。
8.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程O)的碱性催化剂为NaOH、KOH、Na2CO3^ K2CO3或三乙胺。
9.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在 于所述流程O)的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为 1 (1 3)，其中更优选1 1.5。
10.权利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于 所述流程O)的反应温度在0 65°C，反应时间为0. 5 10h。
全文摘要
本发明涉及一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的新型制备方法。此制备方法以2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯为起始原料，经N-酰基化和水解两步反应制得目标化合物2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。特别是，N-酰基化反应在银盐的作用下进行。较现有文献中提供的制备方法，本方法起始原料简单易得，反应条件温和，收率高，纯度好，操作简单安全，降低了对设备的要求，从而降低了成本。
文档编号C07C231/12GK102093247SQ201010587070
公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者刘登科, 刘颖, 吴疆, 穆帅, 邹美香 申请人:天津药物研究院